一種藥物中間體吡咯酮類化合物的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種雜環(huán)酮類化合物的合成方法，更尤其是涉及一種可用作藥物中間 體的吡咯酮類化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥中間體合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡咯類的結(jié)構(gòu)片段普遍存在于各種具有生物活性的天然產(chǎn)物、藥物化合物之中， 因此，吡咯類衍生物的構(gòu)建或化學(xué)修飾引起了科研人員的廣泛關(guān)注。
[0003] 吡咯酮類化合物在有機(jī)合成中常被用作合成中間體，且此類結(jié)構(gòu)因具備生物活性 而可作為藥物設(shè)計(jì)的母核。因此，這些結(jié)構(gòu)的吡咯衍生物的合成更加引人注目。
[0004] 傳統(tǒng)的合成吡咯酮類化合物的方法有F-C?；磻?yīng)、Vilsmeier-Haack反應(yīng)、格 氏反應(yīng)等。但這些方法往往涉及額外的保護(hù)和脫保護(hù)過程，且反應(yīng)條件較為嚴(yán)苛。
[0005] 迄今為止，有關(guān)通過C-C鍵的構(gòu)筑來實(shí)現(xiàn)吡咯酮類化合物的合成方法已在現(xiàn)有技 術(shù)中多有報(bào)道，例如：
[0006] Stephen Raines等（"The Formation of 2-Aroylpyrroles from Sodiopyrrole and Aromatic Aldehydes"，J · Org. Chem.，1967，32，227-228)報(bào)道了一種吡略納鹽與苯甲 醛類化合物反應(yīng)制備吡咯酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0007]
[0008] Ratnesh Sharma等（"A novel one-pot synthesis of 2-benzoylpyrroles from benzaldehydes"，Tetrahedron Letters，2010,51，2039-2043)報(bào)道了一種米用苯甲酸類化 合物和吡咯為原料、一鍋法合成吡咯酮類化合物的方法，其反應(yīng)式如下：
[0009]
[0010] 如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中公開了吡咯酮類化合物的多種合成方法，然而這些這些方 法仍存在諸多固有缺陷，例如反應(yīng)收率不夠高、物料消耗量大而造成原子經(jīng)濟(jì)性不好等。
[0011] 為改進(jìn)上述缺陷，本發(fā)明提供了一種吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法通過 通過采用催化劑、配體、氧化劑、堿以及溶劑的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率獲得目的產(chǎn) 物，在有機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 為了克服上述所指出的諸多缺陷，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究和探索，在付出了 足夠的創(chuàng)造性勞動后，從而完成了本發(fā)明。
[0013] 具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案和內(nèi)容涉及一種可用作藥物中間體的下式（III)所 示吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法包括:在氮?dú)夥諊?，于有機(jī)溶劑中，在催化劑、有 機(jī)配體、氧化劑、助劑和堿存在下，下式(I)化合物和下式(II)化合物發(fā)生反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后 經(jīng)后處理，從而得到所述式（III)化合物，
[0014]
[0015] 其中，R為H、&-C6烷基、&-C6烷氧基、鹵素或硝基；
[0016] X為鹵素。
[0017] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷基的含義是指具有1-6個碳原子的直鏈 或支鏈烷基，非限定性地例如可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔 丁基、正戊基、異戊基或正己基等。
[0018] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述Q-C6烷氧基的含義是指具有上述含義的Q-C6 烷基與氧原子相連后得到的基團(tuán)。
[0019] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述鹵素為鹵族元素，例如可為F、Cl、Br或I。
[0020] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述催化劑為PdCl2(cod)(l，5-環(huán)辛二烯氯化鈀）、 三氟乙酰丙酮鈀、Pd(0Ac) 2(乙酸鈀）、Pd(TFA)2(三氟乙酸鈀）、Pd(dba)2(雙(二亞芐基丙酮） 鈀)或Pd 2(dba)3(三(二亞芐基丙酮）二鈀）中的任意一種，最優(yōu)選為Pd2(dba) 3(三(二亞芐基 丙酮)二鈀）。
[0021] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)配體為下式L1-L3中的任意一種，
[0022]
[0023]所述有機(jī)配體最優(yōu)選為L1。
[0024]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述氧化劑為過硫酸鉀、過氧化二叔丁基(DTBP)、二 乙酸碘苯(PhI(0Ac)2)、叔丁基過氧化氫(TBHP)或硝酸鈰銨中的任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰 銨。
[0025]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述助劑為摩爾比1:1的三乙醇胺硼酸酯與丁基三 苯基漠化勝的混合物。
[0026]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述堿為NaOH、碳酸鈉、甲醇鈉、二甲胺、二乙醇胺、 乙酸鈉或1，4_二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DAB⑶）中的任意一種，最優(yōu)選為1，4_二氮雜二環(huán) [2.2.2]辛烷(DABC0)。
[0027]在本發(fā)明的所述合成方法中，所述有機(jī)溶劑為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）、DMS0(二 甲基亞砜）、乙醇、甲苯、1，4_二氧六環(huán)、聚乙二醇200(PEG-200)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或苯 中的任意一種，最優(yōu)選為DMF(N，N-二甲基甲酰胺）。
[0028] 其中，所述有機(jī)溶劑的用量并沒有嚴(yán)格的限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)實(shí)際情況 進(jìn)行合適的選擇與確定，例如其用量大小以方便反應(yīng)進(jìn)行和后處理即可，在此不再進(jìn)行詳 細(xì)描述。
[0029] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與式（II)化合物的摩爾比為1: 1.2-2,例如可為 1:1.2、1:1.6或 1:2。
[0030] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與催化劑的摩爾比為l:0.06-0·12，例如可為l:0·06、l:0·08、l:0·l或l:0·12。
[0031] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與有機(jī)配體的摩爾比為1:0. ΙΟ. 2, 例如可為 1:0.1 、1:0.15 或 1:0.2。
[0032] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與氧化劑的摩爾比為1: 2-3，例如 可為 1:2、1:1.5 或 1:3。
[0033] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與助劑的摩爾比為1:0.2-0.3,即 所述式（I)化合物的摩爾用量與構(gòu)成所述助劑的三乙醇胺硼酸酯與丁基三苯基溴化膦的總 摩爾用量的比為：10.2-0.3,例如可為1:0.2、1:0.25或1:0.3。
[0034] 在本發(fā)明的所述合成方法中，所述式（I)化合物與堿的摩爾比為1:1.5-2.5，例如 可為 1:1.5、1:2 或 1:2.5。
[0035] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)溫度為60-80°C，例如可為60°C、70°C或80°C。
[0036] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)時間為3-5小時，例如可為3小時、4小時或5小 時。
[0037] 在本發(fā)明的所述合成方法中，反應(yīng)結(jié)束后的后處理可具體如下:反應(yīng)結(jié)束后，將反 應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌2-3次，再加入丙酮充分振蕩萃取，分 出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以等體積比的丙酮和正己烷 的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到所述式(III)化合物。
[0038] 綜上所述，本發(fā)明提供了一種吡咯酮類化合物的合成方法，所述方法通過通過采 用催化劑、配體、氧化劑、堿以及溶劑的綜合反應(yīng)體系，從而可以高產(chǎn)率獲得目的產(chǎn)物，在有 機(jī)合成尤其是醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
【具體實(shí)施方式】
[0039] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和 目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將 本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。
[0040] 實(shí)施例1
[0041]
[0042]在氮?dú)夥諊褪覝叵?，向適量有機(jī)溶劑DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 120mmo 1上式（II)化合物、6mmo 1催化劑Pcb (dba) 3、1 Ommo 1有機(jī)配體L1、200mmo 1氧化劑硝酸 鋪銨、20mmo 1助劑（為1 Ommo 1三乙醇胺硼酸酯與1 Ommo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物）和 150mmol堿DABC0,然后升溫至60°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)5小時；
[0043]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌2-3次，再 加入丙酮充分振蕩萃取，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以 等體積比的丙酮和正己烷的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.5%。
[0044] 咕 NMR(CDCl3,400MHz):S9.61(br，lH)，7.94((1, J = 8.4,2H)，7.11(s，1H)，6.99((1, J = 8.4,2H)，6.89(s，lH)，6.34(s，lH)，3.88(s，3H)。
[0045] 實(shí)施例2
[0046]
[0047] 在氮?dú)夥諊褪覝叵?，向適量有機(jī)溶劑DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 160mmo 1上式（II)化合物、9mmo 1催化劑Pcb (dba) 3、15mmo 1有機(jī)配體LI、250mmo 1氧化劑硝酸 鋪銨、2 5mmo 1助劑(為12.5mmo 1三乙醇胺硼酸酯與12.5mmo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物)和 200mmol堿DABC0，然后升溫至70°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)4小時；
[0048]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌2-3次，再 加入丙酮充分振蕩萃取，分出有機(jī)層，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物過硅膠柱色譜，以 等體積比的丙酮和正己烷的混合液進(jìn)行淋洗，從而得到上式（III)化合物，產(chǎn)率為95.3%。
[0049] 咕 NMR(CDCl3,400MHz):S9.81(br，lH)，7.83((1,J = 7.8,2H)，7.28(d，J = 7·5，2H)， 7.15(s，1H)，6.89(s，1H)，6.33(s，1H)，2.45(s，3H)。
[0050] 實(shí)施例3
[0051]
[0052] 在氮?dú)夥諊褪覝叵?，向適量有機(jī)溶劑DMF中，加入lOOmmol上式（I)化合物、 200mmo 1上式(II)化合物、12mmo 1催化劑Pcb (dba) 3、20mmo 1有機(jī)配體L1、300mmo 1氧化劑硝酸 鋪銨、30mmo 1助劑（為15mmo 1三乙醇胺硼酸酯與15mmo 1 丁基三苯基溴化膦的混合物）和 250mmol堿DABC0，然后升溫至80°C，并在該溫度下攪拌反應(yīng)3小時；
[0053]反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)體系pH值調(diào)節(jié)至中性，然后用飽和食鹽水充分洗滌2-