一種(s,s)-2,8-二氮雜二環(huán)[4,3,0]壬烷的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明屬于莫西沙星中間體的制備方法，具體涉及的是（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán) [4, 3, 0]壬烷的制備方法。 技術(shù)背景：
[0002] 莫西沙星是一種新型的喹諾酮類藥物，具有光譜的抗菌活性，尤其對金色鏈霉菌、 腸球菌和大腸桿菌等對抗生素有耐藥性的菌株特別有效，其活性等于或高于目前使用的同 類藥物如氧氟沙星、左氧氟沙星等。具有這樣高的活性因?yàn)槟魃承腔瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與其他氟喹 諾酮類品種有明顯不同。（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3,0]壬烷是莫西沙星7位側(cè)鏈，是合 成莫西沙星的關(guān)鍵中間體，其價(jià)格昂貴，是構(gòu)成莫西沙星成本的主要部分?，F(xiàn)在國內(nèi)企業(yè)生 產(chǎn)莫西沙星手性側(cè)鏈的規(guī)模不大，主要是莫西沙星的專利未到期所致。由于莫西側(cè)鏈?zhǔn)怯?手性的結(jié)構(gòu)，原有工藝路線在生產(chǎn)后期要進(jìn)行拆分來得到SS構(gòu)型的產(chǎn)物，近一半的RR構(gòu)型 因?yàn)闊o法轉(zhuǎn)化便被廢棄掉，導(dǎo)致其價(jià)格昂貴。據(jù)調(diào)研，目前莫西沙星側(cè)鏈的合成一般采用2， 3-二甲酸吡啶為起始原料，經(jīng)過酯化、還原、氫化和拆分等反應(yīng)制得莫西沙星手性側(cè)鏈，該 路線的主要問題是收率低、原料成本高，而且環(huán)保性差。
[0003] 綜合國內(nèi)外的文獻(xiàn)報(bào)道，已有多種（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷的合成工 藝路線。
[0004] 目前大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的側(cè)鏈的合成方法都是以吡啶_2, 3-二甲酸為原料，在醋酸 酐中回流脫水，得到喹啉酸酐，然后再加入芐胺反應(yīng)，用醋酸酐脫水環(huán)和得到N-芐基-吡 啶-2, 3-二甲酰亞胺。用貴金屬催化劑Pd/C或Ru/C加氫還原吡啶環(huán)后，得到8-芐基-7， 9-二氧代-2,8-二氮雜雙環(huán)[4, 3, 0]壬烷。使用還原劑LiAlH4或紅鋁還原羰基，得到8-芐 基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4,3,0]壬烷，在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中使用L-酒石酸經(jīng)手性 拆分，得到（S，S) -8-芐基-2,8-二氮雜雙環(huán)[4, 3, 0]壬烷，再使用Pd/C催化劑脫水脫去芐 基，最后得到（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷。反應(yīng)方程式如下：
[0005]
[0006] 此路線的原料易得，各步反應(yīng)收率尚可，總收率40% ;該路線中用到一些試劑比較 昂貴且存在一定的安全隱患；拆分放在整個(gè)工藝的后期，中間體使用效率低且在拆分的過 程中，近一半的異構(gòu)體無法使用，造成成本的增加。
[0007] W. J. Kim等以吡啶-2，3-二甲酸為起始原料，在吡啶-2，3-二甲酸的甲醇溶液中通 入氯化氫氣體回流得到吡啶-2,3-二甲酸甲酯。再用LiAlH4的乙二醇二乙醚溶液在室溫 還原得到2, 3-二羥甲基吡啶，經(jīng)氯化亞砜氯化后得到2, 3-二氯甲基吡啶，將其與對甲苯磺 酰胺環(huán)合，再經(jīng)Pd/C催化加氫、手性拆分、氫溴酸脫保護(hù)基，最后制得（S，S)-2, 8-二氮雜二 環(huán)[4, 3, 0]壬烷。反應(yīng)方程式如下：
[0008]
Η π
[0009] 此路線原料廉價(jià)易得，但是個(gè)別步驟反應(yīng)時(shí)間過長，反應(yīng)條件不易控制，總收率只 有30%，同樣將手性拆分放在工藝的后期，效率低，成本高。（Patent :W09415938)
[0010] Petersen等以N-二甲氨基丙烯亞胺和N-苯甲基順丁烯二酰亞胺為起始原料，經(jīng) D-A反應(yīng)，環(huán)加成后，脫去一個(gè)二乙胺分子，以Pd/C或Ru/C為催化劑，加氫還原生產(chǎn)哌啶環(huán)， 之后用LiAlH4還原羰基，L-酒石酸手性拆分，最后氫解脫芐，得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)方程式如 下：
[0011]
[0012] 此路線條件溫和，操作簡單，但是由于起始原料價(jià)格昂貴，且不易得，不適用于工 業(yè)化生產(chǎn)。（US4990517)
[0013] Wang Wei-bo等以順-2-丁烯-1,4-二醇為原料，先用苯甲醇醚化，雙肩氧化成 環(huán)氧，手性拆分后，用格氏試劑開環(huán)，脫去芐基，將羥基氯代后與芐胺成環(huán)，再用氨基取代羥 基，多步反應(yīng)成環(huán)后，用Pd/C脫去N上取代烷基，得到目標(biāo)側(cè)鏈。但該路線反應(yīng)步驟過多， 反應(yīng)過程復(fù)雜，難控制。（W09822437)
[0014]
OH
[0015] Kim Wam-Joo等以3-氨基丙酸乙酯和3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3,1，0]己 烷為起始原料的合成路線，首先將原料混合在吡啶中開環(huán)，再用甲基硫酰氯將羥基氯代。氯 被氰化鉀氰化后，在鹽酸中水解，再和乙醇酯化，后經(jīng)環(huán)和、羰基還原、手性拆分、氫解脫芐 基得到目標(biāo)產(chǎn)物。路線反應(yīng)步驟多，反應(yīng)時(shí)間長，生產(chǎn)中要用到強(qiáng)腐蝕和劇毒試劑，總收率 只有 10%。（US5770597)
[00161


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0017] 本發(fā)明所要解決的是莫西沙星成本高的問題，從而提供了一種有效且經(jīng)濟(jì)的合成 路線制備出高手性純度的（S，S)_2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷的制備方法，其避免使用 價(jià)格昂貴拆分劑，大大降低了工藝成本；整個(gè)工藝中的中間體不需要進(jìn)行純化，粗品直接使 用，工藝簡單，總收率高且產(chǎn)品手性純度高達(dá)99%。
[0018] -種如式VIIII所示的（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷的制備方法，其步驟 如下：
[0019]
[0020] (1)將如式I所示的吡啶-2,3_二甲酸在甲醇介質(zhì)中，與濃硫酸加熱至60°C~ 85°C發(fā)生反應(yīng)，得到如式II所示的化合物，吡啶-2, 3-二甲酸與濃硫酸的摩爾比為0. 5~ 1 ;
[0021]
[0022] (2)將如式II所示的化合物在甲苯介質(zhì)中，氮?dú)鈼l件下加入Pd/C，加熱至80°C~ 100°C下發(fā)生反應(yīng)，得到如式III所示的化合物，如式II所示的化合物與Pd/C的質(zhì)量比為 0· 05 ~0· 1 ;
[0023]
[0024] (3)將D-扁桃酸在無水乙醇介質(zhì)中，與如式III所示的化合物加熱至回流狀態(tài) 下發(fā)生反應(yīng)，得到如式IV所示的化合物，D-扁桃酸與如式III所示的化合物的摩爾比為 0· 55 ~2 ;
[0025]
[0026] (4)如式IV所示的化合物與對甲苯磺酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，得到所式V所示的化合 物，如式IV所示的化合物與對甲苯磺酰氯的摩爾比為：1:0.7~1 ;
[0027]
[0028] (5)將如式V所示的化合物與硼氫化鈉、氯化鈣發(fā)生還原反應(yīng)，得到如式VI所示的 化合物；
[0029]
[0030] (6)將如式VI所示的化合物與甲磺酰氯發(fā)生取代反應(yīng)，得到如式VII所示的化合 物；
[0031] VII
yin
[0032] (7)對甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物發(fā)生還原反應(yīng)，得到如式VIII所示的 化合物；
[0033]
[0034] (8)將如式VIII所示的化合物與濃硫酸發(fā)生反應(yīng)，得到如式VIIII所示的 (S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷。
[0035] 所述的步驟（3)還包括將母液收集消旋拆分，拆分的步驟如下：
[0036] I V-x3
"
[0037] 如式IV-1所示的化合物在甲苯介質(zhì)中，與二氯異氰尿酸鈉二水合物、H20發(fā)生反 應(yīng)，得到中間體如式IV-2所示的化合物；
[0038] 將反應(yīng)液加入三乙胺，加熱至35~80°C攪拌反應(yīng)，得到式IV-3 ;
[0039] 將式IV-3在甲苯介質(zhì)中，氮?dú)鈼l件下加入Pd/C，攪拌反應(yīng)，得到如式III所示的化 合物。
[0040] 所述的步驟（4)為：室溫下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介質(zhì)中，加 入對甲苯磺酰氯，加熱至40~60°C反應(yīng)，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、 三乙胺與對甲苯磺酰氯的摩爾比為：1:0. 5~1:0. 7~1 ;
[0041]
[0042] 所述的步驟（5)為：將如式V所示的化合物在無水乙醇介質(zhì)中，加入硼氫化鈉，與 氯化媽，在反應(yīng)溫度-5~10°C下反應(yīng)，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼 氫化鈉和氯化鈣的摩爾比為1:2~3:1~2 ;
[0043]
[0044] 所述的步驟(6)為：將如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介質(zhì)中，與甲磺 酰氯反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5~5°C，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺 酰氯和三乙胺的摩爾比為1:1. 5~2. 5 :1. 5~2. 5 ;
[0045]
[0046] 所述的步驟（7)為：將鈉氫在N，N_二甲酰甲酰胺的介質(zhì)中，與對甲苯磺酰胺和如 式VII所示的化合物，在80°C下反應(yīng)，得到如式VIII所示的化合物，如式VII所示的化合 物、對甲苯磺酰胺、鈉氫的摩爾比為1:1. 2~2. 5 :1. 5~2. 4 ;
[0047]
[0048] 所述的步驟（8)為：將如式VIII所示的化合物與濃硫酸，加熱至90~105°C反應(yīng)， 得到如式VIIII所示的（S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷，如式VIII所示的化合物與 濃硫酸的摩爾比為1:2~5。
[0049] 所述的步驟（1)將如式I所示的吡啶-2,3_二甲酸與濃硫酸的最佳摩爾比為 1. 25。
[0050] 所述的步驟（3)中D-扁桃酸與如式III所示的化合物的最佳摩爾比為1。
[0051] 所述的步驟（4)中如式IV所示的化合物、三乙胺與對甲苯磺酰氯的最佳摩爾比為 1:1:1. 05。
[0052] 所述的步驟（5)中如式V所示的化合物、硼氫化鈉和氯化鈣的最佳摩爾比為 1:3:2。
[0053] 所述的步驟（6)中如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的最佳摩爾比為 1:2. 2:2. 5〇
[0054] 所述的步驟（7)中如式VII所示的化合物、對甲苯磺酰胺、鈉氫的最佳摩爾比為 1:2:3。
[0055] 所述的步驟（8)中如式VIII所示的化合物與濃硫酸的最佳摩爾比為1: 3。
[0056] 莫西沙星2002年在我國上市，2004年進(jìn)入國家醫(yī)保目錄后，連續(xù)3年出現(xiàn)驚人 的增長率，做為新一代喹諾酮類抗菌藥，莫西沙星具有良好的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和廣闊的市場前景。 (S，S)-2, 8-二氮雜二環(huán)[4, 3, 0]壬烷是合成莫西沙星的重要中間體，其成本居高不下是造 成莫西沙星價(jià)格偏高的主要原因。我們研究的工藝，在現(xiàn)有工藝的基礎(chǔ)上將拆分放在工藝 前期，同時(shí)，將拆分后的異構(gòu)體回