-基）乙酸酯的晶型及其制備過程。
[0085] 按照與實施例1中相同的方法制備式(I)化合物作為原料。
[0086] 取3g上述方法制得的白色固體(5-( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡 啶-2-基）乙酸酯，加入18ml的乙腈-水的混合液(水占混合液總體積的15% )，在攪拌下加熱 至50°C，使其全部溶解，過濾，取濾液;將所得濾液在室溫下放置5h析晶，過濾收集結(jié)晶，干 燥，得到本發(fā)明的晶體2.76g。
[0087] 測得該晶型的熔點為87.2-87.5°C，使用HPLC測得該晶型的純度為99.8%。
[0088] 實施例3
[0089] 本實施例用于說明本發(fā)明的（5-(2-腈基芐基)_4,5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡 啶-2-基）乙酸酯的晶型及其制備過程。
[0090] 按照與實施例1中相同的方法制備式(I)化合物作為原料。
[0091 ]取3g上述方法制得的白色固體(5-( 2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡 啶-2-基）乙酸酯，加入24ml的乙腈-水的混合液(水占混合液總體積的20 % )，在攪拌下加熱 至30°C，使其全部溶解，過濾，取濾液;將所得濾液在室溫下放置7h析晶，過濾收集結(jié)晶，干 燥，得到本發(fā)明的晶體2.92g。
[0092] 測得該晶型的熔點為87.4-87.6°C，使用HPLC測得該晶型的純度為99.9%。
[0093] 實施例4
[0094] 本實施例用于說明含有本發(fā)明晶型的片劑的制備。 處方 用量/片 實施例1制得的晶型 5 mg 微晶纖維素 8:0 mg 預(yù)膠化淀粉 70 mg
[0095] 聚乙烯吡咯烷酮 6 mg 羧甲基淀粉鈉鹽 §噸： 硬脂酸鏷 2: _ 滑石粉 2 mg
[0096] 將實施例1制得的樣品晶型、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素過篩，以處方量充分混合， 加入含有處方量聚乙烯吡咯烷酮的溶液，混合，制軟材，過篩，制濕顆粒，于50-60°C干燥;然 后將羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石粉預(yù)先過篩，以處方量加入到上述干燥后的顆粒中， 壓片，即得含有本發(fā)明的晶型的片劑。
[0097] 實施例5
[0098]本試驗例用于說明本發(fā)明的晶型對大鼠血小板聚集的抑制作用。
[0099] 1、實驗藥物與試劑：
[0100] 實施例1制備的晶型；
[0101] ADP: SIGMA公司產(chǎn)品；
[0102] 羧甲基纖維素鈉800-1200:國藥集團化學(xué)試劑有限公司，批號:F20051103。
[0103] 2、實驗動物：
[0104] Wistar大鼠：SPF級，雄性，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實驗動物研究所提供，許可證號SCXK (京)2005 - 0013〇 [0105] 3、實驗儀器：
[0106] PAM-3型雙通道血小板聚集儀:江蘇省丹陽無線電廠產(chǎn)品。
[0107] 4、實驗方法與結(jié)果：
[0108] 選用健康雄性Wistar大鼠，體重210-250g，隨機分組。每批均設(shè)正常對照組和晶型 給藥組。晶型給藥組的劑量為30mg/kg。采用灌胃給藥，給藥容積均為10mL/kg · bw，正常對 照組給予等量0.5 % CMC-Na，給藥后2h，腹腔注射40mg/kg戊巴比妥鈉（lmL/kg)麻醉，腹主動 脈采血，用3.8 %枸櫞酸鈉抗凝，分別制備富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)，在 PAM-3型雙通道血小板聚集儀測定ADP(終濃度：1.08μΜ)誘導(dǎo)的血小板最大聚集百分率。結(jié) 果見表2。
[0109] 表2對ADP誘導(dǎo)的血小板聚集的影響（陽）
[0110]
[0111] 由表2可見，與正常對照組相比，本發(fā)明的晶型（30mg/kg)有明顯的抗ADP誘導(dǎo)的血 小板聚集作用。因此其可以用于預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征、心肌 梗死、心肌缺血等心腦血管疾病。
[0112] 實施例6
[0113] 將實施例1制得的本發(fā)明的晶型與專利CN102241690晶型和專利CN104098586晶型 進行影響因素試驗，分別在光照(4500±5001^)、高溫(60°(：)和高濕(92.5%相對濕度)的條 件下放置三個月，與第〇天比較外觀、雜質(zhì)個數(shù)及雜質(zhì)量（以HPLC測定）。試驗結(jié)果分別見表 3-5 〇
[0114] 表3光照穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)
[0115]
[0116]
[0117]表4高溫穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)
[0118]
[0120]表5高濕穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)
[0121]
[0123] 由表3-5可知，在為期3個月的光照、高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性試驗中，本發(fā)明晶 型的長期穩(wěn)定性較好，特別優(yōu)于CN102241690晶型和CN104098586晶型，同時通過HPLC測定， 其雜質(zhì)數(shù)和雜質(zhì)總量的增加速度也明顯慢于CN102241690晶型和CN104098586晶型，可見本 發(fā)明的晶型具有較好的長期貯存穩(wěn)定性，可以作為式(I)化合物原料藥的穩(wěn)定來源。
[0124] 盡管本發(fā)明已進行了一定程度的描述，明顯地，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的 條件下，可進行各個條件的適當變化?？梢岳斫猓景l(fā)明不限于所述實施方案，而歸于權(quán)利 要求的范圍，其包括所述每個因素的等同替換。
【主權(quán)項】
1. 一種(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-〇]啦啶-2-基）乙酸酯的晶型1，其 特征在于，所述晶型的X-射線粉末衍射圖譜如說明書附圖4所示。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的晶型I，其特征在于，該晶型的熔點為87.2-87.9°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的晶型I的制備方法，其特征在于，該方法包括以下步驟： (1) 按照1: 2-8的重量體積比將（5-(2-腈基芐基)-4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c ]吡啶-2-基）乙酸酯加入乙腈一水的混合液中，其中水占混合液總體積的10 %~20%，在攪拌下30 °C~65°C加熱溶解，過濾； (2) 將步驟（1)過濾所得的濾液在室溫下放置3-7h析晶，過濾收集結(jié)晶，干燥，得到所述 晶型I。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，在步驟（1)中，所述重量體積比為1:6; 乙腈一水的混合液中，水占混合液總體積的15% ;優(yōu)選地，在攪拌下加熱至50°C，析晶5h。5. -種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1或2中所述 的晶型I和一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為固體口服制劑、 液體口服制劑或注射劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體口服制劑包括分散片、腸 溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊或顆粒劑;所述液體口服制劑包括口服溶液劑;所述注射劑包括 注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液或小輸液。8. 權(quán)利要求1或2中所述的晶型I或按照權(quán)利要求3或4所述的方法制備的晶型I在制備 用于抗血小板聚集的藥物組合物中的用途。9. 權(quán)利要求1或2所述的晶型I或按照權(quán)利要求3或4所述的方法制備的晶型I在制備用 于治療因抗血小板聚集而引起的冠狀動脈綜合征、心肌梗死、心肌缺血、心腦血管疾病的藥 物組合物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，本發(fā)明提供了一種(5-(2-腈基芐基)-4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基)乙酸酯的晶型Ⅰ。本發(fā)明還提供了上述晶型的制備方法，以及晶型在制備用于抗血小板聚集的藥物組合物中的用途。
【IPC分類】A61P7/02, A61P9/00, A61P9/10, C07D495/04, A61K31/4365
【公開號】CN105566346
【申請?zhí)枴緾N201610119107
【發(fā)明人】劉穎, 陳芙蓉, 只德廣, 劉登科, 劉冰妮, 王兵
【申請人】天津藥物研究院有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2016年3月2日