一種左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制造新技術領域，具體涉及一種左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物及 其制備方法。
【背景技術】
[0002] 左旋泮托拉唑鈉為5-二氟甲氧基-2-[[(S)_(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)_甲基]亞 磺?；鵠-1H-苯并咪唑鈉，左旋泮托拉唑鈉結構式：
[0003]
[0004] 左旋泮托拉唑鈉為胃壁細胞質子栗抑制劑，在中性和弱酸性條件下相對穩(wěn)定，在 強酸性條件下迅速活化，其pH依賴的活化特性，使其對H+、K+_ATP酶的作用具有更好的選擇 性。能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的H+、K+_ATP酶， 引起該酶不可逆性的抑制，從而有效地抑制胃酸的分泌。主要用于①消化性潰瘍。②胃食管 返流疾病。③卓艾氏綜合癥。
[0005] 單次和多次服用左旋泮托拉唑的藥代動力學行為沒有變化，在10mg-80mg范圍內， 口服和靜脈給予泮托拉唑的動力學均為線性。口服左旋泮托拉唑能夠完全快速的被吸收， 片劑的絕對生物利用度是77%，20mg單劑量口服2-2.5小時(Tmax)后，達到Cmax為1-1.5yg/ ml，多劑量給藥后，這些參數(shù)保持不變，食物對生物利用度(AUC或Cmax)沒有影響，但是會增 加滯后時間的變異(Tlag)。分布容積約為0.151/kg，血漿蛋白結合率約為98 %。清除率約為 0.11/h/kg，半衰期約為1小時。由于泮托拉挫與壁細胞的質子栗的特異性結合，個別的病例 會出現(xiàn)消除延遲，消除半衰期與藥物持久的作用效果(抑制胃酸分泌)不相符。左旋泮托拉 唑幾乎完全在肝臟代謝，腎臟是排泄的主要途徑(約80%)，剩下的通過糞便排泄。血清和尿 液中的主要代謝產物是去甲基泮托拉唑。代謝產物的半衰期比泮托拉唑的半衰期稍長。
[0006] 左旋泮托拉唑鈉具有多個結晶水，但多數(shù)結晶晶均不穩(wěn)定。
[0007] CN102584790B公開了一種S-泮托拉唑鈉三水合物及其制備和應用，采用其方法 制備的S-泮托拉唑鈉三水合物，其引濕性較弱，但依然未能解決貯存過程中有關物質增長 的態(tài)勢。
[0008] CN105111189A-種泮托拉唑鈉化合物一水合物球形晶體及其制備方法，采用其方 法制備的泮托拉唑鈉化合物一水合物球形晶體解決了泮托拉唑鈉的流動性、可壓壓縮性等 方面的缺點，但未能解決解決貯存過程中有關物質增長的態(tài)勢。
[0009] CN103467451A-種制備左旋泮托拉唑鈉倍半水合物的方法，采用其方法制備的左 旋泮托拉唑鈉倍半水合物解決了收率低，工業(yè)不環(huán)保的缺點，但未能解決解決貯存過程中 有關物質增長的態(tài)勢。
[0010] 因此研制開發(fā)一種安全高，穩(wěn)定好的左旋泮托拉唑鈉迫在眉捷。

【發(fā)明內容】
：
[0011] 鑒于現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種生產工藝 簡單、安全高，穩(wěn)定好的左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物及其制備方法。
[0012] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明涉及左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物具有如下優(yōu)點和顯著 進步：（1)生產工藝簡單，易操作，收率高，可以實現(xiàn)產業(yè)化大生產；（2)穩(wěn)定性好，長期放置 后有關物質無明顯下降趨勢。
[0013] 本發(fā)明的目的是以下方案實現(xiàn)的：
[0014] 一種左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物，其特征在于：分子式· 2.5出0，其結構式如式（1)所示：
[0015]
[0016] 式(1)〇
[0017] 左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物的特征在于所述的左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物 使用Cu-Ka射線測量的X射線衍射圖如圖1所示。左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物的制備方法 的特征在于，所述的制備方法包括如下步驟:攪拌狀態(tài)下，依次將異丙醇、左旋泮托拉唑加 入反應釜中，20~30°C條件下逐滴滴加氫氧化鈉溶液，攪拌至溶清，加入活性炭，攪拌。抽 濾，濾液10 °C攪拌析晶，抽濾，濾餅45 °C下真空（>-0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左旋泮 托拉唑鈉二倍半水合物。
[0018] 左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物的藥物組合物的特征在于含有左旋泮托拉唑鈉二 倍半水合物，所述的藥物組合物為注射劑或口服制劑，所述的注射劑為凍干粉針劑，所述的 口服制劑為腸溶膠囊或腸溶片。
【附圖說明】
[0019] 圖1為實施例1使用Cu-Ka射線測量的X射線衍射圖。
[0020] 圖2為實施例2為差熱分析(DSC)曲線圖。
[0021]圖3為實施例1制成的左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物、采用CN102584790B制成的左 旋泮托拉唑鈉三水合物、C N10 5 11 118 9 A制成的泮托拉唑鈉化合物一水合物和采用 CN103467451A制成的左旋泮托拉唑鈉倍半水合物進行加速6個月有關物質考察圖。
【具體實施方式】
[0022]本發(fā)明得到的左旋泮托拉唑鈉二倍半水合物具有方法簡單、安全高，穩(wěn)定好的特 點。以下實施說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
[0023] 實施例1:
[0024]
[0025] 攪拌狀態(tài)下，所述的制備方法包括如下步驟:攪拌狀態(tài)下，依次將異丙醇、左旋泮 托拉唑加入反應釜中，20°C條件下逐滴滴加氫氧化鈉溶液，攪拌至溶清，加入活性炭，攪拌。 抽濾，濾液10 °C攪拌析晶4h，抽濾，濾餅45 °C下真空（> -0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑鈉二倍半水合物，收率:95 %。
[0026] 實施例2:
[0027]
[0028] 攪拌狀態(tài)下，所述的制備方法包括如下步驟:攪拌狀態(tài)下，依次將異丙醇、左旋泮 托拉唑加入反應釜中，25 °C條件下逐滴滴加氫氧化鈉溶液，攪拌至溶清，加入活性炭，攪拌。 抽濾，濾液10 °C攪拌析晶8h，抽濾，濾餅45 °C下真空（> -0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑鈉二倍半水合物，收率:96 %。
[0029] 實施例3:
[0030]
[0031] 攪拌狀態(tài)下，所述的制備方法包括如下步驟:攪拌狀態(tài)下，依次將異丙醇、左旋泮 托拉唑加入反應釜中，25 °C條件下逐滴滴加氫氧化鈉溶液，攪拌至溶清，加入活性炭，攪拌。 抽濾，濾液10 °C攪拌析晶12h，抽濾，濾餅45 °C下真空（>-0.098MPa)干燥，卸出干品，即得左 旋泮托拉唑鈉二倍半水合物，收率:94 %。
[0032] 實施例4:
[0033]

LUt?4」枧抨狀態(tài)卜，所還的制爸萬法包拈如卜步驟：枧抨狀態(tài)卜，依次將丼內脬、E屁泮 托拉唑加入反應釜中，28 °C條件下逐滴滴加氫氧化鈉溶液，攪拌至溶清