2-氰基-3-(l，3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯，之后緩慢升 溫至80°C，同時進(jìn)行攪拌回流18h。其中，向乙醇中加入新切開的鈉塊用于產(chǎn)生堿性物質(zhì)乙 醇鈉，因此，也可直接添加乙醇鈉代替向乙醇中加入鈉塊。
[0046]之后，減壓蒸干乙醇，向剩余物中加入15mL水使之溶解后，在室溫下緩慢加入6N鹽 酸(35mL，6mol/L)，將其調(diào)節(jié)至PH= 1-2，然后將該反應(yīng)液加熱至45°C并繼續(xù)反應(yīng)lh后，將反 應(yīng)液冷卻至室溫，在冰浴冷卻下緩慢加入45mL氨水調(diào)節(jié)至PH = 8-9,然后將反應(yīng)液用EA (100mL*2)萃取并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥、抽濾、有機(jī)相減壓濃縮干，得到黃色固體。將固 體用乙酸乙酯/石油醚=1/1的混合溶劑(40mL)依次進(jìn)行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后獲 得2.3g(理論產(chǎn)量2.7g)淡黃色固體，收率SSJ^lCMSUDm/e 136(M++H).1H NMR(DMS0， 300MHz)5ppm 11.82(brs,1H),11.74(brs,1H),7.79(s,1H),7.01(dd,1H),6.41(dd,1H)〇
[0047] (2) 4-羥基吡咯并[2，3-d ]嘧啶的合成例2
[0048] 250ml三口瓶中，加入甲醇（50mL)，冰浴冷卻下新切的小鈉塊（1.15g，50mmo 1)，氮 氣保護(hù)下，攪拌至小鈉塊全部反應(yīng)后，室溫下加入乙酸甲脒(2.61g，25mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng) lh,再加入2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基）丙酸乙酯（3.99g，20mmol)，緩慢升溫至70°C，攪拌 回流過夜，18h。其中，向甲醇中加入新切開的鈉塊用于產(chǎn)生堿性物質(zhì)甲醇鈉，因此，也可直 接添加甲醇鈉代替向甲醇中加入鈉塊。
[0049] 然后，減壓蒸干甲醇，剩余物中加入水（15mL)溶解后，室溫下緩慢加入6N鹽酸 (3511^，6111〇1/1)，調(diào)節(jié)至?!1=1-2，該反應(yīng)液加熱至45°(：繼續(xù)反應(yīng)111后，將反應(yīng)液冷卻至室 溫，冰浴冷卻下，緩慢加入氨水(45mL)，調(diào)節(jié)至PH=8-9，反應(yīng)液用EA(100mL*2)萃取，無水硫 酸鈉干燥后，抽濾，有機(jī)相減壓濃縮干，得黃色固體，該固體用乙酸乙酯/石油醚=1/1混合 溶劑（40mL)，打漿，抽濾，用石油醚洗滌，干燥后得淡黃色固體2 . lg (理論：2.7g)，收率 TT.S^^CMSGDm/e 136(M++H).1H NMR(DMS0,300MHz)Sppm 11.82(brs，lH)，11.74(brs， lH)，7.79(s，lH)，7.01(dd，lH)，6.41(dd，lH)。
[0050] (3) 4-羥基吡咯并[2，3-d ]嘧啶的合成例3
[0051 ] 向50ml三口瓶中加入50mL叔丁醇，在浴冷卻下加入新切的1.96g(50mmol)小鉀塊， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行攪拌直至小鉀塊全部反應(yīng)后，在室溫下加入2.61g( 25mmol)乙酸甲脒，在 室溫下攪拌反應(yīng)lh后再加入3.99g(20mmol)2-氰基-3-(l，3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯，緩慢升 溫至80°C，之后攪拌18h。其中，向乙酸甲脒中加入新切開的鉀塊用于產(chǎn)生堿性物質(zhì)叔丁醇 鉀，因此，也可直接添加叔丁醇鉀代替向乙酸甲脒中加入鉀塊。另外，并不限于乙醇鈉、甲醇 鈉、叔丁醇鉀，還可以使用叔丁醇鈉或乙醇鉀。
[0052]然后減壓蒸干叔丁醇，向剩余物中加入15mL水使之溶解后，在室溫下緩慢加入6N 鹽酸（35mL，6mol/L)，將其調(diào)節(jié)至ΡΗ=1-2。之后，將該反應(yīng)液加熱至45°C并繼續(xù)反應(yīng)lh，然 后將反應(yīng)液冷卻至室溫，冰浴冷卻下緩慢加入氨水（45mL)調(diào)節(jié)至PH = 8-9,反應(yīng)液用EA (100mL*2)萃取并依次進(jìn)行無水硫酸鈉干燥、抽濾、有機(jī)相減壓濃縮干，得到黃色固體，將該 固體用乙酸乙酯/石油醚= 1/1混合溶劑(40mL)依次進(jìn)行打漿、抽濾、石油醚洗滌、干燥后得 淡 1.95g(理論產(chǎn)量 2.7g)黃色固體，收率 TSJ^DLCMSUDm/e 136(Μ++Η) ·1Η NMR(DMS0， 300MHz)5ppm 11.82(brs,1H),11.74(brs,1H),7.79(s,1H),7.01(dd,1H),6.41(dd,1H)〇
[0053]步驟(3):制備4-氯吡咯并嘧啶的合成例1
[0054]向100ml單口瓶中加入3.375g(25mmol )4_羥基吡咯并[2，3-d]嘧啶，然后再緩慢加 入50g三氯氧磷(326.2mmol)，然后緩慢升溫至110°C，同時攪拌回流lh，之后，反應(yīng)體系由懸 濁液變成深色的澄清液。減壓蒸干三氯氧磷后進(jìn)行冰浴冷卻，往剩余物加入15mL水后，冰 浴，再緩慢加入10 %NaOH的水溶液，緩慢調(diào)節(jié)至PH = 7-8，析出大量的棕色固體，抽濾，用水 (10mL*2)洗滌，干燥。其中，并不限于NaOH的水溶液，在調(diào)節(jié)PH時還可以采用Κ0Η、CsOH等同 樣能夠調(diào)節(jié)pH的堿性物質(zhì)的水溶液。
[0055] 往該干燥后的固體中加入10OmL EA和2OmL石油醚，并加熱至50 °C，同時攪拌1 h至 基本溶解后，加入1.2g活性炭后繼續(xù)加熱30分鐘后依次進(jìn)行過濾有機(jī)相減壓濃縮干后得到 黃色固體，將該固體用乙酸乙酯/石油醚= 1/3混合溶劑(20mL)依次進(jìn)行打漿、抽濾、石油醚 洗滌、干燥后得3.5g(理論產(chǎn)量3.84g)淡黃色固體，收率gi.SUXMSGDm/e 154/156(M++ H).1H NMR(DMS0,300MHz)5ppm 12.53(brs,1H),8.55(s,1H),7.65-7.66(d,1H),6.56-6.57 (d,lH)〇
[0056]以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并 不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員 來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)。例如，可以選擇其他有 機(jī)溶劑來代替石油醚，各種物質(zhì)的摩爾比均可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整等，這都是本領(lǐng)域技術(shù)人 員在本發(fā)明的技術(shù)啟示下容易想到的，因此這些也都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明 專利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
[0057] 產(chǎn)業(yè)上的實(shí)用性
[0058]本發(fā)明的制備4-氯吡咯并嘧啶的方法工藝過程簡單，對生產(chǎn)條件要求低，產(chǎn)物提 純?nèi)菀浊沂章矢?，顯著提高了4-氯吡咯并嘧啶的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟（1):以堿性物質(zhì)為催化劑，使作為原料的2-溴甲基-1，3-二氧戊烷與氰乙酸乙酯 反應(yīng)生成2-氰基-3-( 1，3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯； 步驟(2):以堿性物質(zhì)為催化劑，使通過所述步驟（1)獲得的2-氰基-3-(1，3_二氧環(huán)戊 基)丙酸乙酯與醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，在關(guān)環(huán)反應(yīng)之后，添加鹽酸以水解關(guān)環(huán)得到4-羥基 吡咯并[2,3-d]嘧啶； 步驟(3):使通過所述步驟(2)獲得的4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)，得到 4_氯吡咯并嘧啶。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中2-溴甲基-1，3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩爾比為(0.05~0.5): 1。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)中 2-溴甲基-1，3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯的摩爾比為(0.2~0.3): 1。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟（1)是在 無溶劑體系或溶劑體系中進(jìn)行的。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，當(dāng)所述步驟（1)在 溶劑體系中進(jìn)行時，所述溶劑為選自以下的一種或幾種混合的溶劑:有機(jī)酰胺類溶劑、有機(jī) 芳香類溶劑以及有機(jī)醚類溶劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)酰胺類溶 劑為N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;所述有機(jī)芳香類溶劑為苯、甲苯或二甲苯;所 述有機(jī)醚類溶劑為乙醚、異丙醚、甲基叔丁基醚或四氫呋喃。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟（1) 中的所述堿性物質(zhì)選自氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸氫鉀、雙三甲基硅基胺基鋰、雙三甲基硅基胺基鈉和二異丙基氨基鋰中的一種 或幾種，所述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的摩爾比為(0.5~10): 1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟 (1)中的所述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1，3-二氧戊烷的摩爾比為(0.8~1.2):1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的所述溶劑為有機(jī)醇類溶劑，所述有機(jī)醇類溶劑為選自以下的一種或幾種混合的溶劑： 甲醇、乙醇、異丙醇以及叔丁醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其特征在于，所述步驟(2) 中的所述堿性物質(zhì)選自乙醇鈉、乙醇鉀、甲醇鈉、叔丁醇鈉和叔丁醇鉀中的一種或幾種，所 述堿性物質(zhì)與2-溴甲基-1,3-二氧戊烷的摩爾比為(10~1):1，優(yōu)選為(3~2.2): 1。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種4-氯吡咯并嘧啶的制備方法，其包括如下步驟：以堿性物質(zhì)為催化劑使作為原料的2-溴甲基-1,3-二氧戊烷和氰乙酸乙酯反應(yīng)得到2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯；以堿性物質(zhì)為催化劑，使所獲得的2-氰基-3-(1,3-二氧環(huán)戊基)丙酸乙酯和醋酸甲脒發(fā)生關(guān)環(huán)，然后添加鹽酸從而水解關(guān)環(huán)得到4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶；使所獲得的4-羥基吡咯并[2,3-d]嘧啶與三氯氧磷反應(yīng)，得到4-氯吡咯并嘧啶。本發(fā)明的制備4-氯吡咯并嘧啶的方法工藝過程簡單，對生產(chǎn)條件要求低，產(chǎn)物提純?nèi)菀浊沂章矢撸@著提高了4-氯吡咯并嘧啶的生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。
【IPC分類】C07D487/04
【公開號】CN105622616
【申請?zhí)枴緾N201610102660
【發(fā)明人】林志剛, 徐軍, 江岳恒
【申請人】上海雅本化學(xué)有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年2月25日