合成β-丙氨酸鈉和泛酸鈣的方法
【專利說明】合成e-丙氨酸納和泛酸巧的方法
[0001 ] 本申請是申請日為2008年7月15日，PCT申請?zhí)枮镻CT/EP2008/059201，中國國家申 請?zhí)枮?00880101427.3,發(fā)明名稱為"合成0-丙氨酸鋼和泛酸巧的方法"的發(fā)明申請的分案 申請。
[0002] 本發(fā)明設(shè)及從0-氨基-丙臘制備0-丙氨酸鋼的方法。
[0003] e-丙氨酸鋼是用于通過將丙氨酸鹽分別與心或〇心泛內(nèi)醋反應(yīng)制備〇-或〇心泛酸 鋼或D-或化-泛酸巧的中間產(chǎn)物。
[0004] US 4,258,210描述了從0-氨基丙臘制備晶體D-泛酸鋼的方法，其中用水性氨氧化 鋼皂化e-氨基丙臘W產(chǎn)生e-丙氨酸鋼溶液，在兩步驟的干燥過程中獲得水含量1%的干燥 的e-丙氨酸鋼，將干燥的e-丙氨酸鋼溶于低級鏈燒醇溶劑中并使其與k泛內(nèi)醋反應(yīng)，產(chǎn)生 晶體D-泛酸鋼。然而已證明，為了獲得純度適用于人消耗的D-泛酸鋼，進一步的結(jié)晶作用是 必需的。
[0005] 除無機離子之外，污染根據(jù)【背景技術(shù)】方法獲得的e-丙氨酸鋼的主要雜質(zhì)來自于e-氨基丙臘的水性氨氧化鋼皂化，即鹽形式的二-(2-簇乙基）-胺（也稱作亞氨基-二-丙酸 (IDPA)巧郵-丙氨酷-0-丙氨酸（分別為I和II)。盡管胺I不與泛內(nèi)醋反應(yīng)，但是二膚11與心 泛內(nèi)醋反應(yīng)，得到D( + )-N-(2,4-二徑基-3,3-二甲基下酷基)-護丙氨酷-0-丙氨酸（III)。
[0006] 考慮到對用于人消耗的高純度D-泛酸巧的日益增長的需求，需要進一步改進上述 方法并開發(fā)高純度晶體D-泛酸鋼和D-泛酸巧的非常經(jīng)濟的高產(chǎn)率合成，即不需要額外的結(jié) 晶作用。
[0007] 因此，本發(fā)明設(shè)及由e-氨基-丙臘制備能用于與R-泛內(nèi)醋縮合成D-泛酸鹽的0-丙 氨酸鋼的改進方法，所述方法獲得作為醇溶液的e-丙氨酸鋼，其改進包括：
[000引（a)在堿性水性介質(zhì)或醇/水混合物中進行0-氨基-丙臘的水解，然后
[0009] (b)將溶劑替換為醇，使得最終的0-丙氨酸鹽混合物僅W下述量含有副產(chǎn)物 (side-products)或副產(chǎn)品（by-products)，所述量對D-泛酸鹽品質(zhì)無不利影響。
[0010] 皂化可W在水中或者水與一種或多種醇的混合物中進行。需要時可W通過使用或 不使用夾帶劑的蒸饋，W本身已知的方式去除水。術(shù)語"替換"包括部分或完全去除原始溶 劑。運表示最終獲得e-丙氨酸鋼的醇溶液，其可直接與k泛內(nèi)醋反應(yīng)，得到純的D-泛酸鋼， 所述D-泛酸鋼又可W被轉(zhuǎn)化為D-泛酸巧，后者滿足在人食品中使用或用作藥物的規(guī)格要 求。運更特定地意味著，例如泛解酸巧（calciumpantoate)的含量少于0.80%(w/w)，且泛 酸酷-0-丙氨酷-0-丙氨酸巧(calcium pant〇-0-alanyl-0-alaninate)(III的巧鹽）的含量 少于 0.10%(w/w)。
[0011] 更特定地，本發(fā)明的經(jīng)改進的方法包括：
[001^ (a化60-95°C的溫度下，向過量的氨氧化鋼在水或醇/水中的溶液中添加0-氨基-丙臘，需要時進一步加熱混合物并除去水；
[0013] (b)用0-丙氨酸中和過量的氨氧化鋼，避免0-丙氨酸的大幅過量，W直接獲得具有 期望濃度的溶液；
[0014] (C)去除水，和
[0015] (d)將(6-丙氨酸鋼溶于Ci-8-醇中，獲得具有期望濃度的(6-丙氨酸鋼在醇中的溶液。
[0016] 在攬拌下向水中過量的氨氧化鋼(例如約33w/w%溶液）中添加0-氨基-丙臘是有 利的。添加 e-氨基-丙臘的一個優(yōu)選的溫度范圍是90-95°C。產(chǎn)生的氨可W在外部洗涂塔中 W已知的方式被無機酸的水溶液吸收。
[0017] 0-氨基-丙臘和氨氧化鋼的優(yōu)選的摩爾量在1:1.01-10范圍內(nèi)，更優(yōu)選地在1: 1.01-2.0范圍內(nèi)，最優(yōu)選地在1:1.03-1.1范圍內(nèi)。反應(yīng)完成后，可W將反應(yīng)混合物進一步加 熱，例如加熱回流，并通過蒸饋去除至少部分水。在該操作期間，內(nèi)部溫度會升高。反應(yīng)可W 在大氣壓下進行或者在超大氣壓下進行，需要時在惰性氣體下進行。
[0018] 剩余反應(yīng)混合物中過量的氨氧化鋼用0-丙氨酸中和。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)方法，該0-丙 氨酸是購買的。然而，根據(jù)本發(fā)明，用于中和步驟(b)中過量氨氧化鋼的0-丙氨酸由根據(jù)本 發(fā)明的步驟(a)獲得的部分0-丙氨酸鋼通過離子交換，而得自該方法自身。該副步驟(sidestep) 使得整個方法在經(jīng)濟上更有吸引力。許多合適的離子交換樹脂可 W 商業(yè)獲得，并且可 用于運一目的。
[0019] 在適當直徑的柱中，將0-丙氨酸鹽溶液加載樹脂上并用軟化水洗涂樹脂后，用水 性無機酸再生樹脂。當然，用于中和的e-丙氨酸也可W通過添加等量酸(優(yōu)選地為水性無機 酸）由其鋼鹽獲得。
[0020] 在本方法的中和步驟中，應(yīng)當避免使用大幅過量的0-丙氨酸。運可W通過本領(lǐng)域 公知的方法實現(xiàn)，例如通過滴定實現(xiàn)。優(yōu)選地，獲得60 % 0-丙氨酸鋼水溶液。
[0021] 從0-丙氨酸鋼溶液中去除剩余的水可W根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法在常壓或減壓下 實現(xiàn)，例如通過使用夾帶劑的共沸蒸饋或如US 4.258.210中所述實現(xiàn)。如果使用該特定的 兩步驟水去除方法，則W下是有利的：在第一步驟中使用降膜蒸發(fā)器并在減壓下蒸發(fā)至5-15% (w/w)的殘余水含量，和在第二步驟中在甚至更低的壓強下使用薄膜蒸發(fā)器蒸發(fā)至少 于0.5% (w/w)、更優(yōu)選地不超過0.20% (w/w)的殘余水含量。第二蒸發(fā)步驟可W通過用氮汽 提來完成。
[0022] 作為減壓下兩步驟水去除方法的結(jié)果，獲得了高度純凈的0-丙氨酸鋼的烙化物， 所述烙化物在去除真空后溶于Ci-8鏈燒醇中（優(yōu)選甲醇或乙醇），得到0-丙氨酸鋼在運類鏈 燒醇中的1-40% (w/w)溶液，其含有不多于0.5%、優(yōu)選地不多于0.2% (w/w)的水。術(shù)語"溶 解的（dissolved)"和"溶解（dissolving)"分別包括"分散的（dispersed)"和"分散 (dispersing)''。
[0023] 由此獲得或者能夠由此獲得的0-丙氨酸鋼溶液（其本身代表了本發(fā)明的一個方 面)可隨后與R-泛內(nèi)醋反應(yīng)得到泛酸鋼，所述泛酸鋼任選地被轉(zhuǎn)化為泛酸或其鹽，優(yōu)選巧 鹽，而不需要額外的結(jié)晶步驟。術(shù)語"溶液"和"溶解"包括"分散系/分散"。
[0024] 根據(jù)本身已知的方法或其類似方法，分別獲得了 D-泛酸巧或D-泛酸鋼，所述D-泛 酸鋼隨后可W被轉(zhuǎn)化為D-泛酸巧。
[0025] 可W從運些溶液中W高產(chǎn)率和下述純度獲得期望的D-泛酸巧，所述純度滿足用于 人食品應(yīng)用、人維生素制劑或藥物配制物的制備中的規(guī)格。
[0026] 根據(jù)上文和W下實施方式中所述的方法獲得或能夠獲得的0-丙氨酸鋼溶液W及 D-泛酸巧是本發(fā)明的一個方面。
[0027] 最后，根據(jù)本文所述的方法獲得的D-泛酸巧在生產(chǎn)人食品和動物飼料應(yīng)用、維生 素制劑和藥物配制物中的用途也是本發(fā)明的一個方面。
[0028] 運類人食品和動物飼料應(yīng)用、維生素制劑和藥物配制物的生產(chǎn)方法是本領(lǐng)域技術(shù) 人員公知的。
[0029] 本發(fā)明通過W下的實施例更詳細地闡述。除非另有說明，所有的百分比Ww/w為基 礎(chǔ)。
[0030] 實施例1
[00川從0-氨基丙臘生產(chǎn)0-丙氨酸鋼
[0032] 在63L不誘鋼反應(yīng)罐中，將13.34kg軟化水(麗=18.02,740.29摩爾，2.6當量）和 25.121^水性胞0化50%)(胞0出麗=40.00,314.00摩爾，1.1當量；水:麗=18.02,697.00摩 爾，2.4當量）的混合物加熱至90°C的內(nèi)部溫度（IT)。在90-95°C的內(nèi)部溫度下，在30分鐘的 時間段內(nèi)向該經(jīng)預熱的混合物中添加20.02gf3-氨基丙臘(APN)(麗= 70.09,99.Ow/w%， 282.77摩爾，1.0當量）。在裝有10 %硫酸水溶液的外部洗涂塔中吸收產(chǎn)生的氨。
[0033] 完成APN的添加后，將反應(yīng)混合物在90°C的口下攬拌45分鐘。然后將反應(yīng)混合物加 熱回流。在回流下從反應(yīng)混合物中饋出6.57kg7jC。在水的蒸饋/回流下3.5小時后，通過HPLC 分析反應(yīng)混合物。
[0034] 結(jié)果:0-丙氨酸：52.37w/w% ; IDPA:0.68w/w% ;二膚：0.02w/w% .
[0035] 獲得46.4化g反應(yīng)混合物(通過上述分析，產(chǎn)率為96.7%)。將反應(yīng)混合物冷卻至30 °(：的口并分成兩部分。其中40.881^(88%)直接用于中和步驟，5.5化邑（12%)用3.551^軟化 水稀釋，并用于離子交換步驟W生產(chǎn)e-丙氨酸。
[0036] 實施例2
[0037] 通過離子交換生產(chǎn)0-丙氨酸
[0038] 在離子交換步驟中使用實施例1中生產(chǎn)的經(jīng)稀釋的反應(yīng)混合物(9.Okg),用于產(chǎn)生 0-丙氨酸溶液。
[0039] 分析(HPLC):e-丙氨酸：32.01w/w%;IDPA:0.28w/w%;二膚:0.01w/w%。
[0040] 用4.化的Rohm細aas的Amberlyst 15( 1.7mole/L，7.65摩爾）裝填直徑5.3cm的 2.5m不誘鋼柱，使用前用軟化水洗涂。W300g/min的流速將化-P-Ala進料溶液（feed solution)加料到柱中。
[0041] 使用該具體的裝置，用該進料溶液進行五個循環(huán)。在每個循環(huán)后用10%硫酸溶液 使柱再生，并且之后用水洗涂。
[0042] 將所有五個循環(huán)中含有用于中和的0-丙氨酸的主要級分合并，得到9.76kg。^-丙 氨酸的回收率:95.6%。
[0043] 分析:0-丙氨酸：28.21w/w% ;IDPA:0.35w/w% ;二膚：0.01w/w% ;鋼（離子色譜 [IC]):438ppm。
[0044] 實施例3
[0045] 過量NaOH的精確中和
[0046] 在63L不誘鋼罐中，用精確量的實施例2中獲得的7.12kgP-丙氨酸溶液中和如實施 例1中所述獲得的38.5化g未經(jīng)稀釋的反應(yīng)溶液的過量NaOH。在< 27 °C的IT下在30分鐘期間 添加0-丙氨酸溶液。
[0047] 通過滴定反應(yīng)溶液的小樣測定0-丙氨酸溶液的需要量。0-丙氨酸過量2.50%的中 和被認為是最適的。
[004引添加0-丙氨酸溶液后，將混合物再攬拌15分鐘。獲得45.69kg被中和的溶液。
[0049]結(jié)果:0-丙氨酸:48.26w/w%; IDPA:0.67W/V%:二膚:0.01w/w%。
[00加]結(jié)果獲得60.19%Na-e-Ala的水溶液?；旌衔镏?-丙氨酸的過量為0.22%。
[0051 ] 實施例4 陶]從水性0-丙氨酸鋼溶液中去除水
[0053] 將5.59kg/h的來自實施例3的0-丙氨酸鋼溶液加料到帶循環(huán)的降膜蒸發(fā)器中。降 膜蒸發(fā)器在W下條件下運行：
[0054] 壓強：175mbar。降膜溫度：150°C。降膜底部溫度：100°C。降膜循環(huán)溫度：120°C。循 環(huán)：20kg/h。
[0055] 在降膜中從混合物中蒸饋1.65kg/h水。通過有護套的管(溫度130°C)將濃縮物直 接輸入薄膜蒸發(fā)器。濃縮物具有W下組成(針對e-Ala和副產(chǎn)物的HPLC，平衡量的水）：
[0056] 分析:0-丙氨酸:66.75w/w% ; IDPA:2. llw/w% ;二膚:0.01w/w% ;水：14.61w/w%。
[0057] 將3.90kg/h濃縮物加料到薄膜蒸發(fā)器中。薄膜蒸發(fā)器使用W下的參數(shù)運行：
[005引壓強：ISmbar;薄膜溫度：160 r ;薄膜底部溫度：150 r。
[0059]在薄膜蒸發(fā)器中從Na-P-Ala中蒸饋0.55kg/h水。
[0060]將來自薄膜蒸發(fā)器的烙化的0-丙氨酸鋼直接加入裝有5.78kg/h甲醇的6化不誘鋼 溶解罐中。將溶解罐的溫度調(diào)節(jié)至5°C，導致烙化物溶解期間內(nèi)部溫度<25°C。
[0061 ] 從溶解罐中獲得9.16kg/h干燥的Na-P-Ala甲醇溶液。
[0062] 分析:0-丙氨酸:28.67w/w% ; IDPA