mL無水乙醚，保溫攪拌 48小時，固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖與圖1 一致。
[0065] 實施例4
[0066] 稱取50mg AHU-377游離酸（油狀）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL甲基叔 丁基醚，加熱至55-60°C，攪拌溶清，然后降溫至室溫（20-25°C )，繼續(xù)保溫攪拌48小時，固 液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖與圖1 一致。
[0067] 實施例5
[0068] 稱取20mg AHU-377游離酸（油狀）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸乙 酯，攪拌溶清，緩慢加入〇. 2mg實施例1晶體，室溫下（20-25°C )繼續(xù)攪拌24小時，固液分 離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖與圖1 一致。
[0069] 實施例6
[0070] 稱取50mg AHU-377游離酸（油狀）置于2. OmL玻璃瓶中，然后加入0· 5mL乙酸異 丙酯，加熱至55-60°C，攪拌溶清，然后降溫至室溫（20-25°C )，緩慢加入0. 5mg實施例1晶 體，室溫下（20-25°C)繼續(xù)攪拌24小時，固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉 末衍射圖與圖1 一致。
[0071] 實施例7
[0072] 稱取20mg AHU-377游離酸（油狀）置于20.0 mL玻璃瓶中，然后加入2mL甲基叔 丁基醚，溶解得到澄清溶液，備用。取2mg實施例1晶體，混懸在10mL正庚烷中，將AHU-377 甲基叔丁基醚溶液緩慢滴加至正庚烷溶液中，滴加約1小時，邊加邊攪拌，固液分離得到 AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖與圖1 一致。
[0073] 最后應(yīng)當(dāng)說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制本發(fā)明， 盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對 發(fā)明的技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)
【主權(quán)項】
1. 一種AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖包括位于 23·70±0·2°，15·84±0·2°，20·84±0·2° 和 8·56±0·2°，的衍射角（2Θ)處的峰； 優(yōu)選其X射線粉末衍射圖還包括位于17. 06±0. 2°，25. 98±0. 2° ,18. 01 ±0.2° ,9. 42 ±0.2°和26.91±0.2°的衍射角（2Θ)處的峰；更優(yōu)選其X射線粉末衍射圖進一步還 包括位于 34·70±0·2°，21·83±0·2°，25·69±0·2°，25·33±0·2°，11·67±0·2° 和 26. 24±0. 2°的衍射角（2 θ )處的峰；最優(yōu)選其X射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角 (2 Θ )處的峰基本上相同。2. 制備如權(quán)利要求1所述的AHU-377結(jié)晶型游離酸的方法，其特征在于，包括如下步 驟， 1) 將AHU-377游離酸溶解在合適的有機溶劑中； 2) 降低溶液體系溫度，和/或加入晶種，和/或加入適量反溶劑至溶液出現(xiàn)渾濁，析 晶； 3) 固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟， 1) 將AHU-377游離酸在常溫或加熱狀態(tài)下溶解在合適的有機溶劑中； 2) 降低步驟1)中溶液體系的溫度，和/或加入晶種，析晶； 3) 固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，包括如下步驟， 1) 將AHU-377游離酸溶解在合適的有機溶劑中； 2) 將步驟1)中的溶液滴與反溶劑相混合； 3) 固液分離得到AHU-377結(jié)晶型游離酸； 優(yōu)選的，步驟2)中與反溶劑相混合之前在反溶劑中預(yù)先加入AHU-377結(jié)晶型游離酸晶 種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟1)所述合適的有機 溶劑為選自鹵醚類、環(huán)醚類、酯類、鹵代烷烴、苯類有機溶劑或其混合物；優(yōu)選自乙酸乙酯、 乙酸異丙酯、二氯甲烷、三氯乙烷、四氯化碳、甲基叔丁基醚、異丙醚、苯、甲苯、二甲苯或其 組合物，更優(yōu)選自乙酸異丙酯、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、異丙醚或其組合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟2)所述反溶劑選 自正庚烷、正己烷、異辛烷、戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、乙醚或其組合物；優(yōu)選自正庚烷、正己烷、 環(huán)己烷、乙醚或其組合物。7. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述加入晶 種是指在AHU-377游離酸溶液中加入同系結(jié)晶體，加入晶種量為AHU-377游離酸質(zhì)量比的 0· 1-20. 0%，優(yōu)選自質(zhì)量比的0· 5-5. 0%。8. 根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項所述的制備方法，其特征在于，步驟3)所得到的AHU-377 結(jié)晶型游離酸其X射線粉末衍射圖包括位于23. 70±0. 2°，15. 84±0. 2°，20. 84±0. 2° 和8· 56±0· 2°，的衍射角（2 θ )處的峰。9. 一種藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物包含治療有效劑量的如權(quán)利要求1所 述的AHU-377結(jié)晶型游離酸以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的AHU-377結(jié)晶型游離酸、或權(quán)利要求9所述的藥物組合物在 制備治療或預(yù)防與中性內(nèi)肽酶有關(guān)的疾病、心血管、抗高血壓的藥物中的用途；所述抗高血 壓的藥物優(yōu)選自抗惡性高血壓、原發(fā)性高血壓、腎血管性高血壓、糖尿病性高血壓、單純收 縮期高血壓或其它繼發(fā)性高血壓藥物；以及制備治療或預(yù)防急慢性心衰或有害的血管重構(gòu) 藥物中的用途，優(yōu)選的，所述急慢性心衰選自充血性心衰、左心室機能障礙、肥厚性心肌病、 糖尿病性心肌病、室上性和室性心律不齊、心房纖維顫動、心房撲動。11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物還包含血管緊張 素 II受體拮抗劑。12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述血管緊張素 II拮抗劑選自 洛沙坦、厄貝沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦、阿齊沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、氯沙坦、 沙普利沙坦、依利沙坦、他索沙坦、艾利沙坦或其可藥用鹽；優(yōu)選自纈沙坦、阿齊沙坦或其可 藥用鹽。13. -種根據(jù)權(quán)利要求9U1-12中任一項所述的藥物組合物在制備治療或預(yù)防心肌梗 塞及其后遺癥、動脈粥樣硬化、心絞痛、糖尿病性或非糖尿病性腎機能不全、繼發(fā)性醛固酮 增多癥、原發(fā)性或繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、腎小球腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā) 性腎病的蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管病、雷諾氏病、腔的 增生、認知機能障礙、青光眼或中風(fēng)藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了AHU-377結(jié)晶型游離酸及其制備方法和應(yīng)用。AHU-377結(jié)晶型游離酸，其X射線粉末衍射圖包括位于23.70±0.2°,15.84±0.2°,20.84±0.2°和8.56±0.2°,的衍射角(2θ)處的峰；優(yōu)選其X射線粉末衍射圖還包括位于17.06±0.2°,25.98±0.2°,18.01±0.2°,9.42±0.2°和26.91±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。本發(fā)明改善了AHU-377理化性質(zhì)，例如改善了結(jié)晶性，增加了溶解性，減少了吸濕性，增強了工藝可操作性，提高了化學(xué)穩(wěn)定性，具有廣闊的應(yīng)用前景。
【IPC分類】A61P9/10, A61P9/00, A61P3/10, A61P13/12, A61K31/22, A61P27/02, C07C233/47, A61P9/12, A61P25/28, A61P27/06, C07C231/24, A61P17/00, A61P25/06
【公開號】CN105622452
【申請?zhí)枴緾N201410426985
【發(fā)明人】李響, 張磊
【申請人】上海翰森生物醫(yī)藥科技有限公司, 江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2014年8月27日