3.4L (以體 積比計，乙酸乙酯：石油醚= 1:7)，加熱至62°C使其溶解，經(jīng)活性炭脫色后熱濾、結(jié)晶（冷 卻），過濾、干燥(60 °C)，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸純品300g(收率70.1 %，純度99.3 % )。 [0044] 實施例3
[0045] 2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的制備步驟如下：
[0046] D鋅試劑的制備
[0047]氮氣保護下，在反應(yīng)瓶中依次加入鋅粉350g、三甲基氯化硅烷35g、四氫呋喃500g， 室溫下攪拌20min，加熱至回流(溫度70°C)，緩慢滴加2-溴丙酸乙酯的四氫呋喃溶液1950g (含2-溴丙酸乙酯1050g，3h滴完），70°C回流反應(yīng)3h，得到鋅試劑備用；
[0048] 2)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的合成
[0049]在反應(yīng)瓶中依次加入4-溴-2-氟聯(lián)苯720g、l，2-雙(二苯基膦）乙烷氯化鎳21.6g、 三苯基膦43.2g、四氫呋喃4200g，室溫下攪拌混勻，氮氣保護下緩慢滴加上述鋅試劑(3h滴 完），65°C下加熱回流反應(yīng)5h，反應(yīng)完畢，在冰水浴中冷卻，并加入2.5L lmol/L鹽酸溶液終 止反應(yīng)，反應(yīng)終止后，先分出有機相，水相用2.5L乙酸乙酯提取，合并有機相后減壓蒸除溶 劑（四氫呋喃和乙酸乙酯），得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯781g;
[0050] 3)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的水解與產(chǎn)品的精制
[0051 ] 在上述2-(2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸乙酯中加入7810g 10%Na0H，升溫至100°C水解， TLC檢測反應(yīng)完全（約3h)后，降溫至25°C以下，抽濾，濾液用30%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至小于 4，經(jīng)抽濾、甩濾，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸粗品；
[0052]在2-(2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸粗品中加入乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑6.0L(以體 積比計，乙酸乙酯：石油醚= 1:7)，加熱至63°C使其溶解，經(jīng)活性炭脫色后熱濾、結(jié)晶（冷 卻），過濾、干燥(60 °C)，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸純品488g(收率69.7 %，純度99.6 % )。 [0053] 實施例4
[0054] 2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的制備步驟如下：
[0055] D鋅試劑的制備
[0056]氮氣保護下，在反應(yīng)瓶中依次加入鋅粉450g、三甲基氯化硅烷157g、四氫呋喃 700g，室溫下攪拌20min，加熱至回流(溫度68°C )，緩慢滴加2-溴丙酸乙酯的四氫呋喃溶液 2855g(含2-溴丙酸乙酯1080g，3.5h滴完），68°C回流反應(yīng)3.5h，得到鋅試劑備用；
[0057] 2)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的合成
[0058]在反應(yīng)瓶中依次加入4-溴-2-氟聯(lián)苯925g、l，2-雙(二苯基膦）乙烷氯化鎳18.5g、 三聯(lián)吡啶32.4g、四氫呋喃3700g，室溫下攪拌混勻，氮氣保護下緩慢滴加上述鋅試劑(3h滴 完），68°C下加熱回流反應(yīng)6h，反應(yīng)完畢，在冰水浴中冷卻，并加入3L lmo VL鹽酸溶液終止 反應(yīng)，反應(yīng)終止后，先分出有機相，水相用3L乙酸乙酯提取，合并有機相后減壓蒸除溶劑（四 氫呋喃和乙酸乙酯），得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯1000g;
[0059] 3)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的水解與產(chǎn)品的精制
[0060] 在上述2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯中加入10kg 10%Na0H，升溫至95°C水解，TLC 檢測反應(yīng)完全(約3h)后，降溫至25°C以下，抽濾，濾液用30%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至小于4,經(jīng) 抽濾、甩濾，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸粗品；
[0061 ]在2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸粗品中加入乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑7.65L(以體 積比計，乙酸乙酯:石油醚= 1:7)，加熱至64.5°C使其溶解，經(jīng)活性炭脫色后熱濾、結(jié)晶（冷 卻），過濾、干燥(60 °C)，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸純品648g(收率72.0 %，純度99.6 % )。 [0062] 實施例5
[0063] 2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的制備步驟如下：
[0064] 1)鋅試劑的制備
[0065] 氮氣保護下，在反應(yīng)瓶中依次加入鋅粉500g、三甲基氯化硅烷125g、四氫呋喃 750g，室溫下攪拌20min，加熱至回流(溫度70°C )，緩慢滴加2-溴丙酸乙酯的四氫呋喃溶液 2900g(含2-溴丙酸乙酯1400g，4h滴完），70°C回流反應(yīng)4h，得到鋅試劑備用；
[0066] 2)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的合成
[0067]在反應(yīng)瓶中依次加入4-溴-2-氟聯(lián)苯855g、l，2-雙(二苯基膦）乙烷氯化鎳8.55g、 三聯(lián)吡啶17. lg、四氫呋喃2565g，室溫下攪拌混勻，氮氣保護下緩慢滴加上述鋅試劑(3h滴 完），70 °C下加熱回流反應(yīng)6.5h，反應(yīng)完畢，在冰水浴中冷卻，并加入5L lmo 1/L鹽酸溶液終 止反應(yīng)，反應(yīng)終止后，先分出有機相，水相用4L乙酸乙酯提取，合并有機相后減壓蒸除溶劑 (四氫呋喃和乙酸乙酯），得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯944g;
[0068] 3)2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸乙酯的水解與產(chǎn)品的精制
[0069] 在上述2-(2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸乙酯中加入9.441^10%他0!1，升溫至95°(：水解， TLC檢測反應(yīng)完全（約3h)后，降溫至25°C以下，抽濾，濾液用30%硫酸溶液調(diào)節(jié)pH值至小于 4，經(jīng)抽濾、甩濾，得到2-( 2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸粗品；
[0070]在2-(2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸粗品中加入乙酸乙酯與石油醚的混合溶劑8.5L(以體 積比計，乙酸乙酯：石油醚= 1:7)，加熱至65°C使其溶解，經(jīng)活性炭脫色后熱濾、結(jié)晶（冷 卻），過濾、干燥（60 °C )，得到2- ( 2-氟-4-聯(lián)苯基）丙酸純品601 g (收率72.2 %，純度 99.65%)〇
【主權(quán)項】
1. 一種2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的制備方法，其特征在于:包括以下步驟： 1) 鋅試劑的制備 惰性氣氛中，取鋅粉、三甲基氯化硅烷和四氫呋喃，混勻后加熱至回流，加入2_溴丙酸 乙酯，在溫度65~70 °C下回流反應(yīng)1~4h，得到鋅試劑； 2) 2- (2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的合成 惰性氣氛中，在4_溴-2-氟聯(lián)苯、催化劑、配體和四氫呋喃的混合液中加入鋅試劑，在溫 度60~70°C下回流反應(yīng)3~8h，終止反應(yīng)，分離出有機相后除溶劑，水解，即得。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中鋅粉、三甲基氯化硅烷、四氫 呋喃的質(zhì)量比為1:0.1~0.5:1~2。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于:步驟1)中鋅粉與2-溴丙酸乙酯的 質(zhì)量比為1:2~3。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1)在加入2-溴丙酸乙酯前，先制 備2-溴丙酸乙酯的四氫呋喃溶液，2-溴丙酸乙酯與四氫呋喃的質(zhì)量比為1:1.5~3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中4-溴-2-氟聯(lián)苯、催化劑、配 體、四氫呋喃的質(zhì)量比為1: 〇 · 01~〇 · 03:0 · 02~0 · 06:3~6。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中鋅試劑的加入量為4-溴-2_氟聯(lián)苯質(zhì)量的3~5倍。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中催化劑為1，2-雙(二苯基 膦)乙烷氯化鎳、二乙酰丙酮鎳或氯化鎳。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或5所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中配體為三苯基膦或三聯(lián) 吡啶。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟2)中回流反應(yīng)結(jié)束，將體系置于 冰浴中降溫，并加入鹽酸溶液終止反應(yīng)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2)中水解在酸性或堿性條件下 進行，水解后精制，即得2-(2_氣_4_聯(lián)苯基)丙酸純品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-(2-氟-4-聯(lián)苯基)丙酸的制備方法，屬于化工合成及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明以三甲基氯化硅烷為鋅粉活化劑制備鋅試劑，再以4-溴-2-氟聯(lián)苯為原料，在鋅試劑、催化劑-配體作用下反應(yīng)得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸乙酯，經(jīng)水解得到2-(2-氟-4-聯(lián)苯)丙酸。該方法工藝簡單，操作簡便，反應(yīng)時間短，產(chǎn)品收率高、雜質(zhì)少，后處理簡單，設(shè)備利用率高，適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)應(yīng)用。特別的，本發(fā)明采用金屬鎳-配體催化體系，催化劑活性高、用量少，且能有效提高產(chǎn)品收率高。
【IPC分類】C07C57/58, C07C51/09
【公開號】CN105601504
【申請?zhí)枴緾N201610192096
【發(fā)明人】楊勇, 王建莉, 趙萍萍, 郝家金, 胡孝倫, 楊廣遠, 武小軍
【申請人】鄭州西格瑪化工有限公司
【公開日】2016年5月25日
【申請日】2016年3月30日