調(diào)節(jié)抑值至7.5，乙酸萃取3次，每次300ml，取水相，室溫下活性炭1.5g脫色IOmin，過 濾，濾液用3mol/L鹽酸調(diào)抑值至3.4，繼續(xù)攬拌30111111，過濾，蒸饋水洗涂2次，每次2001111，40 °(：真空干燥得頭抱巧辛酸43.1邑。
[0041] 測定結(jié)果:實施例2頭抱巧辛鋼的X射線粉末衍射圖譜在20衍射角為6.52°，6.84°， 12.74° ,15.57°,17.32° ,20.31°,20.96°,22.40°,23.11°,23.82°,28.10°,32.10°,35.40。 處顯示特征衍射峰。
[0042] (4)將頭抱巧辛酸43. Ig溶于異丙醇1000 mU甲醇500ml和去離子水50ml的混合液 中，采用活性炭3.Og脫色IOmin后過濾。將上述濾液加入異丙醇250ml、甲醇500m巧日異辛酸 鋼15.?混合溶液中進行結(jié)晶，加入4%的氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)抑值至8.9,靜置15min，過濾。 濾餅使用異丙醇500ml洗涂一次，抽干，無水乙醇洗涂2次，每次500ml，經(jīng)真空干燥得到頭抱 巧辛鋼45.5邑。
[0043] 實施例3:頭抱巧辛鋼新晶型化合物的制備
[0044] (1)將7-ACA 50.5g溶于S氯甲燒1000ml，攬拌狀態(tài)下，向上述溶液中加入S乙胺 51.5g，攬拌30min后，緩慢加入SMIF-Ts 51.1 g，保溫0~5 °C，反應(yīng)化，加入蒸饋水500ml，攬 拌反應(yīng)lOmin。取水層，室溫下活性炭5g脫色lOmin，過濾，濾液冷至0~5°C，緩慢加入2mol/L 鹽酸溶液調(diào)pH值至3.3,析出結(jié)晶，攬拌反應(yīng)化，過濾，冰水洗涂至中性，40°C真空干燥，得7-FCA 74.9邑。
[0045] (2)向反應(yīng)瓶中加入7-FCA 70.1 g和甲醇600ml，攬拌下冷至0~5 °C，緩慢加入4 % 的化C03水溶液700ml，加完后升溫至10°C反應(yīng)30min，用乙酸乙醋萃取2次，每次1000ml，合 并有機層，蒸饋水洗涂2次，每次1000ml，活性炭5g脫色10min，4(TC真空干燥，得7-FHCA 50.2g〇
[0046] (3)向反應(yīng)瓶中加入丙酬eOOnd和7-FHCA. 45.4g攬拌溶解冷至(TC，緩慢加入立氯 乙酷異氯酸醋45. Og，保溫反應(yīng)30min，加入4%的碳酸鋼溶液50ml，升溫至35°C，反應(yīng)化，冷 至室溫，調(diào)節(jié)抑至8.7，乙酸萃取3次，每次300ml，取水相，室溫下活性炭1.5g脫色IOmin，過 濾，濾液用3mol/L鹽酸調(diào)抑值至3.3，繼續(xù)攬拌30111111，過濾，蒸饋水洗涂2次，每次2001111，40 °(：真空干燥得頭抱巧辛酸41.8g。
[0047] (4)將頭抱巧辛酸40.1 g溶于異丙醇1000ml、甲醇500ml和去離子水50ml的混合液 中，采用活性炭3g脫色IOmin后過濾。將上述濾液加入異丙醇250ml、甲醇500ml和異辛酸鋼 13.4g混合溶液中進行結(jié)晶，加入4%的氨氧化鋼溶液調(diào)節(jié)pH值至8.8,靜置15min，過濾。濾 餅使用異丙醇500ml洗涂一次，抽干，無水乙醇洗涂2次，每次500ml，經(jīng)真空干燥得到頭抱巧 辛鋼41.始。
[0048] 測定結(jié)果:實施例3頭抱巧辛鋼的X射線粉末衍射圖譜在2目衍射角為6.52°，6.84°， 12.74° ,15.57°,17.32° ,20.31°,20.96°,22.40°,23.11°,23.82°,28.10°,32.10°,35.40。 處顯示特征衍射峰。
[0049] 實施例4:注射用頭抱巧辛鋼的制備
[0050] 按照實施例1的步驟制備頭抱巧辛鋼化合物，采用此原料制備注射用頭抱巧辛鋼， 規(guī)格0.25邑。
[0化1] 處方；
[0化2]
[00對制備過程：
[0054] (1)備料:根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭抱巧辛鋼；
[0055] (2)分裝:在充氮的保護下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；
[0化6] (3)社蓋；
[0057]對比例1:頭抱巧辛鋼化合物的制備
[005引按照CN 101955492 A中所述的方法制備頭抱巧辛鋼化合物。
[0059] 制備過程：
[0060] 在反應(yīng)瓶中加入無水乙醇1000ml、異辛酸鋼2.6g和含乳酸鋼170g的70%乳酸鋼水 溶液，攬拌至異辛酸鋼全部溶解，得到鋼液。向另外的一只反應(yīng)瓶中加入丙酬1350ml、純化 水150ml和頭抱巧辛酸680.5g，升溫至34-35°C，攬拌使頭抱巧辛酸完全溶解;再加入活性炭 40g，攬拌脫色，過濾，得到頭抱巧辛酸濾液。鋼液控溫28~30°C，將頭抱巧辛酸濾液緩緩加 入到鋼液中，攬拌，產(chǎn)生沉淀，攬拌45min，過濾，得到頭抱巧辛鋼濕品。頭抱巧辛鋼濕品用無 水乙醇1250ml和丙酬1000 ml的混合液洗涂2次，再用丙酬1750ml洗涂2次，烘干，得到頭抱巧 辛鋼605g。
[0061] 對比例2:注射用頭抱巧辛鋼的制備
[0062] 取對比例1制備頭抱巧辛鋼化合物，采用此原料制備注射用頭抱巧辛鋼，規(guī)格 0.25邑。
[0063] 處方；
[0064]
[0065] 制備過程：
[0066] (1)備料:根據(jù)原料藥含量及水分折算后，按處方量稱取頭抱巧辛鋼；
[0067] (2)分裝:在充氮的保護下將其分裝于洗凈并干燥滅菌的西林瓶中，壓塞；
[006引（3)社蓋；
[0069] 試驗例1:
[0070] 本發(fā)明人對本發(fā)明實施例1和對比例1所制備頭抱巧辛鋼化合物吸濕性進行了研 究。考察條件為相對濕度92.5% (畑），溫度為40°C，考察指標為頭抱巧辛鋼化合物中的含水 量。
[0071] 檢測結(jié)果見下表：
[0072] 表2含水量檢測結(jié)果
[0073]
[0074] 結(jié)果:本發(fā)明制備的頭抱巧辛鋼新晶型化合物本身含水量低且吸濕性明顯低于現(xiàn) 有技術(shù)制備的頭抱巧辛鋼化合物。說明本發(fā)明所述的頭抱巧辛鋼新晶型化合物穩(wěn)定性良 好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0075] 試驗例2:
[0076] 本發(fā)明人對本發(fā)明實施例1和對比例1所制備頭抱巧辛鋼化合物進行了純度檢測。
[0077] 純度檢測結(jié)果見下表：
[0078] 表3純度檢測結(jié)果
[00791
[0080」結(jié)呆：本發(fā)明制備的頭巧吹辛鋼新鹿型化合物純度明顯高十現(xiàn)有巧術(shù)制備的頭抱 巧辛鋼化合物。
[0081 ] 試驗例3:
[0082] 本發(fā)明人對本發(fā)明實施例4和對比例2所制備注射用頭抱巧辛鋼進行了加速穩(wěn)定 性考察試驗?？疾鞐l件為溫度40°C ±2°C、相對濕度75% ±5%。放置6個月，分別于0、1、2、3、 6月末取樣?？疾熘笜藶樾誀睢⒊吻宥?、堿度、含量及有關(guān)物質(zhì)。
[0083] 加速試驗考察結(jié)果見下表：
[0084] 表4加速試驗考察結(jié)果 [00851
[(
[0087] 結(jié)果:實施例與對比例產(chǎn)品在上述試驗條件下放置6個月，含量和有關(guān)物質(zhì)及其他 各項指標均未出現(xiàn)明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。實施例的顏色較對比例好，且含量較對比例高。
[0088] 本發(fā)明的頭抱巧辛鋼新晶型化合物及其制劑經(jīng)各項指標檢驗和加速試驗考察表 明穩(wěn)定性好，質(zhì)量可靠。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢呋辛鈉新晶型化合物，其特征在于，以2Θ衍射角表示的X射線粉末衍射圖譜 在6.52?！?.2。，6· 84?！?.2。，12.74。±0.2。，15.57?！?.2。，17.32。±0.2。，20.31。土 0.2°，20.96° ±0.2°，22.40° ±0.2°，23.11° ±0.2°，23.82° ±0.2°，28.10° ±0.2°，32.10° ±0.2°，35.40° ±0.2°處顯示特征衍射峰。2. 如權(quán)利要求1所述的一種頭孢呋辛鈉新晶型化合物，其特征在于，制備方法具體步驟 為： (1) 將7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)溶于試劑1中，加入三乙胺和Ζ-2-呋喃基-2-甲氧基亞胺 乙酸對甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)，保溫反應(yīng)，加入蒸餾水攪拌萃取，取水層，脫色，過濾，濾液用 鹽酸溶液調(diào)pH值，過濾、洗滌、真空干燥，得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酰氨基]-3-乙 酰氧甲基-3-頭孢烷酸(7-FCA); (2) 將7-FCA溶于甲醇中，緩慢加入堿水溶液，用乙酸乙酯萃取，取有機層，洗滌，脫色， 真空干燥得7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亞胺乙酰氨基]-3-羥甲基-3-頭核-3-烯-4-羧酸（7-FHCA)； (3) 7-FHCA溶于丙酮中，緩慢加入三氯乙酰異氰酸酯，保溫反應(yīng)，加入堿水溶液調(diào)pH值， 乙醚萃取，取水層，脫色，過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH值，析出類白色結(jié)晶，過濾，洗滌，40°C真空 干燥得頭孢咲辛酸； (4) 將頭孢呋辛酸溶于異丙醇、甲醇和去離子水的混合液中，采用活性炭脫色、過濾;將 濾液加入異丙醇、甲醇和試劑2混合溶液中進行結(jié)晶，調(diào)節(jié)pH值，靜置、過濾、洗滌，真空干燥 得到頭孢呋辛鈉。3. 如權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢呋辛鈉新晶型化合物的方法，其特征在于步驟（1) 中試劑1為二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷中的一種或者它們的混合物。4. 如權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢呋辛鈉新晶型化合物的方法，其特征在于堿水溶 液選自氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或者它們的混合物。5. 如權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢呋辛鈉新晶型化合物的方法，其特征在于步驟(3) 中堿水溶液調(diào)節(jié)pH值范圍為7.0~9.0。6. 如權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢呋辛鈉新晶型化合物的方法，其特征在于步驟(3) 中鹽酸調(diào)節(jié)pH值范圍為2.0~4.0。7. 如權(quán)利要求2所述的一種制備頭孢呋辛鈉新晶型化合物的方法，其特征在于步驟(4) 中試劑2為乳酸鈉、醋酸鈉、異辛酸鈉中的一種。8. -種注射用頭孢呋辛鈉，其特征在于其含有權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛鈉新晶型化 合物或權(quán)利要求2~7任意一項所述的制備方法制得的頭孢呋辛鈉新晶型化合物，規(guī)格為 0 · 25~2 · 5g。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種頭孢呋辛鈉新晶型化合物及其結(jié)晶制備方法，所述頭孢呋辛鈉新晶型化合物采用粒子過程晶體產(chǎn)品分子組裝與形態(tài)優(yōu)化技術(shù)制備而成。通過穩(wěn)定性試驗證明本新晶型化合物具有純度高、雜質(zhì)含量低、引濕性低、穩(wěn)定性好的特點。同時，本發(fā)明還公開了一種采用上述頭孢呋辛鈉制備的制劑—注射用頭孢呋辛鈉。
【IPC分類】C07D501/06, C07D501/12, C07D501/34, A61K9/14, A61P31/04, A61K31/546
【公開號】CN105669700
【申請?zhí)枴緾N201610089845
【發(fā)明人】陶靈剛, 王靜康, 尹秋響, 郝紅勛
【申請人】海南靈康制藥有限公司, 天津大學
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2016年2月18日