備。
[007引4、制備目標(biāo)化合物4:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基（2-氯芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W2-氯漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[00巧]5、制備目標(biāo)化合物5:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基（3-氯芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W3-氯漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[0080] 6、制備目標(biāo)化合物6:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基(4-氯芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W4-氯漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[0081] 7、制備目標(biāo)化合物7:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基（2-漠芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W2-漠漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[0082] 8、制備目標(biāo)化合物8:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基（3-漠芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W3-漠漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[0083] 9、制備目標(biāo)化合物9:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙基 胺基(4-漠芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W4-漠漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2的制 備。
[0084] 10、制備目標(biāo)化合物 10:1-( IH-I，2，4-S挫-1-基)-2-(2，4二氣苯基)-3-[N-異丙 基胺基(3-甲基芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W3-甲基漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2 的制備。
[0085] 11、制備目標(biāo)化合物11:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙 基胺基(3-硝基芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W3-硝基漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2 的制備。
[00化]12、制備目標(biāo)化合物12:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙 基胺基(3-氯基芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W3-氯基漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2 的制備。
[0087] 13、制備目標(biāo)化合物 13:1-( IH-I，2，4-S挫-1-基)-2-(2，4二氣苯基)-3-[N-異丙 基胺基(4-氯基芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W4-氯基漠節(jié)為原料，具體制備方法同化合物2 的制備。
[008引 14、制備目標(biāo)化合物14:1-(1護(hù)1，2,4-^挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-^-異丙 基胺基(2,6-二氯芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W2,6-二氯漠節(jié)為原料，具體制備方法同化 合物2的制備。
[0089] 15、制備目標(biāo)化合物 15:1-( IH-I，2，4-S挫-1-基)-2-(2，4二氣苯基)-3-[N-異丙 基胺基(4-叔下基芐基二硫代甲醋基）]-2-醇；W4-叔下基漠節(jié)為原料，具體制備方法同化 合物2的制備。
[0090] 需要說明的是，制備其余目標(biāo)化合物時(shí)，采用相應(yīng)R基團(tuán)的取代漠節(jié)作為原料，方 法同上。本發(fā)明實(shí)施例中所用試劑均為市售分析純。W上制備的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率、 核磁氨譜數(shù)據(jù)如下所示：
[0091]
[0092] 表1部分化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、產(chǎn)率和分子式
[0094]
[OOM]本發(fā)明的實(shí)施不限于W上實(shí)施例，其余目標(biāo)化合物均可通過W上方法合成。
[0096] 實(shí)施例2本發(fā)明化合物的藥理實(shí)驗(yàn)
[0097] 本發(fā)明合成挫-1-基)-2-(2,4二氣苯基)-3-[N-異丙基胺基(取代 芐基二硫代甲醋基）]-2-醇類化合物具有抗真菌作用，其藥理實(shí)驗(yàn)如下：
[009引（一）實(shí)驗(yàn)方法：采用常規(guī)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)方法（詳見：Antimicrob Agents Qiemother 1995,39(5):1169)
[0099] 1.材料與方法
[0100] (1)實(shí)驗(yàn)菌株
[0101] 本實(shí)驗(yàn)選用了 W下8種常見的人體致病標(biāo)準(zhǔn)真菌菌株作為篩選對(duì)象：
[0102] 表2抗真菌活性體外篩選用受試菌株
[0103]
[0104]
[0105] (2)試驗(yàn)方法
[0106] 菌懸液配制：上述真菌經(jīng)YEP的夜體培養(yǎng)基35°C培養(yǎng)16小時(shí)，兩次活化，用血細(xì)胞計(jì) 數(shù)板計(jì)數(shù)，WRPM1640液體培養(yǎng)基調(diào)整菌濃度至1 X IO4~1 X IO5個(gè)/mL。
[0107] 藥液配制:取本發(fā)明待測(cè)化合物溶于二甲亞諷，配成8. Omg/mL的藥物儲(chǔ)存液，實(shí)驗(yàn) 前用1?^1640稀釋成640蛇/1111^。
[0108] 接種:取藥敏板，于每排1號(hào)孔加 RPMI 1640培養(yǎng)液20化1，作空白對(duì)照；12號(hào)孔加待 巧幡液20化1，作陰性對(duì)照；藥敏板每排2-11號(hào)孔分別加菌液18化1，充分混勻，使各孔的最 終藥物濃度分別為64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25和0.12化旨/1111，各孔中0150含量均低于 1 % ; 12號(hào)孔不含藥物，作陽性對(duì)照。對(duì)照藥物為氣康挫（FCZ)、伊曲康挫（ICZ )、伏立康挫 (VCZ)、酬康挫化CZ)、特比糞芬(TBR)，兩性霉素 B(AMB)。
[0109] 培養(yǎng)及檢測(cè):設(shè)陽性對(duì)照孔光密度值(OD值)為100%，W光密度值比陽性對(duì)照孔低 于80%的最低藥物濃度為最小抑菌濃度值(MICso)。
[0110] (二)實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0111] 體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
[0112] 表3部分優(yōu)選化合物對(duì)常見致病真菌體外活性(MIC8〇，μg/ml)
[01"1
[0114]
[0115] 注:KCZ.酬康挫，F(xiàn)CZ.氣康挫，VCZ.沃利康挫，ICZ.伊曲康挫，TRB.特比糞酪，AMB兩 性霉素
[0116] 上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所述化合物具有很好的抗真菌活性，多個(gè)化合物對(duì)所選 真菌的體外抑制活性均遠(yuǎn)強(qiáng)于氣康挫，說明本發(fā)明化合物可用于制備抗真菌感染的藥物。
[0117] W上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員，在不脫離本發(fā)明方法的前提下，還可W做出若干改進(jìn)和補(bǔ)充，運(yùn)些改進(jìn)和補(bǔ)充也應(yīng)視為 本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述異丙基胺代氮唑類抗真菌 化合物結(jié)構(gòu)通式為：其中R選自：1. 鹵素，所述鹵素選自F、C1或Br，位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?其中取代基F和Br為單 取代，取代基C1可為單取代或多取代； ii.烷基，所述烷基為1-4個(gè)碳原子的烷基，位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，為單取代? i i i .硝基，所述硝基位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬瑸閱稳〈?或 iv.氰基，所述氰基位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，為單取代?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R 選自： 鹵素，所述鹵素選自F、C1或Br，位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?其中取代基F和Br為單取 代，取代基C1可為單取代或多取代。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R 選自： 烷基，所述烷基為1-4個(gè)碳原子的烷基，位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，為單取代?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R 選自： 硝基，所述硝基位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ?，為單取?或 氰基，所述氰基位于芳環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬瑸閱稳〈?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物，其特征在于，所述取代基R 選自如下：ο6. 權(quán)利要求1-5任一所述異丙基胺代氮唑類抗真菌化合物的制備方法，其特征在于，包 括如下步驟： a) 化合物1與氯乙酰氯反應(yīng)生成化合物2; b) 化合物2與三氮唑反應(yīng)生成化合物3; c) 化合物3與碘化三甲基氧硫反應(yīng)生成化合物4; d) 化合物4與異丙胺反應(yīng)生成化合物5; e) 取代溴芐和CS2冰浴反應(yīng)，再加入化合物5反應(yīng)，得目標(biāo)化合物6; 所述化合物1-6結(jié)構(gòu)如下：7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法的具體步驟如下： a)化合物1與氯乙酰氯在無水三氯化鋁存在的條件下發(fā)生付克反應(yīng)生成化合物2; b) 化合物2與三氮唑，氯化三乙基芐基銨(TEBA)和碳酸鉀在CH2C12中0-5°C反應(yīng)5小時(shí)， 接著在室溫反應(yīng)12小時(shí)，生化合物3; c) 化合物3與碘化三甲基氧硫、三甲基十六烷基溴化銨，在甲苯和氫氧化鈉中反應(yīng)生成 化合物4; d) 化合物4與異丙胺在乙醇中加熱反應(yīng)生成化合物5; e) 取代溴芐和CS2冰浴反應(yīng)10分鐘，再加入化合物5室溫反應(yīng)，得目標(biāo)化合物6。8. 權(quán)利要求1-5任一所述異丙基胺代氮挫類抗真菌化合物在制備抗真菌藥物中的應(yīng) 用。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述真菌為白假絲酵母菌、近平滑假絲酵 母菌、光滑假絲酵母菌、新生隱球菌、犬小孢子菌、紅色毛癬菌或煙曲霉菌。10. -種抗真菌藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1-5 任一所述化合物，并含有常規(guī)藥用賦形劑、載體或稀釋劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類具有以下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式的新的氮唑醇類抗真菌化合物以及制備方法與應(yīng)用。其中R選自鹵素、烷基、硝基、氰基。本發(fā)明的化合物對(duì)各種淺部和深部真菌具有良好的抗真菌活性，與現(xiàn)有臨床應(yīng)用的抗真菌藥物相比，具有高效、低毒性、抗真菌譜廣等優(yōu)點(diǎn)，可用于制備抗真菌藥物。
【IPC分類】A61P31/10, C07D249/08, A61K31/4196
【公開號(hào)】CN105669573
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610007802
【發(fā)明人】潘煒華, 廖萬清, 張治強(qiáng), 李穎芳, 劉曉剛, 劉佳
【申請(qǐng)人】中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)
【公開日】2016年6月15日
【申請(qǐng)日】2016年1月5日