作為詹納斯激酶的抑制劑的n-氰基甲基酰胺的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及通式（1)的化合物其為詹納斯激酶(Janus kinase JAK)的抑制劑，詹 納斯激酶(JAK)是設(shè)及炎性病癥、自身免疫性疾病、增殖性疾病、變態(tài)反應(yīng)癥、移植排斥、設(shè) 及軟骨轉(zhuǎn)換的損傷的疾病、先天性軟骨崎形和/或與IL6或干擾素類的分泌過多相關(guān)的疾病 的一類酪氨酸激酶。特別地，本發(fā)明的化合物抑制JAKl和/或JAK2和/或JAK3亞家族。本發(fā)明 還提供了本發(fā)明化合物的制備方法、包含本發(fā)明化合物的藥物組合物、它們的互變異構(gòu)體 W及它們的可藥用鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 蛋白質(zhì)激酶(PKs)調(diào)節(jié)多種生物過程，包括細(xì)胞生長、存活、分化、器官形成、器官 發(fā)生、血管新生、組織修復(fù)和再生。蛋白質(zhì)激酶在人類疾病的宿主中還有?？诘淖饔?，疾病 例如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病(psoriasis)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)和多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)W及實(shí)體和血液惡性疾病如白 血病和淋己瘤。細(xì)胞因子影響細(xì)胞分化、增殖和活化，并且可W同時(shí)調(diào)節(jié)促炎和抗炎響應(yīng)使 得宿主對病原體適當(dāng)?shù)胤磻?yīng)。細(xì)胞因子刺激的免疫和炎性反應(yīng)促進(jìn)疾病的發(fā)病:病變?nèi)鐕?yán) 重的重癥聯(lián)合免疫缺陷（SCID)產(chǎn)生于免疫系統(tǒng)的抑制，同時(shí)過分活躍或者不合適的免疫/ 炎性響應(yīng)促進(jìn)自身免疫性疾病(例如，哮喘、全身性紅斑性狼瘡、甲狀腺炎、屯、肌炎）W及疾 病如硬皮病和骨關(guān)節(jié)炎的病變(〇i"tmann,R.A.,T.化 eng,et al. (SOOO)Arthritis Res 2 (1):16-32)。
[0003] 很大范圍的細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)包括蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的詹納斯激酶家族 (JAKsKW及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子(STATs)。詹納斯激酶(JAK)為經(jīng)由JAK-STAT途徑將 細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，范圍為120-140kDa JAK家 族在細(xì)胞因子依賴性調(diào)節(jié)設(shè)及免疫響應(yīng)的增殖和細(xì)胞功能中扮演重要角色。目前，已知有 四種哺乳動(dòng)物JAK家族成員：JAK UJAK 2、JAK 3和TYK 2 JAK UJAK 2和TYK 2被普遍表 達(dá)，而JAK 3表達(dá)于髓樣和淋己樣細(xì)胞譜系中。
[0004] 化ndeghinste等人(WO 2005/124342)發(fā)現(xiàn)JAKl為運(yùn)樣一種祀標(biāo)，對其進(jìn)行抑制也 許與包括OA的多種疾病有治療相關(guān)性。敲除小鼠中的JAKl基因證實(shí)了 JAKl在疾病發(fā)展期間 扮演必要而非多余的角色。
[000引 JAK2為細(xì)胞質(zhì)蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶，其在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中催化S憐酸腺巧的丫憐 酸根基團(tuán)至特定酪氨酸殘基的徑基基團(tuán)的轉(zhuǎn)移。JAK2在配體誘導(dǎo)的受體和酶的自體憐酸化 之后介導(dǎo)細(xì)胞因子受體下游的信號傳導(dǎo)。JAK2的主要下游效應(yīng)基因?yàn)橐阎獮樾盘杺鲗?dǎo)與轉(zhuǎn) 錄活化因子(STAT)蛋白質(zhì)的一類轉(zhuǎn)錄因子。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)活化JAK2突變(JAK2V617F)與骨 髓增生性疾病(myeloproliferative disorders)之間的關(guān)聯(lián)。骨髓增生性疾病是骨髓惡性 腫瘤的一類亞組，是W形態(tài)學(xué)上成熟的粒細(xì)胞、紅細(xì)胞(erythroid)、巨核細(xì)胞或單核細(xì)胞 譜系的細(xì)胞的擴(kuò)張為特征的同源干細(xì)胞疾病。骨髓增殖性疾病(MPD)包括真性紅細(xì)胞增多 癥(PV)、特發(fā)性血小板增多癥化T)、伴有骨髓纖維變性的髓樣化生(MMM)、慢性髓細(xì)胞性白 血病(CML)、慢性骨髓單核細(xì)胞性白血病(CMML)、嗜酸細(xì)胞增多綜合征化ES)、青少年粒-單 核細(xì)胞型白血病(JMMU和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病(SMCD)。已經(jīng)認(rèn)為，在信號傳導(dǎo)機(jī)制中的異常， 包括在組成上活化蛋白質(zhì)賴氨酸激酶，引發(fā)了MPD?；痥2-/-小鼠胚胎由于不存在發(fā)育完全 的紅細(xì)胞生成而是貧血的，且在交配后約12.5天死亡。
[0006] JAK3締合下列白介素的常見細(xì)胞外受體丫鏈：化-2、化-4、化-7、化-9和化-15。 JAK3缺失在曬齒動(dòng)物和人類中均與缺乏免疫（immune compromised) (SCID)的表型有關(guān)。 SCID表型的JAK3(-/-)哺乳動(dòng)物和淋己樣細(xì)胞特異性表達(dá)的JAK3為免疫抑制物的祀標(biāo)的兩 個(gè)有利的屬性。數(shù)據(jù)表明JAK3的抑制劑會(huì)阻礙T-細(xì)胞活化并且防止移植手術(shù)后的移植物的 排斥，或者向患有自體免疫疾病的患者提供治療益處。JAK3的一個(gè)重要特征在于其特異性 締合常見的細(xì)胞因子受體丫鏈，后者為化-2、化-4、比-7、化-9和化-15的受體的共同組成。 與其他更廣泛地表達(dá)于許多哺乳動(dòng)物組織中的JAK家族成員不同JAK3表達(dá)看上去似乎主 要受限于造血細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)膜。JAK3通過小鼠和人基因而確認(rèn)為免疫抑制祀標(biāo)(O'Shea J.et al. (2004)) JAK3抑制劑成功地進(jìn)入臨床研發(fā)階段，最初用于器官移植排斥，但是后來也用 于其他免疫炎性指征如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)、銀屑病和克羅恩病(化Ohn ' S disease)。
[0007] 在JAK激酶水平阻斷信號傳導(dǎo)對于研發(fā)治療人類癌癥和關(guān)節(jié)炎是有前景的。也認(rèn) 為抑制JAK激酶在患有皮膚免疫病癥例如銀屑病和皮膚敏化的患者中具有治療作用。很多 病癥被認(rèn)為受益于調(diào)節(jié)JAK通路的治療，根據(jù)運(yùn)些病癥，顯然的是調(diào)節(jié)JAK通路的新的化合 物W及使用運(yùn)些化合物的方法應(yīng)當(dāng)向大范圍的患者提供實(shí)質(zhì)的治療益處。
[000引 Portola的專利申請(WO 2010/129802,WO 2009/145856,WO 2009/136995等)記載 了作為脾酪氨酸激酶(SYK)或JAK抑制劑的喀晚類化合物。
[0010] Rigel已經(jīng)遞交了諸多專利申請(WO 2011/017178，W0 2010/085684，W0 2010/ 078369，W0 2010/075558和WO 2010/039518等），要求保護(hù)用作JAK途徑的調(diào)節(jié)劑或JAK激 酶、特別是JAK-2、JAK-3或運(yùn)兩者的抑制劑的喀晚類化合物。
[001引 Avila Therapeutics報(bào)道了作為蛋白質(zhì)激酶抑制劑的喀晚類化合物（wo 2010123870，W0 2009/158571，W0 2009/051822和WO 2008/151183)。
[0014]切topia Research ?八丄1(1報(bào)道了作為蛋白質(zhì)激酶(包括JAK)抑制劑的苯基氨基 喀晚類化合物(WO 2008109943,WO 2009029998)。
[0016]切topia在他們的專利申請WO 2008109943中報(bào)道了兩個(gè)化合物。所報(bào)道的化合物 2在體外對JAK 2和JAK-3的抑制分別小于IiiM和小于20iiM。
[0018] 然而，運(yùn)些化合物都沒有市場化，并且要注意運(yùn)些化合物存在巨大的未滿足的能 力，因此需要開發(fā)W治療有效方式調(diào)節(jié)JAK酶的化合物。本申請?jiān)谙挛闹杏涊d了運(yùn)樣的新的 分子。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明描述了一組作為JAK抑制劑的新的化合物，其可用于治療自身免疫性疾病、 增殖性疾病、變態(tài)反應(yīng)癥、移植排斥、設(shè)及軟骨轉(zhuǎn)換的損傷的疾病、先天性軟骨崎形和/或與 IL6或干擾素類的分泌過多相關(guān)的疾病。新的化合物由W下通式(1)定義：
[0021] 本發(fā)明的化合物可用于通過調(diào)節(jié)詹納斯激酶(JAK)治療人體或哺乳動(dòng)物體。本發(fā) 明的化合物因此適合用于治療其他自體免疫相關(guān)的疾病。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 本發(fā)明的主要目的在于提供新的通式（1)化合物、在它們的合成中設(shè)及的中間體、 它們的可藥用鹽W及包含它們或它們的混合物作為藥劑的藥物組合物。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方案中提供了新的通式（1)化合物、在它們的合成中設(shè)及的中間體、它 們的可藥用鹽W及包含它們或它們的混合物作為藥劑的藥物組合物的制備方法。
[0025] 在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，所述藥物組合物包含通式（1)化合物、它們 的可藥用鹽W及包含可藥用載體、溶劑、稀釋劑、賦形劑和其他通常用于制造藥物組合物中 的媒介。
[0026] 在另一實(shí)施方案中提供了本發(fā)明的新的化合物在由于JAK失調(diào)發(fā)展出的疾病狀況 中的用途，通過向哺乳動(dòng)物給予治療有效量且無毒性量的式（1)化合物或它們的可藥用組 合物。
[0027] 發(fā)明詳述
[0028] 本發(fā)明的新的化合物通過W下通式(I)定義：
[0030] 其中
[0031 ] X，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自N或CH;
[0032] Z，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自N或CH;
[0033] 'n'選自 0、1。
[0034] A獨(dú)立地選自氨、面素、打-4烷基、CF3、CN、CON (Ri) 2、0打-4烷基 [003引環(huán)B選自W下環(huán)體系：
[0037] 所述環(huán)B可W，當(dāng)適用時(shí)，任選地取代有獨(dú)立選自W下的一個(gè)或多個(gè)取代基:H、0H、 CN、畑2、面素、氧代、OCF3、CF3、C廣Cs烷基、OC廣Cs烷基、（CH2) i-6〇C廣Cs烷基、0-(CH2) o-4〇C廣Cs 烷基、C (0) NHC廣Cs烷基、NHC (0) CrCs烷基、S (0) 〇-2&-C6烷基、（C出）1-6N (化）2、（ C此）1-6NHC (= O)ORi、（CH2)i-6NHC(=O)Ri、C(=O)ORi、C(=O)I?i、（CH2)i-4C(=O)NHI?i、（CH2)0-4〇(CH2)0-4Ari、 (C此）0-4NH (C此）〇-4Ar I、（ C此）〇-4Ar I、（ C此）0-4C (O) (C此）〇-4ArI、（ C此）0-4C ( = O) O (C此）〇-4Ar I、 (C出）0-4C (= O) N化（C出）〇-4Ar 1;
[0038] 術(shù)語ARi，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自芳環(huán)或雜環(huán)環(huán)，所述芳環(huán)或雜環(huán)環(huán)為未經(jīng)取代的 或經(jīng)一個(gè)、兩個(gè)、S個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自W下的取代基所取代:0H、CN、N此、面素、0CF3、CF3、 C廣Cs烷基、OC廣Cs烷基、（CH2) i-6〇C廣Cs烷基、0- (CH2) o-4〇C廣Cs烷基、C (0) NHC廣Cs烷基、NHC (0) CrCs烷基、S (0) 〇-2&-C6烷基、（C出）1-6N(化）2、（ C出）1-6NHC (= 0) 0化、（C出）1-6NHC( = 0) Ri、C(= 0)0Ri 或-C( =0)Ri、CH2(CH2)o-4C( =0)N皿 1;
[0039] Ri，當(dāng)存在時(shí)，獨(dú)立地選自氨、&-C4烷基、打-C4面代烷基、C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)；
[0040] 如果沒有特別指明的話，合適的取代基在適用時(shí)包括但不限于單獨(dú)或與其他自由 基組合的下列自由基:徑基、氧代基團(tuán)、面代基團(tuán)、硫代基團(tuán)、硝基、氨基、烷基、烷氧基、面代 烷基或面代烷氧基；
[0041 ]在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，上述的基團(tuán)、自由基可W選自：
[0042] -"烷基"基團(tuán)，無論是單獨(dú)使用還是與其他自由基組合，表示含有一至六個(gè)碳的直 鏈或支鏈的自由基，選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正下基、仲下基、叔下基、戊基、叔戊 基、正戊基、正己基等；
[0043] -本文使用的術(shù)語"面代"或"面素"，無論是單獨(dú)使用還是與其他自由基組合，如 "面代烷基"、"全面代烷基"，是指氣、氯、漠或艦。術(shù)語"面代烷基"表示經(jīng)一個(gè)或多個(gè)面素取 代的如上定義的烷基自由基;如氣甲基、二氣甲基、=氣甲基、氣乙基、二氣乙基、=氣乙基， 單或多面素取代的甲基、乙基、丙基、下基、戊基或己基基團(tuán)。術(shù)語"面代烷氧基"表示如上定 義的面代烷基直接連接至氧原子，例如氣甲氧基、氯甲氧基、氣乙氧基、氯乙氧基等。
[0044] -術(shù)語"芳基"是指芳香族單碳環(huán)和多碳環(huán)體系，其中在多個(gè)環(huán)體系中的各個(gè)碳環(huán) 環(huán)稠合或通過單個(gè)碳鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基、糞基和聯(lián)苯基。
[0045] -本文使用的術(shù)語"經(jīng)取代的"表示所指定原子上的任一個(gè)或多個(gè)氨被選自所指定 基團(tuán)的選項(xiàng)取代，條件是不超過所指定原子的正常價(jià)態(tài)并且該取代生成穩(wěn)定的化合物。
[0046] 式(I)化合物可W含有一種或多種不對稱中屯、并且因此可W作為外消旋體或外消 旋混合物、單個(gè)對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體混合物和單個(gè)的非對映異構(gòu)體存在。本發(fā)明是指 包括所有的式(I)化合物的運(yùn)些異構(gòu)體形式，無論是作為單個(gè)種類還是其混合物的形式。
[0047] 本文描述的一些化合物含有締屬雙鍵，并且如果沒有另外指明，意指包括E和Z幾 何異構(gòu)體運(yùn)兩者。
[0048] 本文描述的一些化合物可W存在不同的氨的連接點(diǎn)，稱為互變異構(gòu)體。運(yùn)樣的實(shí) 例可W為酬和其締醇形式，已知為酬-締醇不變異構(gòu)體。各個(gè)互變異構(gòu)體及其混合物包括在 式(I)化合物中。
[0049] 縮寫列表
[0050] DMF:二甲基甲酯胺 [0051 ] DCM:二氯甲燒
[0052] EDAC.肥l:N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，
[0053] 冊BT: 1-徑基苯并S挫
[0054] TFA:S 氣乙酸
[00巧]DCC:二環(huán)己基碳二亞胺
[0056] DIPEA:二異丙基乙胺
[0057] 化OAc:乙酸乙醋 [005引 h:小時(shí)
[0059] min:分鐘
[0060] tRet:保留時(shí)間
[0061] 肥1:氨氯酸
[0062] RT:室溫[25-30 °C]
[0063] 81酷口：（±)-2,2'-雙(二苯基麟基)-1，1'-聯(lián)糞
[0064] DPPF: [ 1，1' -雙仁苯基麟基)二茂鐵]二氯化鈕與DCM的復(fù)合物 [006引 Pd2(化a)3:S(二亞芐基丙酬)二鈕
[0066 ] (PPh3 ) 2PdCl 2 :雙(S苯基麟)二氯化鈕（II) 巧067] 設(shè)備描述
[006引 質(zhì)譜在LC-MS 2010-A Shimadzu上記錄。
[0069] UPLC純度通過使用Waters Sequipy設(shè)備確定。
[0070] UPLC柱：B邸打8(2. IXlOOmm) 1.7y [0071 ]流動(dòng)相:0.05 % TFA/水:ACN 梯度。
[0072] 流速：1 .Oml/min。
[0073] 波長:在 220nm 的 UV。
[0074] HPLC純度通過使用Agi Ient-1100設(shè)備確定。
[007引 HPLC柱J'Sphere ODS 150*4.6mm，
[0076]流速 1.0ml/min，220min [00"77] NMR譜：Br址er Avanc 400mHz
[0078]本發(fā)明特別有用的化合物選自：
[0079] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(2-氧代郵咯燒-1-基)贓晚-1-基巧基)氨基)喀晚- 4-基)苯甲酯胺；
[0080] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(1,1-二氧代異嚷挫燒-2-基）贓晚-1-基）苯基）氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0081 ] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-嗎嘟代贓晚-1-基）苯基）氨基）喀晚-4-基）苯甲酯 胺；
[0082] 4-(2-( (4-(4-( IH-I，2,4-S挫-1-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0083] 4-(2-( (4-(4-(lH-化挫-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基甲基） 苯甲酯胺；
[0084] 4-(2-((4-([1，3'-聯(lián)化咯燒]-1'-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲 酷胺；
[008引 N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-( 1,1-二氧代四氨-2H-嚷喃-4-基)贓嗦-1-基)苯基） 氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0086] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(巧喃-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基）苯 甲酯胺；
[0087] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(1，1-二氧代四氨嚷吩-3-基）贓嗦-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0088] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2,5-二氧代化咯燒-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0089] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(嚷吩-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基）苯 甲酯胺；
[0090] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代嗯挫燒-3-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0091] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(四氨巧喃-2-基）贓晚-1-基）苯基）氨基）喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0092] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-巧-甲基巧喃-2-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0093] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(四氨-2H-化喃-4-基)贓嗦-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0094] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基四氨巧喃-2-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀 晚-4-基)苯甲酯胺；
[0095] 4-(2-( (4-(4-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀 晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲酯胺；
[0096] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代咪挫嘟-1-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0097] 4-(2-( (4-(4-(1,3,4-嗯二挫-2-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基 甲基)苯甲酯胺；
[009引 4-(2-((4-(4-(2H-1，2,3-S 挫-2-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0099] 4-(2-( (4-(4-( IH-I，2,3-S挫-1-基）贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯 基甲基)苯甲酯胺.
[0100] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(5-氧代-1護(hù)1，2,4-^挫-4(5^-基）贓晚-1-基）苯 基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0101] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-氧代-4,5-二氨-1H-1，2，4-S 挫-1-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0102] 4-(2-( (4-(4-(1-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)贓晚-1-基）苯基)氨基）喀晚-4-基)-N-(氯基甲基)苯甲酯胺；
[0103] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0104] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嚷二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0105] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(四氨-2H-[1，4]二氧雜環(huán)己二締并[2,3-c]化咯-6 (3H)-基)贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0106] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(2-氧代-I-氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0107] N-(氯基甲基）-4-(2-( (4-(4-(5-氧代-4,5-二氨-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[010引 N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4-環(huán)丙基-5-甲基-4H-1，2，4-S挫-3-基）贓晚-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0109] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲氧基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓晚-1-基)苯基） 氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0110] 4-(2-((4-(4-(1,4-二氧雜孽-6-基)贓嗦-1-基)苯基)氨基)喀晚-4-基)-N-(氯基 甲基)苯甲酯胺；
[0111] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)贓嗦-1-基）苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0112] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(4,5-二氨-IH-咪挫-2-基)贓晚-1-基）苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0113] N-(氯基甲基）-4-(2-((4-(3-(四氨-2H-[1，4]二氧雜環(huán)己二締并[2,3-c]化咯-6 (3H)-基)化咯燒-1 -基)苯基)氨基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0114] N-(氯基甲基)-4-(2-( (4-(4-(5-甲基-1,3,4-嗯二挫-2-基）贓嗦-1-基)苯基)氨 基)喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0115] N-(氯基甲基)-4-(2-((4-(4-(3,4-二徑基化咯燒-1-基）贓晚-1-基)苯基)氨基） 喀晚-4-基)苯甲酯胺；
[0116] 4-(2-((4-(4-(8-氧雜-3