一種色瑞替尼晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體地，本發(fā)明涉及一種色瑞替尼的晶型和無定形物 及其制備方法和用途。
【背景技術】
[0002] 色瑞替尼由諾華公司研制，商品名為Zykadia，化學名為5-氯-N2-(2-異丙氧 基-5-甲基-4-(哌啶-4-基）苯基）-N 4- (2-(丙烷-2-磺酸基）-苯基）嘧啶-2, 4-二胺， 其結構式如下：
[0003]
[0004] 色瑞替尼是 ALK 抑制劑（Anaplastic Lymphoma Kinase)，于 2014 年 4 月 29 日經(jīng) 美國FDA批準上市，用于經(jīng)克唑替尼治療后病情惡化或?qū)诉蛱婺岵荒褪艿拈g變性淋巴瘤 激酶陽性（ALK+)轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)患者的治療。在每日至少接受400mg色瑞 替尼治療的NSCLC患者中，無進展生存期為7個月。在晚期ALK重排的NSCLC患者中，包括 接受克唑替尼治療后已有疾病進展的患者，無論是否出現(xiàn)ALK耐藥突變，色瑞替尼均高度 有效。
[0005] 目前只有W02012/082972報道了色瑞替尼的兩種晶型--晶型A和晶型B。其中， 晶型A的熔點為174°C，其制備方法為：環(huán)境溫度下將色瑞替尼鹽酸鹽加入到第一份的丙酮 /水中，約20分鐘內(nèi)加熱至55±3°C。趁熱過濾，加入第二的丙酮/水。再分時間段分批加 入NaOH水溶液，然后在45分鐘的時間段冷卻至20±3°C，加入去離子水。過濾，去離子水洗 滌濾餅，50±3°C及10毫巴真空下干燥17小時得到晶型A。上述制備方法中溶劑和堿溶液 均需要分次加入，加熱和冷卻的時間均需要控制，最終的干燥階段因為濕品種大部分是水， 需要較高的溫度和真空，以及很長的干燥時間。
[0006] 上述文獻中所報道的晶型B的熔點為162°C，其制備方法為：在30-40°C下將色瑞 替尼先制備成鹽酸鹽，然后降溫至20-23°C，約20分鐘滴加 NaOH水溶液。將得到的混濁物 加熱至40-42°C攪拌2小時，且隨后加熱至50-55°C再攪拌2小時。最后將所得漿液冷卻至 室溫，過濾，水洗滌濾餅，真空干燥得到晶型B。該制備方法中需要梯度升溫，操作繁瑣，而且 濾餅也是用水洗滌，干燥的溫度和真空較高，干燥時間長。
[0007] 因此，本領域亟需開發(fā)一種制備手段更為簡易的色瑞替尼新晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明人在改進現(xiàn)有晶型A制備方法的實驗研究中，意外獲得了色瑞替尼新晶 型--晶型C，該晶型具有良好的熱穩(wěn)定性、低吸濕性，而同時發(fā)現(xiàn)了另一種新晶型--色 瑞替尼無定形物，該晶型具有良好的溶解性，并且能夠很方便地制備得到晶型C。
[0009] 在本發(fā)明的第一方面，提供了一種色瑞替尼的晶型C，所述的晶型C的X射線 粉末衍射圖譜包括3個或3個以上選自下組的2Θ值：4.96°、8. 90°、9. 99°、10. 3°、 12.23°、13.95°、14.31°、14.90°、15.60°、15.96°、16.51°、16.77°、18.05°、 18.74°、19.18°、19.93°、20.72 °、23.16°、24.60 °、24.92 °、26.37 °、27.05 °、 28. 0Γ ±0. 2°。
[0010] 在另一優(yōu)選例中，所述的色瑞替尼的晶型C的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所 表征。
[0011] 在另一優(yōu)選例中，所述的色瑞替尼的晶型C具有選自下組的一個或多個特征：
[0012] 其差示掃描量熱法分析圖譜在198°C -207范圍內(nèi)具有特征峰；
[0013] 其差示掃描量熱法分析圖譜基本如圖2所表征；
[0014] 其熱重分析圖譜基本如圖3所表征。
[0015] 其紅外傅里葉變換光譜在以下位置處有吸收峰：
[0016] 3417. 7、3325· 9、3191· 5、2978· 2、2936· 57、2780· 1、1593· 9、1569· 9、1539· 2、 1507. 2、1487. 9、1468. 74、1445. 1、1410. 8、1317. 8、1287. 2、1260. 3、1221. 3、1199. 3、 1141. 5、1122· 9、1066· 6、944· 1、882· 3、846· 3、771· 8、734· 9、703· 9、675· 7、587· 9、 509. 4 ± 2cm 1 ;
[0017] 其紅外傅里葉變換光譜基本上如圖4所示。
[0018] 在另一優(yōu)選例種，所述的色瑞替尼的晶型C的熱重分析圖譜中分解點位于 261. 43±2°C范圍內(nèi)。
[0019] 在另一優(yōu)選例中，所述的制備方法包括如下步驟：
[0020] (i)將色瑞替尼原料在有機溶劑中進行轉晶，從而析出形成所述的色瑞替尼晶型 C,
[0021] 其中所述的有機溶劑選自下組：丙酮、酯類溶劑、醇類溶劑或其組合；
[0022] (ii)分離出所述的色瑞替尼晶型C;
[0023] 其中，所述的色瑞替尼原料選自：色瑞替尼無定形物、色瑞替尼的晶型A、色瑞替 尼的晶型B、或其組合。
[0024] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括選自下組的一個或多個特征：
[0025] 在步驟（i)中，在35-45°C下并攪拌10~30小時進行轉晶；
[0026] 在步驟（i)中，所述的色瑞替尼原料與所述有機溶劑的重量體積比為約lg :5 - 20ml ；
[0027] 所述的步驟（ii)包括：冷卻到10_25°C后，過濾，從而得到色瑞替尼的晶型C ;
[0028] 所述的酯類溶劑選自乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯及其組合；
[0029] 所述的醇類溶劑選自異丙醇、正丁醇、乙醇及其組合。
[0030] 在另一優(yōu)選例中，在步驟（i)中所述的轉晶在無水或低水分含量條件下進行，例 如，所述有機溶劑的含水量< 5%，更佳地< 3%，更佳地< 1%，最佳地< 1% ;在另一優(yōu)選 例中，所述方法包括：將色瑞替尼晶型A或晶型B在丙酮、酯類溶劑或醇類溶劑中攪拌轉晶， 得到晶型C。
[0031] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括：將色瑞替尼無定形物與丙酮混合，兩者重量體積 比為lg :5-20ml，35-45°C下攪拌，冷卻到10_25°C后，過濾，30-40°C下真空干燥得到色瑞替 尼的晶型C。
[0032] 在本發(fā)明的第二方面，提供了一種色瑞替尼無定形物，所述的色瑞替尼無定形物 在X射線粉末衍射圖譜的2 Θ度數(shù)約1〇° -30°之間，并且其X射線粉末衍射圖譜基本上 如圖5所表征。
[0033] 在另一優(yōu)選例中，所述的色瑞替尼無定形物具有選自下組的一個或多個特征：
[0034] 其差示掃描量熱法分析圖譜在66. 7±2°C處有特征峰；
[0035] 其差示掃描量熱法分析圖譜基本上如圖6所表征；
[0036] 其熱重分析圖譜顯示其分解點為269. 47±2°C ;
[0037] 其熱重分析圖譜基本上如圖7所表征；
[0038] 其紅外傅里葉變換光譜在以下位置處有吸收峰：
[0039] 3415. 7、2975· 6、2935· 7、2808· 8、2723· 8、2490· 5、1600· 1、1569· 6、1508· 5、 1483.2、1448. 1、1412.5、1316.5、1287.8、1262. 9、1219. 6、1196. 0、1140. 4、1123. 9、 1083. 9、1053. 2、1018. 4、950. 9、873. 9、775. 7、735. 3、706. 3、677. 6、652. 9、543. 8、519. 9、 170. 8±2cm 1 ;
[0040] 其紅外傅里葉變換光譜基本上如圖8所表征。
[0041] 在另一優(yōu)選例中，所述方法包括如下步驟：
[0042] (1)配制色瑞替尼二鹽酸鹽水溶液，0~20°C下用無機堿水溶液調(diào)成pH8-9 ;
[0043] (2)所得溶液用酯類溶劑進行萃取；
[0044] (3)將所得體系的有機層分離出來，15~20°C下減壓蒸去溶劑，獲得色瑞替尼無 定形物。
[0045] 在另一優(yōu)選例中，上述步驟（1)中所述的無機堿為選自下組的一種或多種：
[0046] 氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀。
[0047] 在另一優(yōu)選例中，步驟（1)中所述的無機堿為選自下組的一種或多種：氫氧化鈉、 氫氧化鉀。
[0048] 在另一優(yōu)選例中，步驟（2)中所述的酯類溶劑為選自下組的一種或多種：
[0049] 甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸異丙酯。
[0050] 在另一優(yōu)選例中，步驟（2)中所述的酯類溶劑為：乙酸乙酯。
[0051] 在本發(fā)明的第三方面，提供了一種醫(yī)藥組合物，所述的組合物包含（a)本發(fā)明第 一方面的色瑞替尼晶型C結晶、本發(fā)明第二方面的色瑞替尼無定形物以及（b)藥學上可接 受的載劑。
[0052] 在本發(fā)明的第四方面，提供了本發(fā)明第一方面的色瑞替尼晶型C或本發(fā)明第二方 面所述的色瑞替尼無定形物的用途，用作制備藥物。
[0053] 在另一優(yōu)選例中，所述藥物用于治療癌癥。
[0054] 在另一優(yōu)選例中，用作制備色瑞替尼晶型C的原料。
[0055] 本發(fā)明提供的色瑞替尼晶型C，具有熱穩(wěn)定性好、儲存穩(wěn)定等優(yōu)點。本發(fā)明的色瑞 替尼晶型C熔點為206. 76°C 206,比W02012/082972報道的晶型A和晶型B的熔點高，理化 性質(zhì)更穩(wěn)定。尤其是工藝操作簡單，不需要嚴格控制溫度和時間，而且產(chǎn)品的干燥時間大為 縮短，降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明提供的色瑞替尼無定形物可方便地制備得到本發(fā)明的色瑞 替尼晶型C。
[0056] 應理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術特征和在下文（如實施例）中具 體描述的各技術特征之間都可以互相組合，從而構成新的或