一種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于抗腫瘤的紫草素類似物，具體是一種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素 類似物的制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康的疾病。盡管目前臨床上的抗腫瘤藥物種類繁多， 但這些藥物在發(fā)揮治療作用的同時，對正常細胞也產(chǎn)生較大的毒害作用。這些副作用降低 了化療藥物的臨床療效。因此，發(fā)展選擇性地作用于腫瘤細胞而不傷害或少傷害正常細胞 的抗腫瘤藥具有十分重要的臨床意義。
[0003] 天然產(chǎn)物是藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的重要來源。臨床許多常用的藥物，特別是抗腫瘤藥物 均來自于天然產(chǎn)物。紫草素是植物紫草中的有效成分，有著顯著的抗腫瘤活性?？蒲泄ぷ髡?以紫草素為先導(dǎo)化合物對其進行結(jié)構(gòu)修飾與改造，合成了大量的結(jié)構(gòu)類似物及衍生物。但 現(xiàn)有技術(shù)對紫草素的修飾局限于對其結(jié)構(gòu)中羥基的改造 （European Journal of Medicinal Chemistry , 44，1410-1414, 2009.)(European Journal of Medicinal Chemistry, 45，6005-6011，2010.)(European Journal of Medicinal Chemistry, 46， 3420-3427, 2011.)(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 24, 4304-4307, 2014.)(中國專利，公開號<附03145583)(中國專利，公開號<價03130680)(中國專利，公 開號:CN102617342)未能提供對其側(cè)鏈末端甲基進行修飾的內(nèi)容。
[0004] 紫草素的結(jié)構(gòu)由兩部分組分，一是含有羥基的萘茜環(huán)，二是含有羥基的側(cè)鏈部分。 同時，目前文獻所報道的紫草素衍生物大多是在保留其萘茜母核結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上對其羥基進 行結(jié)構(gòu)修飾（Journal of Medicinal Chemistry, 38，1044-1047，1995. )(European Journal of Medicinal Chemistry, 45，2713-2718，2010.)(European Journal of Medicinal Chemistry , 46，3934-3941，2011.)(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 22，1582-1586，2012.)，未能提供將萘茜環(huán)修飾為醌茜環(huán)的內(nèi)容。而醌茜環(huán)為 絕大多數(shù)蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素(如阿霉素，米托蒽醌等)的核心結(jié)構(gòu)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 由于現(xiàn)有技術(shù)對紫草素的修飾局限于對其結(jié)構(gòu)中羥基的改造，未能提供對其側(cè)鏈 末端甲基進行修飾的內(nèi)容；同時，現(xiàn)有技術(shù)未能提供將萘茜環(huán)修飾為醌茜環(huán)的內(nèi)容。本發(fā)明 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，完成了對紫草素側(cè)鏈末端甲基和萘茜環(huán)的修飾，提供了一種可 用于抗腫瘤的基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的，一種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物，即2-(4-取代苯基-1-羥基-3-丁烯)_1，4-二羥基-9，10-蒽醌衍生物，具有如下的結(jié)構(gòu)通式：
所述的R具體為氫，甲S，；i-甲S，4-甲；，甲氧盎，?-甲氧盎，4-甲氧基，2-氟，3-氣，氣，2-氯，3-氯，4-氯，2-溴，3-溴，4-溴。
[0007] -種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物的制備方法是以1，4-二羥基-9,10-蒽醌(醌 茜)為原料，與β，γ -不飽和醛經(jīng)羥烷基化反應(yīng)得到，合成了共計16個目標(biāo)化合物，目標(biāo)化合 物的結(jié)構(gòu)見表1。
[0008] 表1紫草素類似物的結(jié)構(gòu)：
進一步的，一種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物的制備方法，具體步驟如下：1，4_二羥基 蒽醌(0.5 mmol)溶于甲醇（10 ml)中，加入氫氧化鈉溶液(1 Ν, 2.5 ml);氮氣保護下，加入 溶于水（2 mL)的連二亞硫酸鈉（1.0 mmol);攪拌10分鐘后，加入β，γ-不飽和醛（1.0 mmol)，于0 °C下反應(yīng)3小時;將反應(yīng)液倒入10 mL加有30%雙氧水(2 mL)的冰水中，攪拌10分 鐘;加入鹽酸溶液(3 N，1 mL)酸化，二氯甲燒萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水洗，飽和食鹽水 洗，無水硫酸鎂干燥;柱層析分離，得橙紅色固體。
[0009] -種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物，可應(yīng)用在制備抗腫瘤藥物中。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點及有益效果如下： (1) 本發(fā)明化合物的制備方法簡單，使用價廉易得的原料，只需一步反應(yīng)即可得到目標(biāo) 化合物； (2) 將紫草素側(cè)鏈末端甲基修飾為苯環(huán)后，得到的化合物對正常細胞沒有顯示出毒害 作用，明顯地改善了該類化合物對腫瘤細胞和正常細胞的選擇性； (3) 首次對紫草素側(cè)鏈末端的甲基進行結(jié)構(gòu)修飾并將萘茜環(huán)修飾為醌茜環(huán)，豐富了紫 草素類化合物的構(gòu)效關(guān)系。
[0011] 體外抗腫瘤實驗表明，本發(fā)明提供的一種基于蒽醌結(jié)構(gòu)的紫草素類似物與紫草素 相比，對正常細胞的毒性明顯降低，對這些化合物進行進一步的研究和開發(fā)，將為研制臨床 上可用的高效低毒的抗腫瘤藥物打下良好的基礎(chǔ)。
【附圖說明】
[0012] 圖1為本發(fā)明化合物合成線路圖。
【具體實施方式】
[0013] 下面對本發(fā)明的實施例作詳細說明：本實施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進行 實施，給出了詳細的實施方式和具體的操作過程，但本發(fā)明的保護范圍不限于下述的實施 例。
[0014] 實施例1: 2-(4-取代苯基-1-羥基-3-丁烯)-1，4-二羥基-9，10-蒽醌衍生物3a-p的合成通法： 1，4_二羥基蒽醌1(0.5 mmol)溶于甲醇（10 ml)中，加入氫氧化鈉溶液(1 N, 2.5 ml)。 氮氣保護下，加入溶于水(2 mL)的連二亞硫酸鈉（1.0 mmol)。攪拌10分鐘后，加入β，γ-不 飽和醛2(1.0 mmol)，于0 °C下反應(yīng)3小時。將反應(yīng)液倒入10 mL加有30%雙氧水(2 mL)的冰 水中，攪拌10分鐘。加入鹽酸溶液(3 N，1 mL)酸化，二氯甲燒萃取，飽和碳酸氫鈉溶液洗，水 洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥。柱層析分離，得橙紅色固體3。
[0015] 2-(4-苯基-1-羥基-3-丁烯)-1，4_ 二羥基-9,10-蒽醌 3a 收率 80%; mp 130-132 〇C; 4 匪R (400 MHz, CDC13) δ 13.48 (s，1H), 12.91 (s, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.21-7.24 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.28 (dt, J = 16.0, 8.0 Hz, 1H), 5.19 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 187.4, 186.4, 157.9, 155.2, 145.1, 136.9, 134.6, 134.4, 134.1, 133.5, 133.4, 128.6, 127.5, 127.0, 126.2, 125.8, 125.1, 112.5, 111.8, 68.5, 40.6. HRMS (ESI): m/z caclcd for C24H17O5 [(M-H+) - ]，385.1076; found, 385.1075. 2-(4-(2-甲基苯基)-1-羥基-3-丁烯)-1，4-二羥基-9,10-蒽醌3b 收率51%; mp 112-114 0C;咕匪R (400 MHz, CDCI3) δ 13.50 (s，1H), 12.91 (s, 1H), 8.34-8.36 (m, 2H), 7.83-7.85 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 3H), 6.73 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.16 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 1H), 5.20 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.62-2.69 (m, 1H)， 2.53 (d， J = 4.0 Hz, 1H)， 2.32 (s， 3H). 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 187.4， 186.5, 157.9, 155.3, 145.1, 136.1, 135.1, 134.6, 134.4, 133.6, 133.4, 132.1, 130.3, 127.4, 127.0, 127.0, 126.4, 126.1, 125.9, 125.6, 112.5, 111.8, 68.5, 40.8， 19.8. HRMS (ESI): m/z caclcd for C25H19O5 [(M-H+)-]， 399.1232; found, 399.1234. 2-(4-(3-甲基苯基)-1-羥基-3-丁烯)-1，4-二羥基-9,10-蒽醌3c 收率90%; mp 147-149 0C;咕匪R (400 MHz, CDC13) δ 13.48 (s，1H)，12.91 (s, 1H), 8.33-8.35 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.26 (dt, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 5.18-5.20 (m, 1H), 2.88-2.94 (m, 1H), 2.53-2.63 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCb) δ 187.4, 186.4, 157.9, 155.2, 145.1, 138.1, 136.8, 134.6, 134.4, 134.3, 133.6, 133.4, 128.5, 128.3, 127.0, 127.0, 126.9, 125.8, 124.9, 123.4, 112.5, 111.8, 68.5, 40.6, 21.4. HRMS (ESI): m/z caclcd for C25H19O5 [(Μ-Η+)?, 399.1232; found, 399.1237. 2-(4-(4-甲基苯基)-1-羥基-3-丁烯)-1，4-二羥基-9,10-蒽醌3d 收率70%; mp 95-97 0C;咕 NMR (400 MHz, CDC13) δ 13.47 (s，1H)，12.91 (s， 1Η), 8.32-8.35