一種依折麥布中間體的分子篩催化合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請(qǐng)涉及一種依折麥布中間體3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基 (氨基）]][4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑 烷酮的制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依折麥布片是一類新型降膽固醇藥物，是一種選擇性膽固醇吸收抑制劑，主要阻 斷膽固醇的外源性吸收途徑。它通過作用于膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制腸道內(nèi)膽固醇的吸收。并 且，依折麥布幾乎不通過細(xì)胞色素 P450酶代謝，與其他藥物間的相互作用少，安全性和耐受 性良好。
[0003] 依折麥布(Ezetimibe)另lj名依折替米貝、依替米貝，最早由先靈複雅(Schering- Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制開發(fā)成功。2002年10月25日美國FDA批準(zhǔn)上市，商 品名為艾澤庭（ΖΕ?Α? )，后在加拿大，日本，歐盟，中國等均已上市。在中國上市的商品名 為益適純（EZETROL")，劑型為片劑，規(guī)格：l〇mg/片，用于原發(fā)性高膽固醇血癥、純合子 家族性高膽固醇血癥、純合子谷留醇血癥的治療。
[0004] 依折麥布及其中間體的合成主要是以四氯化鈦和異丙醇鈦為催化劑的均相催化 有機(jī)合成方法，其存在成本高、環(huán)境污染、對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和原料含水量的要求高、難以連續(xù)反 應(yīng)、催化劑難以回收等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 根據(jù)本申請(qǐng)的一個(gè)方面，提供一種依折麥布中間體3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]][4-心氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯 基-(4S)-2-噁唑烷酮的制備方法，通過采用固體H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子 篩催化劑代替了原有的四氯化鈦和異丙醇鈦催化劑，降低了環(huán)境污染和對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要 求，解決了催化劑的分離和回收問題，使依折麥布的大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)成為可能。
[0006] 本申請(qǐng)所述的依折麥布中間體，是通過以下步驟生產(chǎn)依折麥布工藝的中間體：
[0007] 第一步:縮合反應(yīng)
[0008]
r
[0013] 第四步:重結(jié)晶提純
[0014] 用有機(jī)溶解對(duì)水解反應(yīng)后的粗品，進(jìn)行重結(jié)晶提純，得到高純度的依折麥布。
[0015] 本申請(qǐng)所述依折麥布中間體的制備方法，即為上述步驟中的第一步，其特征在于， 將含有化合物A和化合物B的原料，與H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑接 觸反應(yīng)，制備所述依折麥布中間體；
[0016] 所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羥基戊?；鵠-4-苯基-1，3-氧氮 雜環(huán)戊烷-2-酮，結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0017]
[0018] 所述化合物B是4-(4-氟苯基亞胺）甲基苯酚，結(jié)構(gòu)式如式II所示：
[0019]
[0020] 所述依折麥布中間體是3-[(2R，5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基）]] [4-?氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮，結(jié)構(gòu) 式如式III所示：
[0021]
[0022] 其中，選自具有式IV所示結(jié)構(gòu)式的基團(tuán)中的至少一種：
[0023]
[0024] 兵甲，Κιι，Κ?2，Κ?3甘別棚互地選目恢原卞數(shù)個(gè)趙過10的烷基。
[0025] 優(yōu)選地，式IV中的Rn，R12，R13中至少有一個(gè)是甲基。進(jìn)一步優(yōu)選地，式IV中的Rn， Rl2，Rl3均是甲基。
[0026] 優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑中，H-ZSM-5分子 篩和/或C〇-ZSM-5分子篩的重量百分含量不低于30%。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩 催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑中，H-ZSM-5分子篩和/或Co-ZSM-5分子篩的重量百分 含量為50%~100%。
[0027] 優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩和/或Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al不超過 50 〇
[0028] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述H-ZSM-5分子篩和/或Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al 為25~50。
[0029] 所述Co-ZSM-5分子篩由離子交換法或浸漬法得到。
[0030] 優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中鈷兀素在Co-ZSM-5分子篩中的重量百分含量為 0.1~5wt %。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中鈷元素在Co-ZSM-5分子篩中的重量百 分含量為0.5~2wt %。
[0031] 優(yōu)選地，所述Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al不超過50。進(jìn)一步優(yōu)選地，所 述Co-ZSM-5分子篩中的硅鋁原子比Si/Al為25~50。
[0032] 本領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)的需要以及具體工藝的需要，選擇H-ZSM-5 分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑與原料的比例。優(yōu)選地，H-ZSM-5分子篩催化劑 和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑與原料中化合物A的重量比1:1~100。進(jìn)一步優(yōu)選的，H-ZSM-5 分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑與原料中化合物A的重量比1:3~30。
[0033] 優(yōu)選地，所述原料中化合物A和化合物B的摩爾比為1:1~3。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述原 料中化合物A和化合物B的摩爾比為1:2~3。
[0034] 所述原料中還含有有機(jī)胺、羥基保護(hù)劑和有機(jī)溶劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員，可以根據(jù) 實(shí)際生產(chǎn)的需要以及具體工藝的需要，選擇合適的有機(jī)胺、羥基保護(hù)劑和有機(jī)溶劑的加入 量。優(yōu)選地，原料中有機(jī)胺與化合物A的重量比例為0.2~1:1;羥基保護(hù)劑：（化合物A+化合 物B)的摩爾比例為1~2:1;有機(jī)溶劑與化合物A的重量比例為4~10:1。進(jìn)一步優(yōu)選地，原料 中有機(jī)胺與化合物A的重量比例為0.5~0.8:1;羥基保護(hù)劑：（化合物A+化合物B)的摩爾比 例為1.2~1.6:1;有機(jī)溶劑與化合物A的質(zhì)量比例為5~8:1。
[0035] 優(yōu)選地，所述有機(jī)胺選自三乙胺、N，N_二異丙基乙胺、吡啶、哌啶、嗎啉中的至少一 種。
[0036]優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、甲苯中的至少一種。
[0037] 優(yōu)選地，所述羥基保護(hù)劑選自具有式V所示結(jié)構(gòu)式的化合物中的至少一種：
[0038]
[0039] 其中，Rn，R12，R13分別獨(dú)立地選自碳原子數(shù)不超過10的烷基;X選自鹵族元素中的 至少一種。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述羥基保護(hù)劑為三甲基氯硅烷。
[0040] 優(yōu)選地，所述原料與H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑接觸反應(yīng) 的反應(yīng)溫度為_30°C~_20°C。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述原料與H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分子篩催化劑接觸反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-30°C~_25°C。
[0041 ]作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，所述依折麥布中間體的制備方法，至少包含以下步驟： [0042] a)將化合物A和化合物B溶解于有機(jī)溶劑中，體系溫度降至_20°C以下，加入有機(jī)胺 和羥基保護(hù)劑，得到原料；
[0043] b)-30°C~_20°C下，將步驟a)所得原料與H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分 子篩催化劑接觸反應(yīng)后，加入酸溶液終止反應(yīng)；
[0044] c)加入N，0-雙三甲硅基乙酰胺，經(jīng)提取濃縮后，加入析晶溶劑，析出晶體經(jīng)干燥， 即得所述依折麥布中間體。
[0045] 優(yōu)選地，步驟b)中酸溶液選自甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、高氯酸中的至少一種。
[0046]優(yōu)選地，步驟c)所述析晶溶劑由正庚烷和乙酸乙酯組成，正庚烷與乙酸乙酯的體 積比為2~3:1。
[0047] 優(yōu)選地，步驟c)中30~40 °C加入N，0-雙三甲硅基乙酰胺，回流1~3小時(shí)后，于40~ 50°C加入析晶溶劑，攪拌不少于1小時(shí)后降溫至10~20°C析晶，所得晶體經(jīng)40~50°C鼓風(fēng)干 燥，即可得到所述依折麥布中間體。
[0048]本申請(qǐng)的有益效果包括但不限于：
[0049] (1)本申請(qǐng)所提供的方法，通過采用固體H-ZSM-5分子篩催化劑和/或Co-ZSM-5分 子篩催化劑代替了原有的四氯化鈦和異丙醇鈦催化劑，降低了環(huán)境污染和對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要 求。
[0050] (2)本申請(qǐng)所提供的方法，催化劑便于分離，并可以回收使用。
[0051] (3)本申請(qǐng)所提供的方法，采用固體催化劑，使依折麥布的大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)成為可 能。
【具體實(shí)施方式】
[0052]下面結(jié)合實(shí)施例詳述本申請(qǐng)，但本申請(qǐng)并不局限于這些實(shí)施例。
[0053] 實(shí)施例1 H-ZSM-5催化劑的制備 [0054] CAT-1 的制備:
[0055] 稱取10g的ZSM-5分子篩(硅鋁比Si/Al = 25)加入500mL濃度為2mol/L的硝酸銨溶 液中，80°C水浴中攪拌2小時(shí)，進(jìn)行離子交換。反復(fù)交換三次后，離心分離得到的固體樣品， 經(jīng)去離子水洗滌3遍、100°C下干燥后，于550°C下焙燒4小時(shí)，所得H-ZSM-5分子篩樣品，記為 CAT-1〇
[0056] CAT-2 的制備:
[0057] 稱取10g的ZSM-5分子篩(硅鋁比Si/Al = 30)加入500mL濃度為2mol/L的硝酸銨溶 液中，80°C水浴中攪拌2小時(shí)，進(jìn)行離子交換。反復(fù)交換三次后，經(jīng)去離子水洗滌3遍、100°C 下干燥后，于550°C下焙燒4小時(shí)，所得H-ZSM-5分子篩樣品，記為CAT-2。
[0058] CAT-3 的制備:
[0059] 稱取lOg的ZSM-5分子篩(硅鋁比Si/Al = 50)加入500mL濃度為2mol/L的硝酸銨溶 液中，80°C水浴中攪拌2小時(shí)，進(jìn)行離子交換。反復(fù)交換三次