一種天然產(chǎn)物Isoaurostatin的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明設(shè)及有機合成領(lǐng)域，特別設(shè)及一種天然產(chǎn)物Isoauros化tin的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶是一種廣泛存在于真核細(xì)胞和原核細(xì)胞中的重要生物酶，他們能 夠催化DNA鏈的斷裂和結(jié)合，從而控制DNA的拓?fù)錉顟B(tài)，對DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、染色體分離及基因 表達(dá)等過程中的DNA拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)起著重要的調(diào)控作用。研究發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞不同，DNA拓?fù)洚?構(gòu)酶在腫瘤細(xì)胞中表現(xiàn)出不受其他因素影響的高水平表達(dá)，而且許多抗腫瘤藥物的作用機 制也與DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶密切相關(guān)，因此它作為抗腫瘤藥物的重要祀點引起了研究者的廣泛 關(guān)注。Isoaurostatin,化學(xué)名為6-3-(4-?基苯甲叉基）-6-徑基苯并巧喃-2(3H)-酬，是 Suz址i等在2001年從Iliermomonospora a化a的培養(yǎng)濾液中分離得到的新型拓?fù)洚悩?gòu)酶抑 制劑(J. Nat. Prod. 2001，64，204-207)。該化合物W-種非競爭性的方式抑制小牛胸腺拓?fù)?異構(gòu)酶I的弛豫激活，且對人體胎盤素拓?fù)洚悩?gòu)酶II的弛豫或解除并沒有產(chǎn)生抑制作用。 Isoaurostatin是一種無需DNA嵌入的可分裂式復(fù)合多元型抑制劑。
[0003] 2005年，Subbaraju等報道了Isoaurostatin的制備方法（Tetr址e化on 2005,61， 3013)。其采用的方案是W2,4-二徑基苯乙酬為起始原料，經(jīng)選擇性甲基化制備2-徑基-4-甲氧基苯乙酬，再經(jīng)Willgerodt重排反應(yīng)制備得到2-徑基-4-甲氧基苯乙酸，該化合物在= 氯氧憐作用下發(fā)生內(nèi)醋化反應(yīng)得到6-甲氧基苯并巧喃-2-酬，然后與對徑基苯甲醒在乙酸 酢中發(fā)生縮合反應(yīng)，最后在鹽酸化晚中進(jìn)行脫甲基反應(yīng)制備得到Isoauros化tin。該方法總 共需要5步反應(yīng)，總收率為21%?？梢?，上述方法存在反應(yīng)步驟長、收率較低的缺點，不適合 規(guī)?；苽?。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺點，提供一種反應(yīng)步驟短、后處理方 便、收率較高、原子經(jīng)濟(jì)性好的天然產(chǎn)物Isoauros化tin的合成方法。
[0005] 本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
[0006] 一種天然產(chǎn)物Isoauros化tin的合成方法，包括下述步驟：
[0007] (1)W2-漠-4-徑基苯乙酸與對徑基苯甲醒為起始物，于有機溶劑A中，在堿A的作 用下，在一定溫度下，發(fā)生Perkin縮合反應(yīng);反應(yīng)完成后，趁熱倒入水中，水洗，過濾，干燥， 得到中間體E-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-?基苯基)丙締酸；
[000引（2)中間體E-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-?基苯基）丙締酸在催化劑B/配體B體 系催化下，在堿B作用及微波反應(yīng)條件下，于有機溶劑B中反應(yīng)一段時間，制備得到天然產(chǎn)物 Iso曰urost曰tin。
[0009]步驟1中，所述的有機溶劑A是乙酸酢或丙酸酢，優(yōu)選有機溶劑A為乙酸酢;所述的 堿A是=乙胺、碳酸鐘、碳酸鋼或醋酸鋼，優(yōu)選堿A為=乙胺；反應(yīng)溫度為90~130°C，優(yōu)選反 應(yīng)溫度為ll〇°C;反應(yīng)時間為4~化，優(yōu)選反應(yīng)時間為化;所述的2-漠-4-徑基苯乙酸、對徑基 苯甲醒、堿A與有機溶劑A的物質(zhì)的量之比為I: (I~1.3): (I~3): (3~5)，優(yōu)選2-漠-4-?基 苯乙酸、對徑基苯甲醒、堿A與有機溶劑A的物質(zhì)的量之比為1:1:2:4。
[0010]步驟2中，所述的催化劑B是醋酸銅、硫酸銅、五水硫酸銅、氨氧化銅、堿式碳酸銅、 氧化銅、氧化亞銅、艦化亞銅、漠化亞銅、氯化亞銅或嚷吩-2-甲酸亞銅，優(yōu)選催化劑B為氧化 亞銅;所述的配體B是四甲基乙二胺(TMEDAKS-徑基哇嘟(Oxine)、1，10-鄰菲羅嘟（1,10-Phen)或甘氨酸(Glycine)，優(yōu)選配體B為1，10-鄰菲羅嘟。
[00川步驟帥，所述的堿8是立乙胺(Et3N)、4-二甲氨基化晚(DMAP)、碳酸鋼、碳酸氨鋼、 憐酸S鐘、S乙締二胺(DABCO)、乙酸鋼、乙醇鋼或化晚，優(yōu)選堿B為S乙胺;所述的有機溶劑 B是二甲亞諷(DMS0)、N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、N-甲基咪挫、聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙 二醇-400(PEG-400)或聚乙二醇-600(PEG-600)，優(yōu)選有機溶劑B為聚乙二醇-400(PEG-400)。
[0012]步驟帥，所述的E-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-徑基苯基)丙締酸、催化劑B、配體 B、堿B的物質(zhì)的量之比為1: (0.05~0.3): (0.05~0.3): (1~3)，優(yōu)選E-2-(2-漠-4-徑基苯 基)-3-(4-徑基苯基)丙締酸、催化劑B、配體B、堿B的物質(zhì)的量之比為1:0.2:0.2: 2;反應(yīng)溫 度為130~150°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為140°C。
[OOU]步驟帥，在微波條件下的反應(yīng)時間為2~30分鐘，優(yōu)選反應(yīng)時間為2~20分鐘。
[0014] 本發(fā)明被及的化學(xué)反應(yīng)式如下所示：
[0015]
[0016] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點和效果：
[0017] (1)本方法只需要經(jīng)過兩步反應(yīng)，反應(yīng)步驟短，總收率較高。
[0018] (2)本方法使用Perkin縮合反應(yīng)，反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性好、操作簡便，不需要無水無氧 條件。
[0019] (3)本方法采用微波加熱方式，反應(yīng)快速、高效，在微波反應(yīng)條件下數(shù)分鐘內(nèi)可完 成反應(yīng)。
【具體實施方式】
[0020] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。
[0021] 實施例1
[0022] (1化-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-徑基苯基)丙締酸的制備
[0023] 于150mL圓底燒瓶中，依次加入2-漠-4-?基苯乙酸(50mmol，11.55g)、對徑基苯甲 醒（50mmol，6. llg)、S乙胺（IOOmmol ,10.12g)、乙酸?。?00mmol，20.42g)，攬拌，油浴加熱 至1 l〇°C，反應(yīng)化。反應(yīng)完畢后，趁熱倒入200mL冰水中，迅速攬拌，有固體析出，過濾，水洗。 所得固體用10 %的氨氧化鋼水溶液加熱溶解，用乙酸乙醋洗涂，水相用IM鹽酸酸化至pH = 3-4,有固體析出，過濾，水洗，干燥后得淡褐色固體，為E-2-(2-漠-4-?基苯基)-3-(4-?基 苯基)丙締酸，重15.75g，收率94%。
[0024] iHMffi(400MHz，DMS0-d6):S = 12.36(s，lH)，9.96(s，lH)，9.92(s，lH)，7.66(s, lH)，7.10(s，lH)，6.89-6.97(m，3H)，6.80(d，J = 8.0Hz，lH)，6.61(d，J = 8.4Hz，2H);Uc NMR (100MHz，DMS0-d6) :8 = 168.1,158.8,157.7,140.0,132.0,131.8,128.6,128.3,125.3， 123.9,119.1,115.5,115.4。
[0025] (2化-3-(4-徑基苯甲叉基)-6-徑基苯并巧喃-2(3H)-酬的制備
[0026] 于50mL微波反應(yīng)瓶中，依次加入E-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-?基苯基)丙締酸 (3mmol，1.01g)、氧化亞銅（0.6mmol，0.09g)、l，10-鄰菲羅嘟（0.6mmol，0.12g)、Et3N (6mmo 1，0.61 g)、20mL陽G-400，攬拌，微波條件下，控制溫度140°C，反應(yīng)15分鐘。反應(yīng)完成 后，倒入200mL水中，用稀鹽酸酸化至pH = 4,用30mL乙酸乙醋萃取3次，合并有機層，有機層 用無水硫酸儀干燥。旋干溶劑，柱層析純化。得到淡黃色固體〇.67g，為6-3-(4-?基苯甲叉 基)-6-徑基苯并巧喃-2 (3H)-酬，收率88 %。
[0027] Ih 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sl0.31(s，lH)，10.03(s，lH)，7.69(d，J = 8.4Hz，lH), 7.66(d，J = 8.4Hz，2H)，7.51(s，lH)，6.92(d，J = 8.4Hz，2H)，6.65(d，J = 2.0Hz，lH)，6.59 (dd，J=2.0,8.4Hz，lH);Uc 醒R(100MHz，DMS0-d6)Sl66.4，160.3，158.9，152.9，137.9， 125.2,120.6,117.9,116.9,116.3,112.9,111.I,97.9〇
[0028] 實施例2
[0029] (1化-2-(2-漠-4-徑基苯基)-3-(4-徑基苯基)丙締酸的制備
[0030] 于150血圓底燒瓶中，依次加入2-漠-4-徑基苯乙酸(50mmol，11.55g)、對徑基苯甲 醒（65mmol，7.94g)、^乙胺（150111111〇1，15.18邑）、乙酸酢（250111111〇1，25