一鍋法合成頭孢他啶側(cè)鏈酸乙酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體的制備方法，具體設(shè)及一種一鍋法合成頭抱他晚側(cè)鏈 酸乙醋的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭抱他晚是非常重要的第Ξ代半合成頭抱類抗生素之一，它的上游產(chǎn)品-頭抱他 晚側(cè)鏈酸乙醋、頭抱他晚側(cè)鏈酸及其活性醋不僅是生產(chǎn)頭抱他晚藥物的重要中間體，而且 是生產(chǎn)第四代頭抱類抗生素的中間體，應(yīng)用前景廣闊。
[0003] 頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋的品質(zhì)與收率直接影響所合成的頭抱他晚的質(zhì)量好壞和成 本高低。目前，頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋的合成主要有W下Ξ條路線：
[0004] 路線一:在堿性條件下（W無水碳酸鐘為堿），WDMS0或DMF為溶劑，去甲氨嚷目虧酸 乙醋與α-漠代異下酸叔下醋反應(yīng)制得該產(chǎn)品。但該路線反應(yīng)重復(fù)性差，收率較低，且WDMS0 或DMF為溶劑，溶劑沸點(diǎn)高，粘度大，后續(xù)溶劑處理困難，在工業(yè)生產(chǎn)中Ξ廢壓力大。
[0005] 路線二：向裝有冷凝管和機(jī)械攬拌裝置的四口瓶中加入去甲氨嚷目虧酸乙醋 (38.7g，0.18mol)，N，N-二甲基甲酯胺350mL和無水碳酸鐘（49.7g，0.36mol)，室溫?cái)埌杌?后，滴加 α-漠代異下酸叔下醋（48.2g，0.216mol)，于45°C下反應(yīng)24h。反應(yīng)完畢，冷卻至室 溫，向反應(yīng)液中加水500mL，于25°C繼續(xù)攬拌化，降至10°CW下，濾出固體，用水多次洗涂，真 空干燥，得到淺黃色固體產(chǎn)品58. Ig，收率89.6%。該路線反應(yīng)周期長，僅保溫反應(yīng)就需要 24h，噸耗用水較大，環(huán)保壓力大。
[0006] 路線Ξ :在250mL反應(yīng)瓶中依次加入14.5gN，N-二甲基甲胺，9.5g(0.043mol)α-漠 代異下酸叔下醋，8.0g(0.037mol)去甲氨嚷朽酸乙醋，12.5g(0.091mol)無水碳酸鐘，最后 加水0.8g，攬拌，升溫至60~65 °C，保溫反應(yīng)1小時(shí)，然后降溫到40~45 °C，保溫反應(yīng)6小時(shí)， 反應(yīng)完畢，降溫到20°C W下，緩慢加45.5g水。加水過程中控制物料溫度不超過30°C。加完水 降溫到10°CW下、抽濾，用40.0g水淋洗，再用15.0g甲醇淋洗，得到12.33g產(chǎn)品，收率 93.34% (W去甲氨嚷目虧酸乙醋計(jì)算）。該路線使用DMF作溶劑，溶劑沸點(diǎn)高，廢水處理困難， 噸耗用水較大，環(huán)保壓力大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種一鍋法合成頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋 的方法，具有方法簡單、工藝穩(wěn)定的特點(diǎn)，產(chǎn)品純度高、收率高。
[000引本發(fā)明所述的一鍋法合成頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋的方法，包括如下步驟：
[0009] 本發(fā)明所述的一鍋法合成頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋的方法，包括如下步驟：
[0010] (1)將4-漠乙酷乙酸乙醋溶于水中，滴加亞硝酸鋼水溶液和15%~25%的硫酸，滴 加完后，保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，萃取，萃取液用飽和碳酸鐘或碳酸鋼水溶液洗涂，蒸饋，得朽 化溶液；
[0011] (2)將硫脈加入到水和甲醇的混合液中，然后滴加朽化溶液，得去甲氨嚷朽酸乙醋 溶液；
[0012] (3)調(diào)節(jié)去甲氨嚷目虧酸乙醋溶液的抑，然后加入漠代異下酸叔下醋、相轉(zhuǎn)移催化劑 保溫反應(yīng)，反應(yīng)完畢，冷卻后抽濾，得頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋。
[0013] 其中；
[0014] 所述的頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0015]
[0016] 步驟(1)為目虧化反應(yīng)，所述的4-漠乙酷乙酸乙醋與亞硝酸鋼的摩爾比為1:2~3。 [0017] 步驟(1)中，所述的滴加溫度為-5~5°C，滴加時(shí)間為1~化。
[001引 15 %~25 %的硫酸硫酸的滴入量W滴完后反應(yīng)體系的pH為1~3.5為準(zhǔn)。
[0019] 步驟(1)中，所述的保溫反應(yīng)，溫度為5~20°C，時(shí)間為3.5~4.化。
[0020] 步驟(2)為環(huán)合反應(yīng)，所述的水和甲醇的混合液的比重為0.8~0.95。
[0021] 所述的4-漠乙酷乙酸乙醋與硫脈的摩爾比為1:1~2.5。
[0022] 步驟(2)中，所述的滴加溫度為20~35°C，滴加時(shí)間為3.5~4.化。
[0023] 步驟（3)中，所述的去甲氨嚷目虧酸乙醋與漠代異下酸叔下醋的摩爾比為1:0.6~ 1.5。
[0024] 步驟(3)中，所述的調(diào)節(jié)去甲氨嚷朽酸乙醋溶液的抑，采用加入碳酸鐘或碳酸鋼的 方式進(jìn)行調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)抑至8~11。
[0025] 步驟(3)中，所述的保溫反應(yīng)，溫度為35~60°C，時(shí)間為3~地。
[0026] 步驟(3)中，所述的冷卻為冷卻至10~25°C。
[0027] 步驟(3)中，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為陽離型相轉(zhuǎn)移催化劑，優(yōu)選四下基漠化錠。
[0028] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果如下：
[0029 ] (1)環(huán)合反應(yīng)中使用水和甲醇的混合液替代了 DMF、DMS0等高沸點(diǎn)溶劑，反應(yīng)完畢， 不經(jīng)分離直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，抽濾得到頭抱他晚側(cè)鏈酸乙醋產(chǎn)品后，蒸饋母液即可實(shí)現(xiàn) 溶劑的循環(huán)套用，節(jié)約成本，產(chǎn)品后續(xù)處理簡單，降低了環(huán)境污染。
[0030] (2)去甲氨嚷目虧酸乙醋與漠代異下酸叔下醋的反應(yīng)過程中沒有用到水，降低了廢 水量，且生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，產(chǎn)品純度高，收率高，收率達(dá)96.5 % W上。
【具體實(shí)施方式】
[0031 ]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0032] 實(shí)施例中用到的所有原料除特殊說明外，均為市購。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] (1)將209g 4-漠乙酷乙酸乙醋與300g水加入到反應(yīng)瓶中，攬拌溶解后，-5°C下，開 始滴加亞硝酸鋼(折合亞硝酸鋼138g)水溶液與質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15%的硫酸，保證溶液pH為1，化 滴完，滴加過程中放熱，溫度升至5°C，繼續(xù)保溫反應(yīng)3.化。反應(yīng)完畢，加入二氯甲燒萃取，將 萃取液用飽和碳酸鐘水溶液洗涂，有機(jī)層減壓蒸饋，得到目虧化溶液。
[0035] (2)將76g硫脈加入到600g水和甲醇的混合液中，20°C下滴加步驟（1)制得的目虧化 溶液，3.化滴完，得去甲氨嚷朽酸乙醋溶液;所述的水和甲醇的混合液的比重為0.8。
[0036] (3)向步驟(2)制得的去甲氨嚷目虧酸乙醋溶液中加入碳酸鐘，調(diào)節(jié)