-3.02(m,2H),2.91-2.89(m,lH),2.69-2.56(m,4H),2.52-2.50 (m，0.5H)，2.47-2.26(m，1.5H)，2.17-1.95(m，2H)。
[0%7]實(shí)施例4 (R)-3-氨基-1-((6R，9S)-3-S氣甲基-6,7,8,9-四氨-5H-6,9-環(huán)亞胺 [I，2,4]S氮挫并[4,3-a]日丫庚因-10-烷基)-4-(2-甲基苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物 4)的制備
[0%引
[0269] 步驟i:((R)-4-幾基-4-((15,51〇-2-硫幾基-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-8-辛燒 基)-1-(2-甲基苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物4a)
[0270] 依次向（R)-3-叔下氧幾氨基-4-(2,4,5-^氣苯基）下酸（74.22111旨，0.25111111〇1)的 51111^二氯甲燒中加入二異丙基乙胺(891]巧,0.691]皿〇1),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺 鹽酸鹽(65.90mg，0.35mmol)，1-徑基苯并立挫（37.26mg，0.28mmol)，室溫下攬拌0.5小時(shí)。 然后將化合物1 j (32.7 Img，0.23mmol)加入反應(yīng)體系，室溫?cái)埌柽^(guò)夜。將反應(yīng)液中加入IOmL 飽和食鹽水，用二氯甲燒（15mLX3)萃取，合并干燥、濃縮得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱純化(二氯 甲燒：甲醇=100:1)后得到化合物4a，白色固體60mg，收率62. % )。
[0271] MS(ESI)M/Z:418(M+H),362(M-tBu)〇 惦7^ 步驟2: ((R)-4-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[1，2，4]S 挫并[4,3-a]日丫庚因-10-yl)-4-幾基-1-(2-甲基苯基)-2-下基）氨基甲酸叔下醋（化合物 4b)
[0273] 在化合物4a(60mg，0. Hmmol)的3mL正下醇溶液中，依次加入2，2，2-S氣乙酷阱 (55.20mg，0.43mmol)和乙酸鋼(35mg，0.43mol)，然后回流過(guò)夜。將正下醇減壓整除后，殘余 物加入5mL水，用二氯甲燒（15mLX3)萃取，并將合并后的有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂。有機(jī)相 干燥后，濃縮得到粗品，用硅膠柱純化(二氯甲燒：甲醇= 100:1)后得到化合物4b，白色固體 23mg，收率30% ) dMS(ESI )M/Z: 494(M+H)，438(M-tBu)。
[0274] 步驟3: (R)-3-氨基-1-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[I， 2.4] S氮挫并[4,3-a]叮庚因-10-烷基)-4-(2-甲基苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物4)
[0275] 冰浴下，向化合物46(23111邑，0.046111111〇1)中加入31111^^氣乙酸，然后升至室溫?cái)埌?0 分鐘。減壓蒸饋將S氣乙酸除去后，殘余物用液相色譜純化得到化合物4,無(wú)色油狀物IOmg, 收率55%)。
[0276] MS(ESI)M/Z:394(M+H);i歷MR(400Hz，CD3〇D) :57.21-7.10(m，4H),5.86-5.84(d, 0.5H)，5.50-5.48(d，0.5H)，5.11 (S，0.5H)，4.80(S，0.5H)，4.40-4.22(d，IH)，4.22-4.16 (t，IH)，3.87(s，IH)，3.33-3.31(m,3.6H)，2.82-2.76(m，lH),2.53-2.51(d，4H),2.39-2.:34 (m,0.5H),2.12(S,3H),2.07-2.05(m,IH)〇
[0277] 實(shí)施例5 (R)-3-氨基-1-((6R，9S)-3-S氣甲基-6,7,8,9-四氨-5H-6,9-環(huán)亞胺 [I，2,4]S氮挫并[4,3-a]日丫庚因-10-烷基)-4-(2-氣苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物5) 的制備
[027引 惦79]步驟1: ((R)-4-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[1，2，4]S 挫并[4,3-a]日丫庚因-10-yl)-4-幾基-1-(2-氣苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物5a)
[0280] 依次向（R)-3-叔下氧幾氨基-4-(2,4,5-^氣苯基）下酸（50.97111旨，0.17111111〇1)的 5血二氯甲燒中加入二異丙基乙胺（60.31111邑,0.471111]1〇1),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(44.65mg,0.23mmol), 1-徑基苯并S挫（25.25mg,0.1 Smmol)，室溫下攬拌0.5小 時(shí)。然后將化合物lk( 34. OOmg，0.15mmol)加入反應(yīng)體系，室溫?cái)埌柽^(guò)夜。將反應(yīng)液中加入 IOmL飽和食鹽水，用二氯甲燒（15mLX3)萃取，合并干燥、濃縮得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱純化 (二氯甲燒：甲醇=100:1)后得到化合物5a，白色固體32mg，收率41.28 %。
[0281] MS(ESI)M/Z:498(M+H),442(M-tBu)〇
[0282] 步驟2: (R)-3-氨基-1-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[I， 2.4] S氮挫并[4,3-a]叮庚因-10-烷基)-4-(2-氣苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物5)
[0283] 冰浴下，向化合物5曰(32.00111邑,0.0641]皿〇1)中加入31]11^^氣乙酸，然后升至室溫?cái)?拌30分鐘。減壓蒸饋將=氣乙酸除去后，殘余物用液相色譜純化得到化合物5,無(wú)色油狀物 IOmg,收率 40 %。
[0284] MS(ESI)m/z:398(M+H); 1歷MR(400Hz，CD30D) : S7.38-7.24(m，2H)，7.20-7.11(m, lH),7.04-6.95(t,lH),5.84-5.82(d,0.5H),5.51-5.48(d,0.5H),4.42-4.36(t,lH),4.22-4.16(t，lH),3.90-3.80(d，lH),3.16-2.98(m，2H),2.97-2.78(m,I.5H),2.50-2. ：M(m， 2.5H)，2.18-2.10(m，IH)，2.07-1.92(m，IH)。
[02化]實(shí)施例6 (R)-3-氨基-1-((6R，9S)-3-S氣甲基-6,7,8,9-四氨-5H-6,9-環(huán)亞胺 [I，2,4]S氮挫并[4,3-a]日丫庚因-10-烷基)-4-(3-氯苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物6) 的制備
[0286]
[0287]步驟i:((R)-4-幾基-4-((15,51〇-2-硫幾基-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-8-辛燒 基)-1-(3-氯苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物6a)
[028引依次向（R)-3-叔下氧幾氨基-4-(2,4,5-S氣苯基）下酸（69.03111邑，0.2211111101)的 5血二氯甲燒中加入二異丙基乙胺(85.14111邑,0.661111]1〇1),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞 胺鹽酸鹽(63.03mg,0.33mmol), 1-徑基苯并S挫（44.55mg,0.33mmol)，室溫下攬拌0.5小 時(shí)。然后將化合物1 j (31.29mg，0.22mmol)加入反應(yīng)體系，室溫?cái)埌柽^(guò)夜。將反應(yīng)液中加入 IOmL飽和食鹽水，用二氯甲燒（15mLX3)萃取，合并干燥、濃縮得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱純化 (二氯甲燒：甲醇=100:1)后得到化合物6a，白色固體50mg，收率52%。
[0289] MS(ESI)M/Z:438(M+H)，382(M-巧U)。
[0巧0]步驟2: ((R)-4-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[1，2，4]S 挫并[4,3-a]日丫庚因-10-yl)-4-幾基-1-(3-氯苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物化）
[0巧1 ] 在化合物6a(50mg，0.1 Immol)的5mL正下醇溶液中，依次加入2，2，2-S氣乙酷阱 (55.20mg，0.43mmo 1)和乙酸鋼(28mg，0.34mo 1)，然后回流過(guò)夜。將正下醇減壓整除后，殘余 物加入5mL水，用二氯甲燒（15mL X 3)萃取，并將合并后的有機(jī)相用飽和食鹽水洗涂。有機(jī)相 干燥后，濃縮得到粗品，用硅膠柱純化(二氯甲燒：甲醇= 100:1)后得到化合物6b，白色固體 12mg，收率 25%)DMS(ESI)M/Z:514(M+H)，458(M-tBu+l)。
[0巧2]步驟3: (R)-3-氨基-1-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[1， 2,4]S氮挫并[4,3-a]叮庚因-10-烷基)-4-(3-氯苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物6) [0293] 冰浴下，向化合物6b(12mg, 0.023mmol)中加入3mLS氣乙酸，然后升至室溫?cái)埌?0 分鐘。減壓蒸饋將S氣乙酸除去后，殘余物用液相色譜純化得到化合物6,無(wú)色油狀物8mg， 收率83 %。
[0巧4] MS化SI)m/z:414(M+H);NMR(400Hz，CD30D)57.37-7.19(d，4H)，5.88-5.86(d， 0.5H)，5.55-5.54(d，0.5H)，5.13(s，0.5H)，4.82(s，0.5H)，4.44-4.36(t，lH)，4.22-4.19 (m, IH), 3.90(s，lH),3.14-2.98(m,3.5H),2.56-2.18(m,1.5H),2.14-2.0(m,2.甜），1.96-1.94(m,IH)O
[02巧]實(shí)施例7 (R)-3-氨基-i-((6R，9S)-3-S氣甲基-6,7,8,9-四氨-5H-6,9-環(huán)亞胺 [I，2,4]S氮挫并[4,3-a]日丫庚因-10-烷基)-4-(2,5-二氣苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合 物7)的制備
[0296]
[0297] 步驟i:((R)-4-幾基-4-((15,51〇-2-硫幾基-3,8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]-8-辛燒 基)-1-(2,5-二氣苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物7a)
[0巧引依次向（R)-3-叔下氧幾氨基-4-(2，4，5-S氣苯基）下酸（290mg，0.92mmol)的IOmL 二氯甲燒中加入二異丙基乙胺(593111邑,4.611111101),1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亞胺鹽酸 鹽(265mg，1.38mmol)，1-徑基苯并S挫（186mg，1.38mmol)，室溫下攬拌1小時(shí)。然后將化合 物1 j(150mg，1.06mmol)加入反應(yīng)體系，室溫?cái)埌柽^(guò)夜。將反應(yīng)液中加入20mL飽和食鹽水，用 二氯甲燒（15mL X 3)萃取，合并干燥、濃縮得粗品。粗品經(jīng)硅膠柱純化仁氯甲燒：甲醇=80: 1)后得到化合物7a，無(wú)色油狀物170mg，收率36.4%。
[0巧9] MS(ESI)m/z: 440(M+H)+，：M0[ (M+H)+-Boc]。
[0300] 步驟2: ((R)-4-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[I，2，4]S 挫并[4,3-a]日丫庚因-10-yl)-4-幾基-1-(2,5-二氣苯基)-2-下基)氨基甲酸叔下醋(化合物 7b)
[0301] 在化合物7曰（170111旨，0.387111111〇1)的151111^正下醇溶液中，依次加入謹(jǐn)?shù)?,2,2-^氣 乙酷阱（1.16mL，1.16mmo 1)和乙酸鋼（159mg，1.94mmo 1))，然后回流18小時(shí)。將正下醇減壓 整除后，殘余物加入IOmL二氯甲燒，用飽和食鹽水洗涂后，有機(jī)相干燥、濃縮得到粗品，用娃 膠柱純化仁氯甲燒：甲醇=120:1)后得到化合物7帕色固體80111邑，收率40%。15巧51)111八： 516(M+H),416[(M+H)-B0C]〇
[0302] 步驟3: (R)-3-氨基-1-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[1， 2,4]S氮挫并[4,3-a]叮庚因-10-烷基)-4-(2,5-二氣苯基)-1-下酬S氣乙酸鹽(化合物7)
[0303] 冰浴下，向化合物7b(80mg，0.1 Smmol)中加入3mLS氣乙酸，然后升至室溫?cái)埌?0 分鐘。減壓蒸饋將S氣乙酸除去后，殘余物用液相色譜純化得到化合物7,白色固體30mg，收 率 48 %。
[0304] MS(ESI)m/z:416(M+Hr;iH-NMR(400m，CD30D):S3.16-7.06(m，3H)，5.87-5.84(m, 0.5H)，5.53-5.51(d，0.5H)，5.14-5.11(m，0.5H)，4.85-4.83(m，0.5H)，4.43-4.30(m，lH), 4.26-4.17(m,lH),3.95-3.82(m,lH),3.14-3.07(m,1.5H),3.04-2.99(m,lH),2.89-2.81 (m，0.5H)，2.79-2.65(m，0.5H)，2.54-2.35(m，2H)，2.28-2.15(m，lH)，2.12-1.95(m，0.5H)。
[0305] (R)-3-氨基-1-( (6R，9S)-3-S氣甲基-6，7，8，9-四氨-5H-6，9-環(huán)亞胺[I，2，4]S 氮挫并[4,3-a]日丫庚因-10-烷基)-4-(2,4,5-;氣苯基)-1-下酬各種鹽(化合物8曰-門的制 備
[0306] 化合物8a
[0307]
[030引在自由氨基的化合物1 (IOmg，0.023mmol)的ImL甲醇溶液中，加入0.1IM的氨漠酸 (0.209ml)水和甲醇溶液（甲醇:水=4:1 )，攬拌30分鐘，濃縮至干得到化合物8a，白色固體 11. Smg，收率 100 %。
[0309] MSUSI)m/z:4：34.13(M+H);iHNMR(400Hz，CD3〇D)S7.39-7.09(m，2H)，5.87(d， 0.5H),5.59(d,0.5H),5.12-4.98(s,0.5H),4.51-4.40(m,lH),4.25-4.20(m,lH),3.09-2.92(m，4H)，2.60-2.54(m，IH)，2.54(m，1.5H)，2.17-2.12(m，2H)。
[0310] 化合物8b
[0311]
[0312] 在自由氨基的化合物I (IOmg，0.023mmoI)的ImL甲醇溶液中，加入0.1IM的乙酸