一種醋酸烏利司他的雜質(zhì)及其制備和檢測(cè)方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供一種醋酸烏利司他的雜質(zhì)化合物及其制備和檢測(cè)方法，所述的雜質(zhì)化 合物應(yīng)用于醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質(zhì)量分析。屬于分析化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及藥物 分析化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸烏利司他(Ulipristal Acetate;如下式的化合物X，化學(xué)名：17α-乙酰氧基-11β-[4-(Ν，Ν-二甲基氨基)苯基]-19-去甲孕甾_4,9_二烯-3,20-二酮)是一種強(qiáng)效的抗孕 激素和抗糖皮質(zhì)激素藥物。結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 0首酸與不I」百」他忭73系Β避乎約G仕ΕΟΤΙ和美國(guó)批準(zhǔn)上市，用于無(wú)防護(hù)性生活或已 知或懷疑避孕失敗后5天內(nèi)使用，是一種有效且安全的緊急避孕藥。緊急避孕被定義為防止 無(wú)保護(hù)措施性行為導(dǎo)致的懷孕的治療方法，是一種防止無(wú)保護(hù)措施的性行為導(dǎo)致的意外懷 孕的重要方法。它是作為偶然、緊急時(shí)使用的一個(gè)備用措施。
[0005] 醋酸烏利司他作為子宮肌瘤治療藥已在歐洲批準(zhǔn)上市，用于術(shù)前治療育齡婦女中 度重度子宮肌瘤。子宮肌瘤(又稱(chēng)子宮平滑肌瘤)是良性的，單克隆的，激素-敏感的子宮平 滑肌腫瘤。它是女性絕經(jīng)前生殖道最常見(jiàn)腫瘤，據(jù)報(bào)道育齡女性20-40%患有這種腫瘤。子 宮肌瘤經(jīng)常無(wú)癥狀，但當(dāng)出現(xiàn)癥狀時(shí)，最初的癥狀是嚴(yán)重的子宮出血，貧血，腹部受壓，腹部 疼痛，尿頻加重和不育。尤其，嚴(yán)重的經(jīng)血量減少是最常見(jiàn)的子宮肌瘤的癥狀。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)CN102516345B公開(kāi)了可工業(yè)化生產(chǎn)醋酸烏利司他的方法，是以易得的3， 3-(亞乙二氧基-19-去甲孕甾-5(10)，9(11)_二烯-3,17-二酮(化合物II)與氰基化試劑加 成反應(yīng)得到化合物III，然后將17α-羥基保護(hù)，得到式IV化合物，接著與甲基鋰或甲基格式 試劑反應(yīng)后經(jīng)酸水解得到式V化合物，再經(jīng)對(duì)甲苯磺酸等催化與乙二醇反應(yīng)得到3，20-雙縮 酮化合物VI，然后環(huán)氧化反應(yīng)得到環(huán)氧物VII，接著與格氏試劑反應(yīng)得到化合物VIII，再經(jīng) 酸性條件下水解得到化合物IX，最后經(jīng)乙酸化得到醋酸烏利司他(化合物X) (Scheme 1)。該 方法合成路線短，共8步反應(yīng)，而且反應(yīng)條件溫和，更容易進(jìn)行，總收率約25-27 %左右，且操 作更簡(jiǎn)便，宜于產(chǎn)業(yè)化。
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[0008] 任何影響藥物純度的物質(zhì)統(tǒng)稱(chēng)為雜質(zhì)。雜質(zhì)的研究是藥品研發(fā)的一項(xiàng)重要內(nèi)容， 它包括選擇合適的分析方法，準(zhǔn)確地分辨與測(cè)定雜質(zhì)的含量并綜合藥學(xué)、毒理及臨床研究 的結(jié)果確定雜質(zhì)的合理限度。這一研究貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。藥品中的雜質(zhì)按其理 化性質(zhì)一般分為三類(lèi):有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。按照其來(lái)源，雜質(zhì)可以分為工藝雜 質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試 劑中混入的雜質(zhì)等。按照其毒性分類(lèi)，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。雜質(zhì)還可按其 化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)，如留體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。有機(jī)雜質(zhì)包括工藝中 引入的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類(lèi)雜質(zhì) 的化學(xué)結(jié)構(gòu)一般與活性成分類(lèi)似或具淵源關(guān)系，故通常又可稱(chēng)之為有關(guān)物質(zhì)。分析方法的 選擇直接關(guān)系到雜質(zhì)測(cè)定結(jié)果的專(zhuān)屬性與準(zhǔn)確性，因此，在進(jìn)行雜質(zhì)研究時(shí)首要問(wèn)題是選 擇合適的雜質(zhì)分析方法。
[0009] 藥物雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)靈敏、專(zhuān)屬。通過(guò)合適的分析技術(shù)將不同結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)進(jìn) 行分離、檢測(cè)，從而達(dá)到對(duì)雜質(zhì)的有效控制。隨著分離、檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展與更新，高效、快速 的分離技術(shù)與靈敏、穩(wěn)定、準(zhǔn)確、適用的檢測(cè)手段相結(jié)合，幾乎所有的有機(jī)雜質(zhì)均能在合適 的條件下得到很好的分離與檢測(cè)。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，目前普遍采用的雜質(zhì)檢測(cè)方法主要為高 效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography;HPLC)、薄層色譜法（Thin Layer Chromatography; TLC)、氣相色譜法（Gas Chromatography; GC)和毛細(xì)管電泳法 (Capillary Electrophoresis ;CE)。近年來(lái)，質(zhì)譜技術(shù)在藥物雜質(zhì)分析方面應(yīng)用日益廣泛， 氣相色譜聯(lián)用技術(shù)、液相色譜聯(lián)用技術(shù)已經(jīng)成為藥物雜質(zhì)分析的重要手段。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了更好地控制醋酸烏利司他原料藥及其制劑的藥物質(zhì)量，本發(fā)明對(duì)原料藥中的 雜質(zhì)進(jìn)行研究，獲得了相關(guān)雜質(zhì)化合物，并提供其制備方法和檢測(cè)方法。本發(fā)明所制備的雜 質(zhì)化合物，作為雜質(zhì)對(duì)照品，可用于該醋酸烏利司他原料藥及其制劑的質(zhì)量分析，同時(shí)也可 以為工藝條件的選擇提供參考，有利于生產(chǎn)過(guò)程中藥品質(zhì)量的控制。
[0011]本發(fā)明技術(shù)方案如下：
[0012]本發(fā)明提供一種化合物或其鹽，所述化合物的結(jié)構(gòu)如下式化合物A、化合物G、化合 物H、化合物I或化合物J所示： [0013] 化合物A:
[0021 ]化合物J:
[0022]
[0023] 上述所述的化合物或其鹽，其中所述鹽為無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。
[0024] 作為本發(fā)明另一目的，還提供一種上述所述化合物或其鹽的制備方法，其包括從 由3,20_雙縮酮（中間體VI)制備得到醋酸烏利司他的反應(yīng)產(chǎn)物中經(jīng)分離制備得到所述化合 物A、化合物G、化合物Η、化合物I或化合物J的步驟。優(yōu)選地，所述的由3，20-雙縮酮（中間體 VI)制備得到醋酸烏利司他的反應(yīng)過(guò)程如下：
[0025]
[0026] 上述所述的制備方法，其中：
[0027] 所述環(huán)氧化反應(yīng)為：
[0028]
[0029]例如，化合物VI溶于二氯甲烷中，堿性條件下，加入氧化劑和全鹵代丙酮室溫下反 應(yīng)。堿選自吡啶，磷酸氫二鉀，磷酸二氫鉀，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉等;氧化劑選自雙氧水， 間氯過(guò)氧苯甲酸等，優(yōu)選雙氧水;反應(yīng)溫度-10-10°C。
[0030] 所述的格氏試劑反應(yīng)為：
[0031]
[0032]例如，在THF，氯化亞銅催化下與4_(N，N-二甲基氨基）苯基溴化鎂格氏試劑進(jìn)行 加成;優(yōu)選地，反應(yīng)原料與格氏試劑摩爾比1:1.5-5,反應(yīng)溫度-10-40°C，反應(yīng)時(shí)間2-8h。 [0033]所述的水解反應(yīng)為：
[0034: V i. J. I
丄 Λ
[0035] 例如，在二氯甲烷和稀酸中攪拌下進(jìn)行水解反應(yīng);優(yōu)選地，所述的酸選自鹽酸、硫 酸、硫酸氫鈉等無(wú)機(jī)酸，優(yōu)選為〇. 2-4Ν HC1溶液;優(yōu)選地，反應(yīng)溫度-10-50°C，反應(yīng)時(shí)間1-5h〇
[0036] 所述的乙?；磻?yīng)為：
[0037]
[0038] 例如，用冰醋酸、高氯酸或醋酐中任一種或者兩種以上的酰化劑下?；磻?yīng);優(yōu)選 高氯酸和醋酐中加入冰醋酸;優(yōu)選地，反應(yīng)溫度-40-25°C，優(yōu)選-10-25°C ;優(yōu)選地，冰醋酸的 量占冰醋酸、高氯酸、醋酐構(gòu)成的乙?；噭w積的1 -50 % V/V，優(yōu)選10-15 % V/V。
[0039] 作為本發(fā)明另一實(shí)施方式，還提供另一種上述所述化合物或其鹽的制備方法，其 包括從由3,20_雙縮酮（中間體VI)制備得到醋酸烏利司他的反應(yīng)產(chǎn)物中經(jīng)分離制備得到所 述化合物A、化合物G、化合物Η、化合物I或化合物J的步驟。3，20-雙縮酮（中間體VI)制備得 到醋酸烏利司他的反應(yīng)，例如可以參見(jiàn)現(xiàn)有技術(shù)CN102516345B公開(kāi)的可工業(yè)化生產(chǎn)醋酸烏 利司他的方法。
[0040] 上述所述的制備方法，其中所述的分離制備為制備高壓液相色譜分離;優(yōu)選地，所 述的制備高壓液相色譜條件為：固定相為C18反相填料，流動(dòng)相為三乙胺磷酸溶液-乙腈梯 度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm〇
[0041] 優(yōu)選地，上述所述的制備方法，優(yōu)選從醋酸烏利司他重結(jié)晶所得到的重結(jié)晶母液 中分離制備得到所述的化合物A、化合物G、化合物Η、化合物I或化合物J。
[0042] 作為本發(fā)明另一目的，還提供一種上述所述化合物或其鹽的檢測(cè)方法，其中所述 方法為HPLC法或者HPLC-MS法；
[0043]優(yōu)選地，所述的HPLC法的檢測(cè)條件為：固定相以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑， 流動(dòng)相為三乙胺磷酸溶液-乙腈梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm;優(yōu)選地，流動(dòng)相為ρΗ2.5~3.5 的三乙胺磷酸溶液-乙腈，體積比為30:70~50:50;更優(yōu)選地，流動(dòng)相為ρΗ3.0的三乙胺磷酸 溶液-乙腈，體積比為40:60;
[0044]優(yōu)選地，所述的HPLC-MS法的檢測(cè)條件為:HPLC的色譜條件為固定相以十八烷基硅 烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相為乙腈:0.1 %甲酸水=50:50，MS的條件為采用選擇性離子檢 測(cè)法，檢測(cè)化合物厶母離子[1+!1]+111/2 397.1、化合物6母離子[1+!1]+111/2 476.2、化合物!1母離 子[1?+!1]+