一種化合物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及到一種1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基)苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 丁酰膽堿酯酶(BChE)又被稱為假膽堿酯酶或者非特異性膽堿酯酶，它是一種絲氨 酸水解酶，可以水解膽堿的酯化產(chǎn)物。最近的研究表明丁酰膽堿酯酶可能具有特殊的功能。 例如丁酰膽堿酯酶在神經(jīng)系統(tǒng)中有表達(dá)，可以和乙酰膽堿酯酶共同調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。 另外，神經(jīng)退行性疾病AD中BChE的生化性質(zhì)會發(fā)生改變。因此人們已經(jīng)慢慢認(rèn)識到BChE在 神經(jīng)退行性疾病中可能具有重要作用。因此對于治療AD和路易體癡呆病時，有必要考慮使 用丁酰膽喊酯酶抑制劑（Drug of Today ,40(2004)711-721 ;Behavioural Brain Research. 225(2011)222-229)。此外，血清BChE水平與甘油三酯和膽固醇存在緊密的相關(guān) 性(Clin 810(31^111,38(2005)799-805.)30^的活性與心腦血管疾病危險因素呈正相關(guān)：患 有高血壓、高血脂和肥胖病人其BChE活性比常人高（Clin Chem，（2006)845-852;Res Exp Med(Berl ),181( 1982) 181-187)。綜上所述，丁酰膽堿酯酶抑制劑有治療以上疾病的潛能。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足，本發(fā)明的目的在于提供一種1-[二-(3' ,δ'-Ν， Ν-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物。該類化合物具有顯著的丁酰膽堿 酯酶抑制作用，可用于作為丁酰膽堿酯酶抑制劑的用途。
[0004] 本發(fā)明的另一目的在于提供所述的1-[二-(3' ,δ'-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物的制備方法。
[0005] 本發(fā)明的再一目的在于提供所述的1-[二-(3' ,δ'-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯 基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0007] -種1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物，其 化學(xué)結(jié)構(gòu)通式如式(I)所示：
[0008]
[0009]當(dāng) Α為-NHC(CH3)2_B時，Β為R1，R2 或R3;
[0010] 其中R1為2~10個碳的飽和烷基，R2為2~10個碳的不飽和烷基，R3為芳香基或取 代芳香基。
[0011] 當(dāng) A為-NHB，B 為R1，R2 或 R3;
[0012] 其中R1為5~10個碳的飽和環(huán)烷烴基或6~10個碳的取代飽和環(huán)烷烴基，1?2為5~ 10個碳的不飽和環(huán)烴基或5~10個碳的取代不飽和環(huán)烴基，R3為芳香基或取代芳香基。
[0013] A為吡咯烷基，哌啶基，環(huán)己亞氨基，嗎啉基，哌嗪基等含亞氨基環(huán)烷烴基及其衍生 物基團(tuán)。
[0014] 當(dāng)A為-NHC(CH3)2-B時，B為R1，R2或R3,其中所有的光學(xué)異構(gòu)體。
[0015] 當(dāng)A為-NH-B時，B為R1，R2或R3,其中所有的光學(xué)異構(gòu)體。
[0016]當(dāng)A為吡咯烷基，哌啶基，環(huán)己亞氨基，嗎啉基，哌嗪基等含亞氨基環(huán)烷烴基及其衍 生物基團(tuán)，其中所有的光學(xué)異構(gòu)體。
[0017]當(dāng)A為-NHC(CH3)2-B時，B為Rl，R2或R3，其所有在生理上可接受的鹽。
[0018]當(dāng)A為-NH-B時，B為Rl，R2或R3，其所有在生理上可接受的鹽。
[0019]當(dāng)A為吡咯烷基，哌啶基，環(huán)己亞氨基，嗎啉基，哌嗪基等含亞氨基環(huán)烷烴基及其衍 生物基團(tuán)，其所有在生理上可接受的鹽。
[0020] 當(dāng)A為-NHC(CH3)2-B時，B為R1，R2或R3,其中所有的光學(xué)異構(gòu)體在生理上可接受的 鹽。
[0021] 當(dāng)A為-NH-B時，B為R1，R2或R3,其中所有的光學(xué)異構(gòu)體在生理上可接受的鹽。
[0022]當(dāng)A為吡咯烷基，哌啶基，環(huán)己亞氨基，嗎啉基，哌嗪基等含亞氨基環(huán)烷烴基及其衍 生物基團(tuán)，其中所有的光學(xué)異構(gòu)體在生理上可接受的鹽。
[0023] W為H，1~10個碳的飽和烷基，1~10個碳的不飽和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0024] X為Η，1~10個碳的飽和烷基，1~10個碳的不飽和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0025] Υ為Η，1~10個碳的飽和烷基，1~10個碳的不飽和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0026] Ζ為Η，1~10個碳的飽和烷基，1~10個碳的不飽和烷基，芳香基或取代芳香基。
[0027] 當(dāng)Α為-NHC(CH3)2-B時，Β為R1，R1為乙基，此時W，X，Y和Ζ為甲基。
[0028] 當(dāng)A為-NHC( CH3) 2-B時，B為R2，R2為乙炔基，此時W，X，Y和Z為甲基。
[0029 ] 當(dāng)A為-NHC( CH3) 2-B時，B為R3，R3為苯基，此時W，X，Y和Z為甲基。
[0030] 當(dāng)A為-NH-B時，B為R1，R1為環(huán)戊基或環(huán)己基，此時W，X，Y和Z為甲基。
[0031] 當(dāng)A為-NH-B時，B為R3，R3為苯基，4-碘苯基或3-乙炔基苯基，此時W，X，Y和Z為甲 基。
[0032] 當(dāng)A為吡咯烷基或哌啶基，此時W，X，Y和Z為甲基。
[0033]所述的1-[二-(37 二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-N-叔丁氨基乙醇衍生物 的制備方法，包括如下步驟：
[0034] (1)以3,5_二羥基苯乙酮和酰氯為原料，以乙酸乙酯為溶劑，在碳酸鉀，結(jié)晶水碳 酸鉀和吡啶存在的條件下生成3，5-二羥基苯乙酮的酯化產(chǎn)物Β;
[0035] (2)以步驟（1)的酯化產(chǎn)物Β和溴化銅為原料，以乙酸乙酯和氯仿的混合溶劑為溶 劑，制備生成產(chǎn)物C;
[0036] (3)以步驟(2)中的產(chǎn)物C和硼氫化鈉為原料，以二氯甲烷和甲醇的混合溶劑為溶 劑，反應(yīng)生成產(chǎn)物D;
[0037] (4)以步驟(3)的產(chǎn)物D和伯胺或仲胺為原料，以異丙醇為溶劑，反應(yīng)生成產(chǎn)物E，產(chǎn) 物E可進(jìn)行柱層析純化；
[0038] 或者：
[0039] (5)將步驟(4)中的產(chǎn)物E在氯化氫乙醇溶液中成鹽，生成產(chǎn)物F。
[0040]步驟(1)中所述的酰氯優(yōu)選為N，N-二甲氨基甲酰氯；
[0041]步驟(4)中所述的伯胺優(yōu)選為2-甲基-3-丁炔-2-胺、叔戊基胺、α，α_二甲基芐胺、 環(huán)戊胺、環(huán)己胺、苯胺、3-乙炔基苯胺或?qū)Φ獗桨罚?br>[0042]步驟(4)中所述的仲胺優(yōu)選為哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、Ν-甲基哌嗪或環(huán)己亞氨。 [0043]具體合成路線如下所示：
[0044]
[0045] 所述的1-[二-(3、5~Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物 作為丁酰膽堿酯酶抑制劑的應(yīng)用。
[0046]所述的1-[二-(3、5~N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生物 在制備治療與丁酰膽堿酯酶相關(guān)的疾病的藥物上的應(yīng)用。
[0047] 所述的與丁酰膽堿酯酶相關(guān)的疾病為高血脂或神經(jīng)退行性疾病。
[0048] 本發(fā)明通式(I)所示化合物作為丁酰膽堿酯酶抑制劑的用途。由表1可以得知通式 (I)所示化合物具有丁酰膽堿酯酶酶抑制劑活性。
[0049] 本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及效果：
[0050] 本發(fā)明的1-[二-(3、5~Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基）苯基]-2-Ν-叔丁氨基乙醇衍生 物具有顯著的抑制丁酰膽堿酯酶的作用。可用于作為丁酰膽堿酯酶抑制劑的用途。
【具體實施方式】
[0051] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0052] 實施例1:(化學(xué)結(jié)構(gòu)式8所示化合物）
[0053] 1-[二-以Υ-Ν,Ν-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-(1〃，1〃，_二甲基炔丙基)氨基 乙醇鹽酸鹽的合成。
[0054] 1.1合成路線如下：
[0055]
[0056] 1.2中間體3,5_二(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯乙酮(結(jié)構(gòu)式3所示化合物)的合成
[0057] 12g 3,5-二羥基苯乙酮，20.5g結(jié)晶水碳酸鉀，4.7g無水碳酸鉀和0.5g吡啶溶于 40mL乙酸乙酯中，攪拌加熱至70°C。之后將25g N，N-二甲氨基甲酰氯溶于60mL乙酸乙酯中， 滴入上述混合液中。滴加完畢后，70°C攪拌3.5小時。之后加入60mL水，70°C攪拌1.5小時。冷 卻至室溫，有機(jī)相用水洗兩次，2 %的稀硫酸溶液洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸。 得到22.55g產(chǎn)物。無需純化直接做下一步。
[0058] 1.3中間體3，5-二(N，N-二甲氨基甲酰氧基)-2'-溴苯乙酮(結(jié)構(gòu)式4所示化合物） 的合成
[0059] 取22.55g 3,5_二(N，N-二甲氨基甲酰氧基）苯乙酮和34.26g溴化銅置于100mL乙 酸乙酯和100mL氯仿的混合溶液中，60 °C攪拌5小時。冷卻至室溫，過濾，濾液水洗5遍，無水 硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸，得黃色油狀物，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶兩次，得12.95g黃 色固體。兩步產(chǎn)率:43.98%
[0060] 1.4中間體1-[二-(37 二甲氨基甲酰氯基)苯基]-2-溴乙醇(結(jié)構(gòu)式5所示 化合物)的合成
[0061] 室溫下將5g 3,5_二(Ν，Ν-二甲氨基甲酰氧基)-2~溴苯乙酮和1.33g硼氫化鈉溶 于80mL二氯甲烷。在冰浴下將20mL甲醇滴入，攪拌lOmin。之后40°C攪拌2h。然后冷卻至室 溫，加入60mL飽和氯化銨，室溫攪拌2h。水相用二氯甲烷萃取兩次（lOOmL X 2)。合并有機(jī)相， 用無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液旋蒸，得黃色油狀物。無需純化直接做下一步。
[0062] u中間體卜[二-(3W-N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-α?〃，-二甲基炔 丙基)氨基乙醇(結(jié)構(gòu)式7所示化合物)的合成
[0063] 取5.04g 1-[二-(3',5'Ν,Ν-二甲氨基甲酰氯基）苯基]-2-溴乙醇和4.37g 2-甲 基-3-丁炔-2-胺溶于50mL異丙醇中，80°C攪拌10.5h。之后冷卻至室溫，旋蒸，得黃色油狀 物。向油狀物中加入30mL水并用飽和碳酸鉀溶液將pH調(diào)至9。水相用二氯甲烷萃取3次 (50mL，50mL，30mL)。合并有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，旋蒸，得黃色油狀物。
[0064] 1 · 61-[二-(3'，5' -N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-Ν-(1〃，1〃，-二甲基炔丙基） 氨