一種阿普斯特的制備方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種阿普斯特的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿普斯特（Apremilast)是Celgene研發(fā)的FOE4抑制劑，其化學(xué)名稱為 2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1,3-二酮， 具有如式A所示的結(jié)構(gòu)。阿普斯特于2014年3月25日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，臨床上開(kāi)發(fā)了類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、Crohn病、潰瘍性結(jié)腸炎等多個(gè)適應(yīng)癥；FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)適應(yīng) 癥為成人活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis, PsA)。阿普斯特不同于目前臨床常 用的anti-TNF單抗，是一個(gè)具有全新作用機(jī)制的口服抗風(fēng)濕藥物，具有巨大的市場(chǎng)潛力。
[0003]
/V
[0004] US2013/0217919A1公開(kāi)了阿普斯特的合成方法，路線如下：
[0005]
]
[0006] 該方法存在一定的缺陷：合成過(guò)程需要使用正丁基鋰正己烷溶液，操作不方便，且 具有較大的危險(xiǎn)性；同時(shí)，3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的收率較低，僅為61%。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了 一種式III所示的化合物，
[0008]
[0009] 其中，L是鹵素，優(yōu)選為Cl、Br或I，更優(yōu)選Cl或Br。
[0010] 本發(fā)明還提供了一種如下式所示的式III化合物的制備方法，其特征在于：式I化 合物和乙基化試劑反應(yīng)得到式II化合物；隨后，式II化合物和鹵化試劑反應(yīng)得到式III化合 物；
[0011]
[0012] 其中，L是鹵素，優(yōu)選為Cl、Br或I，更優(yōu)選C1或Br。
[0013] 上述制備方法中，式I化合物和乙基化試劑反應(yīng)得到式II化合物的步驟：其中 式I化合物和乙基化試劑優(yōu)選在堿性試劑存在的條件下反應(yīng)，所述堿性試劑為碳酸鉀、碳 酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；所述式I化合物和乙基化試劑的投料摩爾比為 1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:1~1:1. 5 ;所述乙基化試劑可以選自鹵代乙烷，優(yōu)選1-氯乙烷、1-溴 乙烷或1-碘乙烷，進(jìn)一步優(yōu)選1-溴乙烷；
[0014] 式II化合物和鹵化試劑反應(yīng)到式III化合物的步驟：其中，所述鹵化試劑選自二氯 海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化銨，優(yōu)選二氯海因或苯基三甲基三溴化銨；所述 式II化合物和鹵化試劑的投料摩爾比為1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:0. 75~1:1。
[0015] 本發(fā)明還提供了式III化合物在制備阿普斯特中的用途。
[0016] 本發(fā)明還提供了一種如下式所示的阿普斯特的制備方法，其特征在于：式III化合 物和甲基亞磺酸鹽反應(yīng)得到式IV化合物；式IV化合物經(jīng)還原胺化得到式V化合物；式V化 合物和化合物B在醇溶劑中成鹽得到式VI化合物；式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基鄰 苯二甲酸酐反應(yīng)得到式A所示的阿普斯特；
[0017]
[0018] 其中，L是鹵素，優(yōu)選為Cl、Br或I，更優(yōu)選Cl或Br ;B是不對(duì)稱酸，選自L-天冬 氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，優(yōu)選N-乙酰-L-亮氨酸。
[0019] 式III化合物和甲基亞磺酸鹽反應(yīng)得到式IV化合物的步驟：其中，所述式III化合物 和甲基亞磺酸鹽的投料摩爾比為1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:1. 2~1:1.5 ;所述甲基亞磺酸鹽優(yōu) 選甲基亞磺酸鈉；式III化合物和甲基亞磺酸鹽可以在溶劑中反應(yīng)，所述溶劑選自甲醇、乙 腈、乙醇等，優(yōu)選乙醇；
[0020] 式IV化合物經(jīng)還原胺化得到式V化合物的步驟：其中，還原胺化可以包括甲酸銨 還原氨化、氫氣和氨氣還原氨化或leucart反應(yīng)，優(yōu)選甲酸銨還原氨化；
[0021] 式V化合物和化合物B在醇溶劑中成鹽得到式VI化合物的步驟：其中反應(yīng)可以在 醇溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選甲醇；
[0022] 式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)得到式A所示的阿普斯 特的步驟：其中，在某些特定的實(shí)施例中，反應(yīng)在乙酸中進(jìn)行。
[0023] 上述阿普斯特的制備過(guò)程中，所述式IX化合物是由式W化合物制備得到的，
[0024]
[0025] 其中式W化合物先和酸反應(yīng)，形成酸加成鹽，再和醋酐反應(yīng)，制備得到式IX化合 物；所述酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸，優(yōu)選濃鹽酸，進(jìn)一步優(yōu)選37%濃鹽酸。
[0026] 本發(fā)明還提供了一種阿普斯特的制備方法，其特征在于：式I化合物和乙基化試 劑反應(yīng)得到式II化合物；隨后，式II化合物和鹵化試劑反應(yīng)得到式III化合物；式III化合物 和甲基亞磺酸鹽反應(yīng)得到式IV化合物；式IV化合物經(jīng)還原胺化得到式V化合物；式V化合 物和化合物B在醇溶劑中成鹽得到式VI化合物；式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基鄰苯 二甲酸酐反應(yīng)得到式A所示的阿普斯特；
[0027]
[0028] 其中，L是鹵素，優(yōu)選為Cl、Br或I，更優(yōu)選Cl或Br ;B是不對(duì)稱酸，選自L-天冬 氨酸、L-焦谷氨酸或N-乙酰-L-亮氨酸，優(yōu)選N-乙酰-L-亮氨酸。
[0029] 上述制備方法中，式I化合物和乙基化試劑反應(yīng)得到式II化合物的步驟：其中 式I化合物和乙基化試劑優(yōu)選在堿性試劑存在的條件下反應(yīng)，所述堿性試劑為碳酸鉀、碳 酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；所述式I化合物和乙基化試劑的投料摩爾比為 1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:1~1:1. 5 ;所述乙基化試劑可以選自鹵代乙烷，優(yōu)選1-氯乙烷、1-溴 乙烷或1-碘乙烷，進(jìn)一步優(yōu)選1-溴乙烷；
[0030] 式II化合物和鹵化試劑反應(yīng)到式III化合物的步驟：其中，所述鹵化試劑選自二氯 海因、液溴、NBS、NIS或苯基三甲基三溴化銨，優(yōu)選二氯海因或苯基三甲基三溴化銨；所述 式II化合物和鹵化試劑的投料摩爾比為1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:0. 75~1:1 ;
[0031] 式III化合物和甲基亞磺酸鹽反應(yīng)得到式IV化合物的步驟：其中，所述式III化合物 和甲基亞磺酸鹽的投料摩爾比為1:0. 5~1:2,優(yōu)選1:1. 2~1:1.5 ;所述甲基亞磺酸鹽優(yōu) 選甲基亞磺酸鈉；式III化合物和甲基亞磺酸鹽可以在溶劑中反應(yīng)，所述溶劑選自甲醇、乙 腈、乙醇等，優(yōu)選乙醇；
[0032] 式IV化合物經(jīng)還原胺化得到式V化合物的步驟：其中，還原胺化可以包括甲酸銨 還原氨化、氫氣和氨氣還原氨化或leucart反應(yīng)，優(yōu)選甲酸銨還原氨化；
[0033] 式V化合物和化合物B在醇溶劑中成鹽得到式VI化合物的步驟：其中反應(yīng)可以在 醇溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選甲醇；
[0034] 式VI化合物和式IX所示的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐反應(yīng)得到式A所示的阿普斯 特的步驟：其中，在某些特定的實(shí)施例中，反應(yīng)在乙酸中進(jìn)行。
[0035] 本發(fā)明中，除特別指定外，所述乙醇為無(wú)水乙醇。
[0036] 本發(fā)明中，h指小時(shí)。
[0037] 本發(fā)明中，EA指乙酸乙酯。
[0038] 本發(fā)明中，DMF指N，N-二甲基甲酰胺。
[0039] 本發(fā)明中，NBS指N-溴代丁二酰亞胺；NIS指N-碘代丁二酰亞胺。
[0040] 本發(fā)明中，37 %鹽酸指氯化氫溶質(zhì)和鹽酸溶液的質(zhì)量比為37%。
[0041] 本發(fā)明中，二氯海因指1，3-二氯-5, 5-二甲基乙內(nèi)酰脲。
[0042] 本發(fā)明提供的合成阿普斯特的方法可以避免使用正丁基鋰正己烷溶液，既降低 了生產(chǎn)成本，又方便了操作過(guò)程，而且很大程度上提高了工業(yè)生產(chǎn)中的安全性，并且更為 適宜工業(yè)化的連續(xù)生產(chǎn)；本發(fā)明所提供的方法中，3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐的產(chǎn)率提高至 81 %，收率較高，極其適用于阿普斯特的工業(yè)化生產(chǎn)。 具體實(shí)施例
[0043] 以下以具體的實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于所述的 實(shí)施例范圍。所采用的試劑均為市售產(chǎn)品。
[0044] 實(shí)施例1式II化合物的合成
[0045]
[0046] 將式I化合物0· 25mol、DMF 400mL、碳酸鉀0· 25mol和1-溴乙烷0· 30mol加入1L 四口瓶中，25°C反應(yīng)4h。將反應(yīng)液倒入水600mL中，攪拌，用EA萃?。?00mLX3)，合并有機(jī) 相，飽和鹽水洗滌（lOOmLXl)，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到白色固體。用正 己烷100mL打漿lOmin，過(guò)濾，濾餅于40°C真空干燥5h，得到白色固體42g，收率86. 5%。
[0047] NMR(400MHz, DMS0) δ ：7. 62 (dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1Η) , 7. 43 (d, J = 1. 9Hz, 1H), 7. 07 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 07 (q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 85 (s, 3H), 2. 53 (s, 3H), 1. 35 (t, J = 7. 0Hz, 3H) 〇
[0048] 實(shí)施例2式III -1化合物的合成
[0049] 、' ..一D.
[0050] 將式II化合物25mmol、苯基三甲基三溴化銨25mmol、四氫呋喃10mL和甲醇10mL 加入反應(yīng)瓶中，20°C反應(yīng)lh，減壓蒸除溶劑，殘留物加入水和EA各50mL，提取分液，用EA 提?。?0mLX 2)，合并有機(jī)相，用適量2M碳酸氫鈉水溶液和鹽水各洗滌一次，無(wú)水硫酸鎂干 燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，殘留物于40°C真空干燥5h，得到白色固體6. 0g，收率88. 2%。
[0051] NMR (400MHz, CDC13) δ ：7. 6 2 (dd, J = 8. 4, 2. 0Hz, 1Η) , 7. 56 (d, J =2. 0Hz, 1H) , 6. 93 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 4. 42(s, 2H), 4. 19(q, J = 7. 0Hz, 2H), 3. 97 (s, 3H)，1. 51 (t, J = 7. 0Hz, 3H)。
[0052] 實(shí)施例3式III -2化合物的合成
[0053]
II HI-2
[0054] 將式II化合物50mmol、甲醇100mL和對(duì)甲基苯橫酸25mmol加入250mL四口瓶中， 冰水浴低于5°C，分3批加入二氯海因共計(jì)37. 5mmol，控溫低于1(TC。加畢，自然升溫至 25°C，體系澄清，反應(yīng)15h，析出白色固體。減壓蒸除溶劑，殘留物加水和EA各100mL，搖勻 分液，用EA萃?。?0mLX3)。合并有機(jī)相，飽和鹽水洗滌（lOOmLXl)，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到淺黃色固體。用EA 2mL洗滌，過(guò)濾，濾餅于40°C真空干燥5h， 得到白色固體4. 7g，收率41. 1%。
[0055] NMR (400MHz, DMS0) δ ：7. 6 5 (dd, J = 8. 5, 2. 0Hz, 1H) , 7. 46 (d, J =2. 0Hz, 1H) , 7. 10 (d, J = 8. 5Hz, 1H),5. 13(s,2H),4.09(q,J = 7. 0Hz, 2H)，3. 86 (s, 3H)，1. 35 (t, J = 7. 0Hz, 3H)。
[0056] 實(shí)施例4式III -3化合物的合成
[0057]
[0058] 將式II化合物50mmol、DMF 100mL和NIS 75mmol加入250mL四口瓶中室溫?cái)嚢瑁?反應(yīng)15h。將反應(yīng)體系加入100mL水中，用EA萃?。?0mLX3)，合并有機(jī)相，飽和鹽水洗滌 (50mLX3)，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸除溶劑，得到淺黃色固體。用EA 2mL洗滌， 過(guò)濾，濾餅于40°C真空干燥5h，得到白色固體7. 7g，收率48. 1 %。
[0059] MS M/Z:321(M+1) 〇
[0060] 實(shí)施例5式IV化合物的合成
[0061]
ΙΙΙ-2 IV
[0062] 將式III _2化合物34. 6mmol、乙醇160mL和