用于制備苯并異噻唑啉酮的方法
【專利說明】用于制備苯并異喔性嘟酬的方法
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于制備苯并異嚷挫嘟的方法。更特別地，本發(fā)明設(shè)及用于制備N-取 代的-l,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬（N-substi1:uted-l,2-benzisothiazolin-3-one)的方法。例 如2-甲基-1，2-苯并異嚷挫嘟-3-酬(CAS號為2527-66-4，有時稱為MeBIT)和2-下基-1，2-苯 并異嚷挫嘟-3-酬(CAS號為4299-07-4,有時稱為BuBIT)運樣的物質(zhì)具有生物殺傷特性或殺 真菌特性。
[0002] 運樣的物質(zhì)具有式1所示的結(jié)構(gòu)
[0003]
[0004] 其中，R為直鏈或支鏈烷基或芐基。
[0005] Sul化r Reports(2002,第23卷，第3期，第279-319頁）記載了運樣的物質(zhì)的幾種合 成途徑。
[0006] CN102807532記載了通過形成BIT(其中，式1中的R為H)的鋼鹽或鐘鹽、然后使該鹽 與漠下燒反應(yīng)來生產(chǎn)BuBIT。運種方法存在的問題在于進(jìn)行N-烷基化時的選擇性不好。
[0007] US4871754記載了 1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬的裡鹽作為生物殺傷劑的用途。
[000引現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，N-取代的1,2-苯并嚷挫嘟-3-酬可W通過使BIT(其中，式1 中的R為Li)的裡鹽與烷基化試劑或芐基化試劑反應(yīng)高選擇性地制備。
[0009] 根據(jù)本發(fā)明，提供一種制備N-取代的1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬的方法，所述方法包 括使1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬的裡鹽與式R-X的化合物反應(yīng)，其中R為Ci-Cs直鏈或支鏈烷基 或芐基，X為良好的離去基團(tuán)。在實施方式中，X選自由(：1、8'、1、5〇316、^氣甲橫酸醋基 (triflate)、甲橫酷基、甲苯橫酷基、苯橫酷基和可W被一個或多個F原子取代的橫酸醋基 (sulfonate)組成的組。優(yōu)選地，R為甲基或正下基。R-X可W選自由Mel (艦代甲燒）、Me2S〇4 (硫酸二甲醋）和n-Bu化(漠代正下燒)組成的組。優(yōu)選地，所述方法在選自由二甲基甲酯胺、 四氨巧喃、下酬、乙臘和丙酬組成的組的溶劑的存在下進(jìn)行。所述1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬 的裡鹽通過使氨氧化裡、1，2-苯并異嚷挫嘟-3-酬和極性液體(例如，乙醇、甲醇、丙酬、下 酬、異丙醇、水及它們的混合物，優(yōu)選工業(yè)甲基化酒精)漿料化來制備。
[0010] BIT的裡鹽例如從US4871754是已知的。然而，它可W通過使BIT與略微摩爾過量 (例如1~1.05摩爾/摩爾）的氨氧化裡漿料化來制備?？蒞使用單水氨氧化裡或無水氨氧化 裡。通常，基于經(jīng)濟(jì)原因，單水氨氧化裡是優(yōu)選的。漿料化可W在乙醇（純乙醇或含水乙醇） 中進(jìn)行，例如可W使用工業(yè)甲基化酒精"IMS"。基于成本原因，IMS通常是優(yōu)選的。乙醇的使 用并不是關(guān)鍵，其他物質(zhì)例如甲醇、丙酬、下酬和異丙醇可W單獨使用，特別是在使用單水 合物的情況下，或者在水的存在下使用。也可W使用運些物質(zhì)的混合物。通常，漿料化在高 溫(例如回流)下進(jìn)行1至2小時。之后，使?jié){料冷卻、過濾并干燥。
[0011] 然而，然后，使制備的BIT的裡鹽與適當(dāng)?shù)耐榛噭┗蚱S基化試劑反應(yīng)。該適當(dāng) 的烷基化試劑或芐基化試劑將根據(jù)對于制備所希望的N-取代的1，2-苯并嚷挫嘟-3-酬來選 擇。雖然特別優(yōu)選的是甲基和正下基，但是也可w制備其他烷基，例如，諸如乙基、丙基、異 下基和戊基W及2-乙基己基等Ci-Cs直鏈或支鏈烷基。也可W制備任選地被1個或多個烷基 (例如，諸如甲基、乙基、丙基、下基、異下基和戊基等Ci-Cs直鏈或支鏈烷基)取代的芐基。
[0012] 可W使用大量親電子烷基化試劑中的任何一種。例如，對于甲基取代的物質(zhì)，可W 使用硫酸二甲醋或艦代甲燒。盡管能夠使用更強(qiáng)的甲基化試劑，例如Ξ氣甲橫酸甲醋或氣 橫酸甲醋，但是鑒于運些物質(zhì)的費用更高和毒性更大，通常并不優(yōu)先使用它們。對于下基取 代的物質(zhì)，優(yōu)選使用漠代正下燒。
[0013] 本領(lǐng)域技術(shù)人員在設(shè)計合適的烷基化試劑或芐基化試劑時不會有任何困難。通 常，它們會是烷基硫酸醋或芐基硫酸醋、面化物(特別是漠化物或艦化物）W及可W任選地 用1、2或3個氣原子氣化的橫酸醋，甲橫酸醋(1116371曰163)、苯橫酸醋化6371曰163)和甲苯橫 酸醋（tosylates)。
[0014] 通常，使用化學(xué)計量的量或略微摩爾過量(例如，1~1.1摩爾/摩爾）的裡鹽的烷基 化試劑。
[0015] 雖然反應(yīng)優(yōu)選在質(zhì)子惰性的極性溶劑中進(jìn)行，但是運不是關(guān)鍵。合適的質(zhì)子惰性 的極性溶劑的實例包括二甲基甲酯胺、乙臘、四氨巧喃、下酬、丙酬及它們的混合物。通常， 該反應(yīng)在室溫至高溫例如回流下進(jìn)行。反應(yīng)所花的確切時間取決于許多因素，包括溫度和 烷基化試劑的性質(zhì)。本領(lǐng)域技術(shù)人員在例如憑經(jīng)驗或通過公知的分析技術(shù)(例如光譜學(xué)和 色譜法)監(jiān)測反應(yīng)來設(shè)計合適的反應(yīng)條件時不會有任何困難。在反應(yīng)充分進(jìn)行后，可W通過 例如過濾、蒸發(fā)任何溶劑W及蒸饋來分離產(chǎn)物。如果優(yōu)選，該物質(zhì)可W通過用適當(dāng)?shù)乃?例 如鹽酸)處理來轉(zhuǎn)化為鹽(例如鹽酸鹽）。
[0016] 現(xiàn)在將參照下面的實施例、制備實施例和比較實施例來描述本發(fā)明的實施方式。
[0017] 在每種情況下，參照真實樣品通過HPLC來確定純度和選擇性。冊LC使得能夠確定 對于每種物質(zhì)的相對UV響應(yīng)因子。
[001引制備實施例1
[0019] 1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬裡鹽的制備
[0020] 向1，2-苯并異嚷挫嘟-3-酬糊狀物(85 %重量/重量，lOOg，0.56mol)在350ml工業(yè) 甲基化酒精中的懸浮液中分批添加單水氨氧化裡(24.3邑，0.58111〇1)。將該稠漿加熱至80°(：， 保持1.5小時，并使其冷卻。將所得到的白色固體濾出，用2-下酬（50ml)清洗，通過抽吸干 燥，然后在7(TC下烘干。使濾液升溫W濃縮至其原體積的大約75%，然后使其在冰浴中冷卻 W使產(chǎn)物進(jìn)一步析出，將析出的產(chǎn)物濾出，得到第二批產(chǎn)物。將兩批產(chǎn)物合并，得到純度大 于99%的62.6g(71.2% )的1，2-苯并異嚷挫嘟-3-酬裡鹽。
[0021] 制備實施例2
[0022] 1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬鋼鹽的制備
[0023] 向50°C的1,2-苯并異嚷挫嘟-3-酬糊狀物（85%重量/重量，100g，0.56mol)在 300ml工業(yè)甲基化酒精中的經(jīng)攬拌的懸浮液中滴加氨氧化鋼溶液(50 %重量/重量，57 . Og， 0.59mol)。將所得到的溶液濃縮至其原體積的大約75%，直到該溶液顯示輕微混濁。使該混 合物冷卻，用丙酬(200ml)稀釋，并將固體濾出。將該固體用2 X 50ml的丙酬清洗，通過抽吸 干燥，然后在80°C下烘干。濃縮剩余濾液，分離出第二批晶體，將該晶體在100ml丙酬中漿料 化，并按如上進(jìn)行分離。將運兩批晶體合并，得到純度大于99%的91.2g(92%)的1,2-苯并 異嚷挫嘟-3-酬鋼鹽。
[0024] 實施例1
[0025]