離子配位。
[0035]結(jié)論:硫普羅寧分子中的巰基的硫原子和羧基的一個(gè)氧原子都參與了與鋅離子的 配位，且配合物中含有水。表明紅外光譜中各官能團(tuán)吸收峰符合該化合物結(jié)構(gòu)特征。
[0036] 4、核磁共振氫譜CH-NMR) 硫普羅寧鋅的核磁共振氫譜測定數(shù)據(jù)見表3。
[0037] 衷3硫普眾中鋅的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)及1]3屬ΠΜ)為溶劑）
解析：（a)5l .43ppm的雙重峰，相當(dāng)于3個(gè)H，為甲基上的H; (b)53.68ppm的多重峰，相當(dāng) 于1個(gè)H，為次甲基上的H;(cM3.74ppm的單峰，相當(dāng)于2個(gè)H，為亞甲基上的H。
[0038] 5、熱分析 DSC(差示掃描)和TG(熱重)分析 DSC法測定結(jié)果顯示，在100°C以下沒有吸收峰，在245 °C處有吸熱峰，應(yīng)當(dāng)為樣品失去 結(jié)晶水的過程。從TG圖中看，溫度在113°C左右失重約為12.5%，而樣品中水分的理論含量為 13.7%，說明硫普羅寧鋅與結(jié)晶水的摩爾比約為1:2,一分子硫普羅寧鋅中含有兩分子的結(jié) 晶水。
[0039] 綜上所述，發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)確為二水合硫普羅寧鋅。
[0040] 實(shí)施例13 藥效學(xué)研究 為了評(píng)價(jià)和比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅的藥效學(xué)，采用四氯化碳、D-氨基半乳糖(DAG) 弓丨起急、慢性肝損傷模型，以血清中轉(zhuǎn)氨酶GOT、GPT，總蛋白T-P、白蛋白ALB、白球比例A/G以 及組織中羥脯氨酸、唾液酸、肝膠原含量的變化作為肝功能變化、肝組織纖維化的評(píng)價(jià)指 標(biāo)，并結(jié)合病理組織學(xué)檢查，對(duì)二者的藥效學(xué)進(jìn)行評(píng)價(jià)。藥物設(shè)計(jì)一系列同等劑量進(jìn)行比較 觀察，以注射途徑進(jìn)行給藥，觀察在預(yù)防性給藥和慢性治療性給藥方式下二者的作用情況， 結(jié)果顯示： 對(duì)急性肝損傷模型的作用： (1)對(duì)四氯化碳致小鼠急性肝損傷的作用:硫普羅寧鋅經(jīng)注射給藥后，37.5-150mg/kg 能明顯抑制CC14引起的急性肝損傷所致的血清GOT和GPT的升高(P〈0.05、P〈0.01)，表明硫 普羅寧鋅對(duì)CC1 4引起的急性肝損傷有顯著的保護(hù)作用。同樣試驗(yàn)條件下，硫普羅寧150mg/ kg對(duì)CC14引起的急性肝損傷同樣具有顯著的保護(hù)作用。
[0041] 比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅二者藥效作用情況，可以看出，硫普羅寧轉(zhuǎn)換成硫普 羅寧鋅后藥效沒有發(fā)生顯著的變化，在同等劑量下150mg/kg，作用效果基本近似。
[0042] (2)對(duì)D-氨基半乳糖(DAG)致小鼠急性肝損傷的作用 預(yù)防作用:硫普羅寧鋅經(jīng)預(yù)防性注射給藥后，高劑量150mg/kg能明顯抑制DAG引起的 急性肝損傷所致的血清GOT和GPT的升高(P〈0.05、P〈0.01)，表明硫普羅寧鋅能抑制DAG引起 的急性肝損傷，有顯著的保護(hù)作用。同樣試驗(yàn)條件下，硫普羅寧75-150mg/kg對(duì)DAG引起的急 性肝損傷同樣具有顯著的保護(hù)作用。
[0043]比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅藥效作用情況，可以看出，硫普羅寧轉(zhuǎn)換成硫普羅寧 鋅后藥效沒有發(fā)生顯著的變化，在同等劑量下150mg/kg，作用效果基本近似。
[0044] 治療作用：治療32h后，硫普羅寧鋅37.5-150mg/kg能明顯抑制DAG引起的肝損傷 所致的血清GPT的升高(？〈0.05、？〈0.01)，表明硫普羅寧鋅短期治療后，對(duì)損傷的肝功能有 部分的恢復(fù)作用。同樣試驗(yàn)條件下，硫普羅寧75-150mg/kg對(duì)DAG引起的肝損傷，短期治療 后，對(duì)損傷的肝功能同樣具有部分的恢復(fù)作用。
[0045]比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅二者藥效作用情況，可以看出，硫普羅寧轉(zhuǎn)換成硫普 羅寧鋅后藥效沒有發(fā)生顯著的變化，在同等劑量下，作用效果基本近似。
[0046] 治療7d后，硫普羅寧鋅37.5-150mg/kg能明顯抑制DAG引起的肝損傷所致的血清 GPT、G0T的升高(？〈0.05、？〈0.01)，表明硫普羅寧鋅長期治療后，對(duì)損傷的肝功能有較好的 恢復(fù)作用。同樣試驗(yàn)條件下，硫普羅寧37.5-150mg/kg對(duì)DAG引起的肝損傷，長期治療后，對(duì) 損傷的肝功能同樣具有較好的恢復(fù)作用。
[0047]比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅二者藥效作用情況，可以看出，硫普羅寧轉(zhuǎn)換成硫普 羅寧鋅后藥效沒有發(fā)生顯著的變化，在同等劑量下，作用效果基本近似。
[0048] 對(duì)慢性肝損傷模型的作用： 硫普羅寧鋅連續(xù)注射給藥1個(gè)月后，50-100mg/kg劑量使升高的轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST顯著降 低（P〈0.05、P〈0.01)，100mg/kg劑量使降低的ALB顯著升高(P〈0.01)，顯著升高A/G倒轉(zhuǎn)的 比例(P〈0.01) ; 25-100mg/kg劑量顯著降低升高的唾液酸含量(P〈0.01)，100mg/kg劑量顯著 降低升高的羥脯氨酸含量(P〈〇.01)。表明硫普羅寧鋅對(duì)四氯化碳致慢性肝損傷有顯著的治 療作用。同樣試驗(yàn)條件下，硫普羅寧l〇〇mg/kg對(duì)四氯化碳致慢性肝損傷同樣有顯著的治療 作用。
[0049] 比較硫普羅寧及硫普羅寧鋅二者的治療作用情況，可以看出，硫普羅寧轉(zhuǎn)換成硫 普羅寧鋅后藥效沒有發(fā)生顯著的變化，在同等劑量下，作用效果基本近似。
[0050] 結(jié)論:硫普羅寧鋅注射給藥對(duì)于四氯化碳、D-氨基半乳糖引起的急、慢性肝損傷有 顯著的預(yù)防或治療作用，作用的劑量和強(qiáng)度與硫普羅寧相當(dāng)或近似。表明硫普羅寧成硫普 羅寧鋅后，仍然發(fā)揮出同等的藥效學(xué)作用，藥效學(xué)未發(fā)生本質(zhì)的改變。
[0051] 以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該 了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原 理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入 本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 硫普羅寧鋒，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下：2. -種權(quán)利要求1所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:將硫普羅寧鋼和琉基保 護(hù)劑與可溶性鋒鹽或氨氧化鋒或氧化鋒在溶劑中于5-80°C的溫度下，在超聲波反應(yīng)器中進(jìn) 行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入沉淀劑將沉淀析出，過濾、干燥，制得硫普羅寧鋒。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:所述的可溶性鋒鹽為硫 酸鋒、乙酸鋒、硝酸鋒、氯化鋒或碳酸鋒中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:所述的琉基保護(hù)劑為二 硫蘇糖醇、乙二胺四乙酸二鋼或2-琉基乙醇中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:所述的溶劑為水或Ci-6 低分子燒醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:所述的Ci-6低分子燒醇 優(yōu)選為甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或多種。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于:所述的沉淀劑為丙酬、 乙酸乙醋、二氯甲燒或Ξ氯甲燒中的一種或多種。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的硫普羅寧鋒的制備方法，其特征在于具體步驟為：（1)稱取硫 酸鋒，加入分析純甲醇，攬拌使溶解得到硫酸鋒的甲醇溶液備用；（2)稱取硫普羅寧鋼，加入 分析純甲醇和琉基保護(hù)劑，攬拌溶解得到硫普羅寧鋼的甲醇溶液備用；（3)于5-80°C的溫度 下將反應(yīng)瓶放入超聲波反應(yīng)器中，在超聲波作用下將硫酸鋒的甲醇溶液滴加入硫普羅寧鋼 的甲醇溶液中，滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)，其中超聲波的作用強(qiáng)度為20-100Ifflz;(4)抽濾，濾除不 溶物，濾液置于0°C，加入沉淀劑，進(jìn)行超聲作用自行凝結(jié)沉淀，抽濾，濾餅干燥，制得硫普羅 寧鋒。9. 權(quán)利要求1所述的硫普羅寧鋒在制備預(yù)防和/或治療急/慢性肝病藥物中的應(yīng)用。10. -種用于預(yù)防和/或治療急/慢性肝病的藥物組合物，其特征在于含有治療有效量 的權(quán)利要求1所述的硫普羅寧鋒和藥學(xué)上可接受的載體。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種硫普羅寧鋅及其制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物，屬于用于改善急/慢性肝病的藥物組合物技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的技術(shù)方案要點(diǎn)為：硫普羅寧鋅，結(jié)構(gòu)式為：。本發(fā)明還公開了該硫普羅寧鋅的制備方法和以該化合物為活性成分的藥物組合物。本發(fā)明的硫普羅寧鋅在治療慢性肝炎、酒精性肝損傷能發(fā)揮硫普羅寧和鋅的協(xié)同作用，起到更好的治療效果。
【IPC分類】C07C323/60, A61K31/315, C07F3/06, C07C319/12, A61P1/16, A61K31/555
【公開號(hào)】CN105693577
【申請?zhí)枴緾N201610193234
【發(fā)明人】李偉, 姜玉欽, 毛龍飛, 徐桂清, 張淑婷, 丁清杰
【申請人】河南師范大學(xué)
【公開日】2016年6月22日
【申請日】2016年3月30日