一種4-硝基吲哚的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-硝基吲哚的合成方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】：
[0002] 4-硝基吲哚是制取其他簡單4-取代吲哚的重要中間體，也是合成染料和藥物的重 要原料。關(guān)于4-硝基吲哚的合成方法國內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道較少，國外研究比較多：如通過2-甲 基-3-硝基苯胺關(guān)環(huán)合成4-硝基吲哚、通過間硝基苯腙環(huán)化后水解制取4-硝基吲哚、通過間 二硝基苯衍生物制取4_硝基Π 引噪、通過4_硝基Π 引噪琳制取4_硝基Π 引噪等。但是上述合成4_ 硝基吲哚的方法中具有價(jià)值的是以2-甲基-3-硝基苯胺為起始原料在二烷基草酸鹽的促進(jìn) 下通過堿誘導(dǎo)制取4-硝基吲哚，其他幾種方法有的原料昂貴，有的要求的工藝條件較高，有 的反應(yīng)副產(chǎn)物較多，不易分離。
[0003] 中國發(fā)明專利CN201310238174.7公開了一篇名為《一種重要醫(yī)藥化工中間體4-硝 基吲哚的合成工藝》，其內(nèi)容為:2_甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯對甲苯磺酸催化下，反 應(yīng)生成N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺。N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙 醇鉀及草酸二乙酯反應(yīng)，生成4-硝基吲哚。重結(jié)晶，然后真空升華，得到淺黃色產(chǎn)品，即為4-硝基吲哚，總收率在35%左右，該發(fā)明在何光洪上述文獻(xiàn)基礎(chǔ)上限制了n(2-甲基3-硝基苯 胺）：n(原甲酸三乙酯）=1:1.1-1.3;110-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺）：11(乙醇鉀 與草酸二乙酯）=1:1.1-1.5;以及其他的一些反應(yīng)條件，其收率仍然由于重結(jié)晶及生化收 率低二導(dǎo)致最終總收率低。
[0004] 何光洪在《科學(xué)技術(shù)與工程》期刊第2009年1月份第9卷第2期公開了一篇名為《4-硝基吲哚的合成研究》2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯(n(2-甲基3-硝基苯胺）：n(原甲 酸三乙酯）=1:1.2)在120°C及對甲苯磺酸催化下，反應(yīng)3 .Oh生成N-(2-甲基-3-硝基苯基） 乙氧基甲亞胺，收率82.58% <^-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙醇鉀及草酸二乙 酯(n(N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺）：n(乙醇鉀與草酸二乙酯）=1:1.15)在35°C 反應(yīng)2.5h，生成4-硝基吲哚，粗產(chǎn)品收率98.8%。水-乙醇重結(jié)晶，重結(jié)晶收率55.1 %，然后 真空升華，得到淺黃色產(chǎn)品，升華收率63%。反應(yīng)總收率30%以上，產(chǎn)品經(jīng)紅外確認(rèn)。該合成 方法N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺及4-硝基吲哚粗產(chǎn)品收率均較高，但是重結(jié)晶 及真空生化收率較低，直接導(dǎo)致最終4-硝基吲哚收率低，影響了經(jīng)濟(jì)效益，該合成方法是本 發(fā)明的最接近現(xiàn)有技術(shù)，其合成路線為
[0005]
[0006]其中，N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與草酸二乙酯及乙醇鉀反應(yīng)生成4- 硝基吲哚的反應(yīng)歷程如下：
[0007:
[0008] 在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，通過改善工藝方法和參數(shù)，提高收率，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0009] 本發(fā)明所解決的技術(shù)問題：
[0010] 在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化，提高反應(yīng)的總收率，減少反應(yīng)時(shí)間，提 高合成經(jīng)濟(jì)效益。
[0011] 本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0012] 一種4-硝基吲哚的合成方法，將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在催化作用 下，反應(yīng)生成N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺，將N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲 亞胺與乙醇鹽及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲哚粗品，4-硝基吲哚粗品經(jīng)過重結(jié)晶及真空 升華，得到4-硝基剛哚，其中：
[0013] 將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反應(yīng)生成N-(2-甲 基_3_硝基苯基）乙氧基甲亞胺；
[0014] 2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9-1:1;
[0015] N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙醇鈉及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲 噪粗品；
[0016]乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉）：n(草酸二乙酯）=1.1-1.2:1;
[0017] 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙醇鉀和草酸二乙酯的摩爾比為:n-(2-甲 基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺）：n(乙醇鉀與草酸二乙酯）=1:1.05-1.1;
[0018] 將4-硝基吲哚粗品經(jīng)過乙二酸乙醇重結(jié)晶。
[0019] 優(yōu)選的，所述催化劑苯甲酸的添加量為2-甲基-3硝基苯胺物質(zhì)的量的5-10%。
[0020]優(yōu)選的，所述2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9:1。
[0021]優(yōu)選的，所述乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉）：n(草酸二乙酯）=1.1: 1〇
[0022]優(yōu)選的，所述2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙醇鉀和草酸二乙酯的摩爾比 為:n-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺）：n(乙醇鉀與草酸二乙酯）= 1:1.05。
[0023] 優(yōu)選的，所述乙二酸乙醇重結(jié)晶4-硝基吲哚中，乙二酸與乙醇的重量比為1:4-5。 [0024] 優(yōu)選的，所述乙醇為95%乙醇。
[0025]苯甲酸中羧基直接與苯環(huán)碳原子相連接的最簡單的芳香酸。分子式C6H5C00H。苯 甲酸又稱安息香酸。以游離酸、酯或其衍生物的形式廣泛存在于自然界中，例如，在安息香 膠內(nèi)以游離酸和芐酯的形式存在;在一些植物的葉和莖皮中以游離的形式存在;在香精油 中以甲酯或芐酯的形式存在;在馬尿中以其衍生物馬尿酸的形式存在。用于醫(yī)藥、染料載 體、增塑劑、香料和食品防腐劑等的生產(chǎn)，也用于醇酸樹脂涂料的性能改進(jìn);另外苯甲酸具 有良好的抗真菌和消毒防腐功效，通常用作定香劑或者消毒防腐劑。本發(fā)明中將苯甲酸用 作催化2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)合成N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞 胺，能夠減少反應(yīng)時(shí)間，提高收率。
[0026] 草酸，即乙二酸，最簡單的有機(jī)二元酸之一，結(jié)構(gòu)簡式HOOCCOOH，易溶于乙醇，溶于 水，微溶于乙醚，不溶于苯和氯仿。草酸根有很強(qiáng)的配合作用，當(dāng)草酸與一些堿土金屬元素 結(jié)合時(shí)，其溶解性大大降低，如草酸鈣幾乎不溶于水。因此草酸的存在對必須礦質(zhì)的生物有 效性有很大影響；當(dāng)草酸與一些過渡性金屬元素結(jié)合時(shí)，由于草酸的配合作用，形成了可溶 性的配合物，其溶解性大大增加。草酸工業(yè)應(yīng)用中被用作絡(luò)合劑，掩蔽劑、沉淀劑及還原劑， 用作酚醛樹脂合成的催化劑，催化反應(yīng)溫和，過程比較平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間最長。草酸丙酮溶液 能催化環(huán)氧樹脂固化反應(yīng)，縮短固化時(shí)間。也用作合成脲醛樹脂、三聚氰胺甲醛樹脂的pH值 調(diào)節(jié)劑。還可加入聚乙烯醇縮甲醛水溶性膠黏劑中提高干燥速度和粘接強(qiáng)度。亦用作脲醛 樹脂的固化劑、金屬離子螯合劑?？捎米鱇Mn04氧化劑制備淀粉膠黏劑的促進(jìn)劑，加快氧化 速度，縮短反應(yīng)時(shí)間。本發(fā)明采用乙二酸與乙醇來重結(jié)晶4-硝基吲哚粗品，提高重結(jié)晶得 率。
[0027]本發(fā)明的合成方法過程為：
[0028]將2-甲基-3硝基苯胺，原甲酸三乙酯和對苯甲酸依次加入反應(yīng)器(配備有分餾回 流裝置和機(jī)械攪拌）中，開啟攪拌，油浴緩慢加熱，反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。當(dāng)溫度升到120 °C時(shí)維持反應(yīng)3 . Oh，停止加熱。將反應(yīng)液真空精餾，收集（156-160) °C/6mm的餾份。得到淡 黃色固體N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺。
[0029] N-(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與DMF-起加入到三口燒瓶中，攪拌使之溶 解，待用。取另一支三□燒瓶，加入干燥的DFM及草酸二乙酯，冰水浴冷卻5°C以下，劇烈攪拌 下緩慢加入乙酸鈉?？刂萍尤肓?，在5°C以下加完乙醇鈉。將乙醇鈉與草酸二乙酯的混和液 在快速攪拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯）乙氧基甲亞胺與DMF溶液中。溶液立 刻變?yōu)樯罴t色。所得到的深紅色溶液在室溫慢速攪拌2.5h，然后倒入冰水中，立即有大量棕 黃色絮狀物出現(xiàn)。抽濾，干燥后得到棕黃色粗產(chǎn)品。4-硝基吲哚粗產(chǎn)品用乙二醇乙醇重結(jié) 晶，將重結(jié)晶的產(chǎn)品在減壓升華裝置中真空升華，得到高含量的4-硝基吲哚。
[0030]本發(fā)明的有益效果：
[0031] 1.本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上對工藝參數(shù)逐一優(yōu)化，提高反應(yīng)的總收率，減少反 應(yīng)時(shí)間，提高合成經(jīng)濟(jì)效益。
[0032] 2.本發(fā)明提出將苯甲酸用作催化2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯反應(yīng)合成N- (2-甲基-3-硝基苯基)乙氧基甲亞胺，能夠減少反應(yīng)時(shí)間，提高收率。
[0033] 3.本發(fā)明采用乙二酸與乙醇來重結(jié)晶4-硝基吲哚粗品，提高重結(jié)晶得率，大大的 提高了 4-硝基吲哚綜合收率。
【具體實(shí)施方式】：
[0034]下面對本發(fā)明的實(shí)施例做詳細(xì)的說明，本實(shí)施例在以發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過程，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí) 施例。實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方案，通常按照常規(guī)條件或者制造商所建議的條件 實(shí)施。
[0035]本發(fā)明的合成方法為：
[0036]將2-甲基-3硝基苯胺，原甲酸三乙酯和對苯甲酸依次加入反應(yīng)器(配備有分餾回 流裝置和機(jī)械攪拌）中，開啟攪拌，油浴緩慢加熱，反應(yīng)在回流狀態(tài)下進(jìn)行。當(dāng)溫度升到120 °C時(shí)維持反應(yīng)3 . Oh，停止加熱。將反應(yīng)液真空精餾，收集（156-160) °C/6mm的餾份。得到淡 黃色固體N-( 2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺。
[0037] N_(2-甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與DMF-起加入到三口燒瓶中，攪拌使之溶 解，待用。取另一支三□燒瓶，加入干燥的DFM及草酸二乙酯，冰水浴冷卻5°C以下，劇烈攪拌 下緩慢加入乙酸鈉?？刂萍尤肓?，在5°C以下加完乙醇鈉。將乙醇鈉與草酸二乙酯的混和液 在快速攪拌下慢慢加入配制好的N-(2-甲基-3-硝基苯）乙氧基甲亞胺與DMF溶液中。溶液立 刻變?yōu)樯罴t色。所得到的深紅色溶液在室溫慢速攪拌2.5h，然后倒入冰水中，立即有大量棕 黃色絮狀物出現(xiàn)。抽濾，干燥后得到棕黃色粗產(chǎn)品。4-硝基吲哚粗產(chǎn)品用乙二醇乙醇重結(jié) 晶，將重結(jié)晶的產(chǎn)品在減壓升華裝置中真空升華，得到高含量的4-硝基吲哚。
[0038]根據(jù)工藝參數(shù)的不同，實(shí)施例做具體的闡述。
[0039] 實(shí)施例一
[0040] -種4-硝基吲哚的合成方法，主要工藝參數(shù)為：
[0041]將2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯在苯甲酸催化作用下，反應(yīng)生成N-(2_甲 基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺，苯甲酸的添加量為2-甲基-3硝基苯胺物質(zhì)的量的5%;
[0042] 2-甲基-3-硝基苯胺與原甲酸三乙酯的摩爾質(zhì)量比為0.9:1;
[0043] N-(2_甲基-3-硝基苯基）乙氧基甲亞胺與乙醇鈉及草酸二乙酯反應(yīng)生成4-硝基吲 噪粗品；
[0044]乙醇鈉及草酸二乙酯的摩爾比為n(乙醇鈉）：n(草酸二乙酯）=1