一種甾體3-酮-4-烯物合成新工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種留體3-酮-4-烯物合成的新工藝。
【背景技術(shù)】：
[0002] 由3 β -羥基-5-烯留體化合物通過氧化制備3-酮-4-烯留體化合物在留體合 成中占有重要地位，例如皮質(zhì)激素重要中間體沃氏氧化物（16,17 α -環(huán)氧-4-孕留烯-3， 20-二酮）就是以16,17 α -環(huán)氧-3-羥基娠烷-5-烯-20-酮氧化得到。目前工業(yè)上該類 反應(yīng)主要是通過Oppenauer氧化法制備，即以甲苯為溶劑，以異丙醇鋁一環(huán)己酮為反應(yīng)試 劑。此方法耗能很大，一方面該反應(yīng)需在回流下反應(yīng)，另一方面反應(yīng)結(jié)束后需通過減壓濃縮 蒸除溶劑，然而環(huán)己酮（bpl55.65°C )和甲苯（bp lilt：)的沸點都很高，因此在大生產(chǎn)中 整個反應(yīng)過程耗能很大，成本高，環(huán)保壓力大。另外，利用此方法制備沃氏氧化物的收率只 有76% (化學(xué)學(xué)報；vol. 25 ; (1959) ;p. 295)而且反應(yīng)需在無水條件下進行，甲苯、環(huán)己酮 均需進行無水處理，條件苛刻。
[0003] 除Oppenauer氧化法外，黃鳴龍（化學(xué)學(xué)報；vol. 25 ; (1959) ;ρ· 295)等報道了以 16,17 α -環(huán)氧-3-羥基娠烷-5-烯-20-酮為起始物，利用鉻酸-丙酮-硫酸氧化法，在0°C 下反應(yīng)得到沃氏氧化物（16,17 α-環(huán)氧-4-孕留烯-3, 20-二酮），產(chǎn)率為55%。該方法收 率更低且用到了重金屬鉻，不利于環(huán)保。
[0004] 因此，尋找一種產(chǎn)率高，反應(yīng)條件溫和，操作易于控制，耗能低、成本低，安全，整個 過程對環(huán)境友好，不存在污染、適合工業(yè)化的氧化合成留體3-酮-4-烯物的新工藝尤為重 要。

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明涉及一種式2留體化合物的制備方法，其特征在于在非質(zhì)子性有機溶劑 中，以空氣或氧氣為氧化劑，以哌啶類氮氧自由基和過渡金屬硝酸鹽作為催化劑，式1甾體 化合物發(fā)生氧化反應(yīng)生成式2留體化合物，反應(yīng)溫度為0°C至溶劑回流溫度，所述哌啶類氮 氧自由基選自2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自 由基、4-苯甲酰氧基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-乙酰胺基-2, 2, 6, 6-四甲基哌 啶-1-氧自由基中至少一種；所述過渡金屬硝酸鹽為硝酸鐵、硝酸銅或硝酸鉻中至少一種； 式1留體化合物除3位外在其他位置不含伯羥基或仲羥基，式1留體化合物和式2留體化 合物的母體結(jié)構(gòu)和反應(yīng)位點如下所示，
[0006]
[0007] R7 為 H、F、或甲基。
[0008] 所述的一種式2留體化合物的制備方法，其特征在于
[0009]
?
[0010] Rl、R2、R3、R4彼此獨立地選擇且其中：
[0011] R〇
R6為CH3或CH 20C0R5, R5為6個碳以內(nèi)的烷基，
[0012] R2為Η、a -OH或a -0C0R8, R8為5個碳以內(nèi)的烷基，
[0013] R3為Η、α -甲基、β -甲基或甲烯基，
[0014] R2, R3為單鍵或環(huán)氧，即16, 17位之間為雙鍵或通過氧橋相連，
[0015] 或R2和R3可一起形成具有式I的部分：
[0016]
[0017] 其中X和Y獨立地選自氫或烷基，條件是當(dāng)X或Y之一是氫時，另一個是烷基；
[0018] R7 為 H、F、或甲基，
[0019] R4為Η或甲基，
[0020] 當(dāng)R1為=0時，R2不存在。
[0021] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于其中
[0022] R1 ; R6 為 CH3，
，
[0023] R2 為 H，
[0024] R3 為 H，
[0025] R2, R3為單鍵或環(huán)氧，即16, 17位之間為雙鍵或通過氧橋相連，
[0026] R4為Η或甲基，
[0027] R7 為 H、F、或甲基，
[0028] 當(dāng)R1為=0時，R2不存在。
[0029] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于其中
[0030] Rl 7
R6 為 CH3，
[0031] R2, R3為單鍵或環(huán)氧，即16, 17位之間為雙鍵或通過氧橋相連，
[0032] R4為甲基，
[0033] R5為甲基，
[0034] R7 為 H。
[0035] 所述的式2甾體化合物的制備方法，其特征在于以氧氣為氧化劑。
[0036] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于所述非質(zhì)子性有機溶劑選自含有 3-6個碳原子的酮、含有1-3個鹵素的鹵代烷基、鹵代芳香烴、烷烴、芳香烴、醚、酯、腈中的 一種或幾種。
[0037] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于所述非質(zhì)子性有機溶劑選自二氯 甲烷、氯仿、1，2_二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、甲苯、正己烷、氯代苯、四氫呋喃、1，4_二氧六 環(huán)、乙腈、乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0038] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于所述非質(zhì)子性有機溶劑選自二氯 甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、1，1-二氯乙烷、乙腈中的一種或幾種。
[0039] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為15-80°C。
[0040] 所述的式2留體化合物的制備方法，其特征在于所述哌啶類氮氧自由基選自 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基。
[0041] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點：
[0042] 1.采用便宜、豐富的空氣或氧氣替代化學(xué)氧化劑，有效地降低原料成本。
[0043] 2.反應(yīng)條件溫和，操作易于控制。反應(yīng)在有機溶劑中進行，反應(yīng)溫度范圍較大，雖 然溫度對反應(yīng)時間有一定影響，但是對收率影響不大。而且，在室溫和空氣壓力下，反應(yīng)就 可以順利進行。
[0044] 3.后處理簡單，產(chǎn)品收率高。
[0045] 4.整個過程對環(huán)境友好，不存在污染。由于反應(yīng)過程中所用氧化劑是氧氣，副產(chǎn)物 是水，所以整個過程幾乎對環(huán)境不會造成任何污染，是一種綠色化學(xué)合成方法。 具體實施例
[0046] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本
【發(fā)明內(nèi)容】
作進 一步的限定。相關(guān)技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進， 仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
[0047] 在下面的實施例中：
[0048] THF為四氫呋喃，DMF為N，N-二甲基甲酰胺，TEMPO為2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧 自由基、4-羥基-TEMPO為4-羥基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自由基、4-苯甲酰氧 基-TEMPO為4-苯甲酰氧基-2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧自