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      一種酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用圖

      文檔序號(hào):9903271閱讀:998來源:國知局
      一種酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用圖
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001 ]本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域,設(shè)及酪氨酸激酶抑制劑,具體來說是一種酪氨酸激酶 抑制劑及其制備方法和用途。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 改革開放=十年來,我們國家的癌癥總發(fā)病數(shù)呈現(xiàn)出了一個(gè)較快的上升趨勢,主 要體現(xiàn)在癌癥種類的增加上面,運(yùn)些都是人們不健康的生活方式造成的,比如抽煙等造成 的肺癌、飲酒等造成的肝癌等等。癌癥的嚴(yán)峻形勢迫使人們投入更多的人力物力在腫瘤治 療上。
      [0003] 研究發(fā)現(xiàn)多種疾病的產(chǎn)生和出現(xiàn)與蛋白酪氨酸激酶有關(guān),腫瘤發(fā)生發(fā)展與運(yùn)種激 酶關(guān)系十分緊密,并且科學(xué)家發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑高效低毒,因此越來越多的科研工作者開始 研發(fā)W蛋白激酶為藥物祀點(diǎn)的激酶抑制劑類藥物。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果,市場上已經(jīng)有售的運(yùn)類 激酶類藥物有80% W上與本發(fā)明的化合物具有相同作用位點(diǎn)的。與傳統(tǒng)的腫瘤治療藥物相 比前面提到的運(yùn)些藥物在治療效果W及對(duì)人體傷害程度是不言而喻的,部分激酶抑制劑已 成為治療腫瘤的首選藥品。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供了一種酪氨酸激酶抑制劑及其制備 方法和用途,所述的運(yùn)種酪氨酸激酶抑制劑及其制備方法和用途要解決現(xiàn)有技術(shù)中的藥物 治療腫瘤的效果不佳的技術(shù)問題。
      [0005] 本發(fā)明提供了一種酪氨酸激酶抑制劑,其結(jié)構(gòu)式如下所示:
      [0006]
      其中為因素取代基或R2為C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳酸酷基取代基、C1-C6亞氨基 取代基、
      R3為甲基、乙基、或者- 畑2)2〇C也。
      [000引進(jìn)一步的,上述的通式(I)化合物,選自下列化合物之一,但不局限于下列化合物:
      [00(
      [0010]
      [0011] 本發(fā)明還提供了上述的一種酪氨酸激酶抑制劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0012] 1) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示,
      [0013]
      [0014] 將2-面素-4硝基苯酪和氨氧化鐘加入到一個(gè)反應(yīng)容器中,所述的2-面素-4硝基苯 酪和氨氧化鐘的摩爾比為1:1~1.5,然后加入超過溶解量的水和甲苯的混合溶液,在所述 的混合溶液中,所述的水和甲苯的體積比為1:2~5;加熱到lOO~130°C,分水器分水,抽濾, 得磚紅色固體2-面素-4硝基苯酪鐘鹽,烘干后稱重;
      [0015] 2) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示,
      [0016]
      [0017]稱取2-面素-4硝基苯酪鐘鹽、漠代物Rs-Br和碳酸鐘,R2是C1-C6烷氧基、Cl-ClO碳 酸醋基取代基、宜
      所述的2-面素-4硝基苯酪鐘鹽、漠代物Rs-Br和碳酸鐘 的摩爾比為1:1~1.5:4~6,在乙臘中加熱回流反應(yīng)2~化,得帶有酸類結(jié)構(gòu)的硝基化物;
      [0018] 3) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示,
      [0019]
      [0020] 將步驟2所制備硝基化合物和鐵粉、氯化錠固體溶解在水和甲醇混合溶劑中,所述 的水和甲醇的體積比為1:1~3,加熱到70~90°C回流,所述的硝基化合物和鐵粉、氯化錠固 體的摩爾比為1:8~12:8~12,機(jī)械攬拌反應(yīng),反應(yīng)完成后,抽濾得到的固體用第一有機(jī)溶 劑洗涂,抽濾得到的母液用第一有機(jī)溶劑萃取,無水硫酸鋼干燥有機(jī)層,蒸干溶劑,硅膠柱 層析得芳胺化合物;
      [0021] 4) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示:
      [0022
      [0023] 將步驟3)獲得的化合物;
      &解在異丙醇中,R3為甲基、乙基、或 者-(帥2)2〇即3,加入反應(yīng)器,加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí),步驟3)獲得的化合物和
      均摩爾比為1:1~1.5,反應(yīng)完成后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑,硅膠柱層析得 到產(chǎn)品酪氨酸激酶抑制劑。
      [0024] 進(jìn)一步的,所述的第一有機(jī)溶劑為乙酸乙醋。
      [0025] 本發(fā)明還提供了另外的一種酪氨酸激酶抑制劑的制備方法,包括如下步驟:
      [0026] 1)-個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟,所述的結(jié)構(gòu)式如下所示:
      [0027]
      [002引將2-面素-4-硝基苯胺、R2-化碳酸鐘溶解在乙臘中,R2為C1-C6亞氨基取代基、
      加熱回流過夜,所述的2-面素-4-硝基苯胺、R2-化和 碳酸鐘的摩爾比為1:1~2:4~6;中間再補(bǔ)加兩次碳酸鐘,每一次碳酸鐘和2-氣-4-硝基苯 胺的摩爾比為1~2:1,硅膠柱層析得到黃色的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物;
      [0029] 2) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示,
      [0030]
      [0031] 將步驟1)得到的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物和鐵粉、氯化錠固體溶解在水和甲醇混合 溶劑中,水和甲醇的體積比為1:1~3,步驟1)得到的帶有胺結(jié)構(gòu)的硝基化物和鐵粉、氯化錠 固體的摩爾比為1:8~12:8~12;加熱到70~90°C回流,機(jī)械攬拌反應(yīng),反應(yīng)完成后,抽濾得 到的固體用第二有機(jī)溶劑洗涂,抽濾得到母液第二有機(jī)溶劑萃取,有機(jī)層用無水硫酸鋼干 燥,蒸干溶劑,硅膠柱層析得到產(chǎn)物;
      [0032] 3) -個(gè)制備下述結(jié)構(gòu)式的步驟;所述的結(jié)構(gòu)式如下所示,
      [0033]
      [0034] 將
      和步驟2)獲得的化合物溶解在異丙醇加熱回流反應(yīng)3-4小時(shí), R3為甲基、乙基、或者-(C也)2〇C也
      步驟2)獲得的化合物的摩爾比為1:1 ~2;反應(yīng)完成后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸干溶劑,硅膠柱層析得產(chǎn)品酪氨酸激酶抑制劑。
      [0035] 進(jìn)一步的,所述的第二有機(jī)溶劑為乙酸乙醋。
      [0036] 本發(fā)明還提供了上述的化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng)用。
      [0037] 表皮生長因子的活化需要兩個(gè)單分子的配體同W某種特殊的形式形成二聚體。當(dāng) 配體與相應(yīng)受體W特殊的結(jié)合方式結(jié)合在一起,運(yùn)種結(jié)合會(huì)使配體無法和其他受體結(jié)合, 從而阻斷腫瘤細(xì)胞的形成。
      [0038] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比,其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明首次在4-氨基哇挫嘟類化 合物的4'位上引入組蛋白去乙酷化酶抑制劑的異徑朽酸片段,還將4'位上的酸類結(jié)構(gòu)換成 胺類結(jié)構(gòu),也在此位點(diǎn)連接帶有醋基、直鏈燒控的化合物。該類化合物W酪氨酸激酶表皮生 長因子上的受體化rbB-1)和化bB-2化ER-2)為祀標(biāo),通過抑制酪氨酸激酶活性起到對(duì)腫瘤 的抑制效果。
      【具體實(shí)施方式】
      [0039] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。需要說明的是,下列實(shí)施例僅是用于說 明,而不是限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明所作出各種變化均應(yīng)屬于本申請(qǐng)權(quán)利 要求所要求的保護(hù)范圍之內(nèi)。
      [0040] 實(shí)施例1 3-氯-4-下氧基苯胺的合成
      [0041] 苯酪鐘鹽(0.600旨,2.8411皿〇1)和漠代正下燒(0.501旨,3.701]11]1〇1)、碳酸鐘(1.96邑, 14.2111111〇1)、151111乙臘加入^口燒瓶加熱回流,反應(yīng)完成后,經(jīng)一系列后處理得到黃色2-氯-4-下氧基硝基苯0.540g,收率為95.4 %。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品(0.54,2.36mmo 1)、鐵粉(1.32g, 23.6mmol)、氯化錠固體(1.62g,23.6mmol)加入15ml水和甲醇混合溶劑加入S 口燒瓶加熱 回流,反應(yīng)完成后,經(jīng)一系列后處理得到灰色產(chǎn)物3-氯-4-下氧基苯胺0.420g,收率93.0%。
      [0042] 實(shí)施例2 8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋的合成
      [0043] 苯酪鐘鹽(0.200旨,0.948111111〇1)和8-漠辛酸乙醋(0.308旨,1.23111111〇1)、碳酸鐘 (0.601g,4.34mmol)、10ml乙臘加入S 口燒瓶加熱回流,反應(yīng)完成后,經(jīng)一系列后處理得到 黃色8-(2-氯-4-硝基苯基氨基)辛酸乙醋0.28g,收率90.6%。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品(0.28g, 0.816mmol)和鐵粉(0.457g,8.16mmol)、氯化錠固體(0.436g,8.16mmol)加入24ml水和甲醇 混合溶劑加入S 口燒瓶加熱回流,反應(yīng)完成后,經(jīng)一系列后處理得到灰色產(chǎn)物8-(4-氨基-2-氯苯氧基)辛酸乙醋0.260g,收率93.5 %。
      [0044] 實(shí)施例3 2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙醋的合成
      [0045] 苯酪鐘鹽(0.400邑,1.90111111〇1)和漠乙酸乙醋(0.566邑,2.46111111〇1)、碳酸鐘(1.21邑, 8.68mmol )、15ml乙臘加入=口燒瓶中加熱回流反應(yīng),反應(yīng)完成后,經(jīng)一系列后處理得到黃 色2-(2-氯-4-硝基苯氧基)乙酸乙醋0.46g,收率為93.9 %。將反應(yīng)得到的產(chǎn)品(0.46g, 1.78mmol)和鐵粉(0.991g, 17. Smmol )、氯化錠固體(0.952g, 17. Smmol )、27ml 水和甲醇混合 溶劑加熱回流,反應(yīng)完成后,經(jīng)后處理得到灰色產(chǎn)物2-(4-氨基-2-氯苯氧基)乙酸乙醋 0.400邑,收率92.2%。
      [0046] 實(shí)施例4 N-下基-2-氣-4-苯胺的合成
      [0047] 將2-氯-4-硝基苯胺(0.302g,1.92mmol)、漠代正下燒(0.392g,0.288mmol)、碳酸 鐘(1.2旨,8.68111111〇1),在101111乙臘中80攝氏度下回流過夜,中間補(bǔ)加碳酸鐘(0.401邑, 2.92mmol),經(jīng)后處理得到黃色固體N-下基-2-氣-4-硝基苯0.3g,收率為73.9%。將上述反 應(yīng)得到的產(chǎn)品(〇.304g,l .42mmol)、鐵粉(0.794,14.2111111〇1)、氯化錠固體(0.760邑, 14.2mmol )、15ml水和甲醇混合溶劑中加熱回流化,反應(yīng)完成后,經(jīng)后處理得到灰色產(chǎn)物N-下基-2-氣-4-苯胺0.230g,收率89.1 %。
      [004引實(shí)施例5 8-(4-氨基-2-氣-苯氨基)辛酸乙醋的合成
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