一種多取代喹喔啉衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多取代喹喔啉衍生物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 喹喔啉衍生物是一類重要的具有苯并吡嗪類雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性， 在抗腫瘤、抗抑郁、抗炎以及抗HIV病毒藥物中均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。因此，喹喔啉化合物 及其類似物的新合成方法研究具有重要的運(yùn)用價(jià)值，受到相關(guān)領(lǐng)域科研工作者的關(guān)注。
[0003] 傳統(tǒng)喹喔啉化合物的合成主要通過鄰苯二胺與1，2_二羰基化合物的雙脫水縮合 反應(yīng)得到。在該方法中，當(dāng)不對(duì)稱的鄰苯二胺與不對(duì)稱1，2-二羰基化合物反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)的區(qū) 域選擇性無法控制，通常得到異構(gòu)體，而非單一產(chǎn)物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)缺陷，提供一種多取代喹喔啉衍生物的制備方 法。
[0005] 本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下：
[0006] -種多取代喹喔啉衍生物的制備方法，所制備的多取代喹喔啉衍生物的結(jié)構(gòu)式如 下：
[0007]
12345678 其中，R1為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 2 R2為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、?；被?、硝基或烷氧基； 3
[0010] R3為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、?；?、氨基、硝基或烷氧基； 4
[0011 ] R4為氫滷素、烷基、芳基、取代芳基、?；?、氨基、硝基或烷氧基； 5 R5為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、酰基、氨基、硝基或烷氧基； 6
[0013] R6為氫、鹵素、烷基、芳基、取代芳基、?；?、氨基、硝基或烷氧基； 7
[0014]該方法的反應(yīng)方程式如下： 8
[0016] 所述溶劑一為水、甲醇、乙醇、異丙醇、甲苯;所述溶劑二為二甲亞砜、N，N-二甲基 甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
[0017] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中包括如下步驟：
[0018] (1)將相應(yīng)的炔酮或其衍生物、相應(yīng)的鄰苯二胺或其衍生物和溶劑一置于反應(yīng)容 器中，于48~85°C反應(yīng)4~22h;
[0019] (2)將步驟（1)所得物料中的溶劑一蒸干，加入堿和溶劑二，于20~55°C反應(yīng)1~ 6h，反應(yīng)完成后加入適量水或氯化鈉溶液終止反應(yīng)；
[0020] (3)將步驟(2)的反應(yīng)產(chǎn)物用乙酸乙酯稀釋后，再經(jīng)水洗，得有機(jī)相；
[0021] (4)將步驟(3)所得有機(jī)相經(jīng)干燥、過濾、濃縮和柱層析純化，得到所述多取代喹喔 啉衍生物；
[0022] 其中，相應(yīng)的炔酮或其衍生物、相應(yīng)的鄰苯二胺或其衍生物及堿的摩爾比為1:1~ 1.5:1.5~2.5，每摩爾相應(yīng)的炔酮或其衍生物對(duì)應(yīng)2~12L溶劑一和2~12L溶劑二。
[0023] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述相應(yīng)的炔酮或其衍生物與相應(yīng)的鄰苯二胺 或其衍生物的摩爾比為1:1.2。
[0024] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，每摩爾所述相應(yīng)的炔酮或其衍生物對(duì)應(yīng)3~10L 溶劑一和3~10L溶劑二。
[0025] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔 丁醇鈉、甲醇鈉或碳酸銫。
[0026]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟（1)的反應(yīng)溫度為50~80°C，反應(yīng)時(shí)間 為5~20h。
[0027] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述步驟(2)的反應(yīng)溫度為20~50°C，反應(yīng)時(shí)間 為1~5h。
[0028] 本發(fā)明的有益效果是：
[0029] 1、本發(fā)明能夠合成其他方法不易得到的具有多種取代基的喹喔啉衍生物；
[0030] 2、本發(fā)明的方法所用原料易得，收率高，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，底物范圍廣， 反應(yīng)專一性強(qiáng)，后處理簡便且綠色。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 以下通過【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步的說明和描述。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] 2，3_二苯基喹喔啉的制備
[0034]
[0035] 將1，3-二苯基內(nèi)-2-炔-1-酮0 · 5mmol，鄰苯二胺0 · 6mmol，甲醇5mL加入10mL的反應(yīng) 管中，置于50°C的油浴中，反應(yīng)24h;蒸去甲醇，加入氫氧化鉀lmmo 1，二甲亞砜3mL，置于20°C 的油浴中，反應(yīng)5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸乙酯稀釋， 水洗三次，有機(jī)相用無水Na2S0 4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到112.8mg目標(biāo)產(chǎn)物，收率為 80%。該化合物的核磁表征如下：4 NMR(400MHz,αχη3)δ8· 23-8. ll(m，2H) ,7.80-7 ·74(ι?， 2H)，7.57-7.48(m，4H)，7.39-7.30(m，6H) ;1C 匪R(100MHz，CDC13)S153.4，141.2，139.0， 129.9,129.8,129.2,128.7,128.2.。
[0036] 實(shí)施例2
[0037] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0038] ~ ΙΜ
ΠI
[0039] 將1，3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol，3-甲基鄰苯二胺0 · 6mmol，乙醇3mL加入10mL 的反應(yīng)管中，置于80°C的油浴中，反應(yīng)24h;蒸去乙醇，加入氫氧化鉀lmmol，N-甲基吡咯烷酮 2mL，置于30°C的油浴中，反應(yīng)5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液 乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na 2S04干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到91.8mg目 標(biāo)產(chǎn)物，收率為62 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.00(d，J = 8.2Hz， 1H)，7.69-7.48(m，6H)，7.33(dd，J=12.4,5·1Hz，6H)，2.86(s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13) δ152·8，151.7,141.1,140.4,139.4,139.3,137.6,130.1,129.8,129.7,128.7,128.3, 128.1,126.9,17.l〇
[0040] 實(shí)施例3
[0041 ] 5-甲基-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0042]
[0043] 將1,3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol ,4-甲基鄰苯二胺0 · 6mmol，異丙醇5mL加入 10mL的反應(yīng)管中，置于60°C的油浴中，反應(yīng)18h;蒸去異丙醇，加入叔丁醇鉀lmmol，二甲亞砜 3mL，置于25°C的油浴中，反應(yīng)2h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液 乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到93.2mg目 標(biāo)產(chǎn)物，收率為63 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13)S8.06(d，J = 8.5Hz， 1H)，7.95(s，lH)，7.60(dd，J=8.6，1.8Hz，lH)，7.54-7.46(m，4H)，7.38-7.30(m，6H),2.61 (s，3H); 13C NMR(100MHz，CDC13)S153.3,152.6,141.3,140.5,139.7,139.2,132.3,129.8， 129.8,128.7,128.7,128.6,128.2,128.0,21.9。
[0044] 實(shí)施例4
[0045] 6-氟-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0046]
[0047] 將1，3_二苯基丙_2_塊-1-酬0 · 5mmol，4_氣鄰苯二胺0 · 6mmol，甲醇1 · 5mL加入 10mL 的反應(yīng)管中，置于60°C的油浴中，反應(yīng)18h;蒸去甲醇，加入叔丁醇鉀lmmo 1，N，N-二甲基甲酰 胺5mL，置于30°C的油浴中，反應(yīng)5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng) 液乙酸乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na 2S〇4干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到108. Omg 目標(biāo)產(chǎn)物，收率為72%。該化合物的核磁表征如下：1!1匪1?(4001取，0(：13)68.17((1(1，了 = 9.2,5.7Hz，lH)，7.80(dd，J=9.2,2.8Hz，lH)，7.60-7.48(m，5H)，7.43-7.29(m，6H). 13C NMR (ΙΟΟΜΗζ，αχη3)δ164· 1，161 ·6，154.2，152.8(d，J = 3.2Hz)，141.9(d，J= 13 ·3Ηζ) ,138.8, 138·7，138.4(d，J = 0.6Hz)，131.2(d，J= 10·1Ηz) ,129.8,129.8,129.0128.9,128.3,120.3 (d ,J = 26.1Hz),112.6(d ,J = 21.5Hz)〇
[0048] 實(shí)施例5
[0049] 6-氯-2,3-二苯基喹喔啉的制備
[0050]
[0051 ] 將1,3-二苯基丙-2-炔-1-酮0 · 5mmol, 4-氯鄰苯二胺0 · 6mmol,水4mL加入10mL的反 應(yīng)管中，置于80°C的油浴中，反應(yīng)18h;蒸去水，加入叔丁醇鈉 lmmol，N，N-二甲基甲酰胺5mL， 置于20°C的油浴中，反應(yīng)5h。加入適量水或氯化鈉溶液停止反應(yīng)，冷卻至室溫。反應(yīng)液乙酸 乙酯稀釋，水洗三次，有機(jī)相用無水Na 2S04干燥，過濾，濃縮，柱層析純化得到91.6mg目標(biāo)產(chǎn) 物，收率為58 %。該化合物的核磁表征如下:4 NMR(400MHz，CDC13) δ8 · 17 (d，J = 2 · 2Hz，1H)， 8.10(d，J =