3.56(6H，s)，3.53(lH，m)，3.53(lH，m)，2.31(2H，m)，2.49(2H，m),2.25 (2H，m)，2.12(2H，m)，2.09(2H，m)，2.03(lH，m)，2.03(lH，m)，1.73(lH，d)，1.49(lH，d),1.42 (lH，m)，1.42(lH，m)，0.94(6H，t)，0.90(6H，dd)ppm.
[0232] 實(shí)施例12
[0233] {(S)-1-[(S)-2-{6-[(lR，4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3_異 戊?；鵠吡咯-2-基_} -1H-咪唑-5-基-]苯基} -1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二磷酸二氫鹽 (12)
[0234]
[0235] 室溫下，將磷酸(0.126g，1.29mmo 1)溶解在乙醇（2mL)溶液中，然后緩慢滴加到化 合物1 (0.500g，0.585mmo 1)的乙醇(20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完后再攪拌半 小時(shí)，抽濾，濾餅用乙醇(25mL)溶液多次洗滌，干燥，得到0.58g化合物12，產(chǎn)率94.3%。
[0236] 咕 NMR(400MHz，CD30D):S7.76(2H，m) ,7.67(lH，m) ,7.66(lH，m) ,7.64(lH，m)，7.52 (2H，d)，7.39(lH，m)，7.19(lH，m)，7.17(lH，m)，5.35(lH，m)，5.30(lH，t)，4.28(2H，t),4.06 (2H，m)，3.96(2H，m)，3.66(6H，s)，3.53(lH，m)，3.53(lH，m)，2.31(2H，m)，2.49(2H，m),2.25 (2H，m)，2.12(2H，m)，2.09(2H，m)，2.03(lH，m)，2.03(lH，m)，1.63(lH，d)，1.47(lH，d)，1.42 (lH，m)，1.42(lH，m)，0.94(6H，t)，0.88(6H，dd)ppm.
[0237] 實(shí)施例13
[0238] {(S)-1-[(S)-2-{6-[(lR，4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3_異 戊?；鵠吡咯-2-基_} -1H-咪唑-5-基-]苯基} -1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硝酸鹽（13)
[0239]
[0240] 室溫下，將硝酸(0.081 g，1.29mmo 1)溶解在乙酸乙酯（2mL)溶液中，然后緩慢滴加 到化合物1 (ο. 500g，0.585mmo 1)的乙酸乙酯（20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完后 再攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用乙酸乙酯(25mL)溶液多次洗滌，干燥，得0.52g化合物13，產(chǎn)率 90.5%〇
[0241] 咕 NMR(400MHz，CD30D):S7.88(2H，m)，7.76(2H，d),7.69(lH，m),7.67(lH，m)，7.66 (lH，m)，7.64(lH，m)，7.29(lH，m)，7.17(lH，m)，5.38(lH，m)，5.36(lH，t)，4.28(2H，t),4.06 (2H，m)，3.96(2H，m)，3.56(6H，s)，3.53(lH，m)，3.53(lH，m)，2.31(2H，m)，2.49(2H，m),2.25 (2H，m)，2.12(2H，m)，2.09(2H，m)，2.03(lH，m)，2.03(lH，m)，1.73(lH，d)，1.49(lH，d),1.42 (lH，m)，1.42(lH，m)，0.98(6H，t)，0.90(6H，dd)ppm.
[0242] 實(shí)施例14
[0243] {(S)-1-[(S)-2-{6-[(lR，4S)-8-{4-[2-{(S)-1-[(S)-2-{(甲氧羰基)氨基}-3_異 戊酰基]吡咯-2-基_} -1H-咪唑-5-基-]苯基} -1，2，3，4-四氫-1，4-橋亞甲基萘-5-基-]-1H-苯并咪唑-2-基-}吡咯-1-基-]-3-甲基-1-氧代丁基-2-基-}氨基甲酸甲酯二硫酸氫鹽（14)
[0244
[0245] 室溫下，將硫酸(0.126g，1.29mmo 1)溶解在乙酸乙酯（2mL)溶液中，然后緩慢滴加 到化合物1 (〇. 500g，0.585mmo 1)的乙酸乙酯（20mL)溶液中，滴加過程逐漸析出固體，加完后 再攪拌半小時(shí)，抽濾，濾餅用乙酸乙酯（25mL)溶液多次洗滌，干燥，得到0.57g化合物14，收 率 93.7%。
[0246] 4 NMR(400MHz，CD3〇D):S7.98(2H，m);7.76(2H，d)，7.69(lH，m);7.67(lH，m);7.66 (lH,m)；7.64(lH,m)；7.29(lH,m)；7.27(lH,m)；5.38(lH,m)；5.36(lH,t);4.28(2H,t);4.06 (2H,m),3.96(2H,m)；3.56(6H,s)；3.53(lH,m)；3.53(lH,m)；2.31(2H,m)；2.49(2H,m)；2.25 (2H,m)；2.12(2H,m)；2.09(2H,m)；2.03(lH,m)；2.03(lH,m)；1.73(lH,d)；1.49(lH,d)；1.42 (lH,m)；1.42(lH,m)；0.98(6H,t);〇.86(6H,dd)ppm.
[0247] 溶解度測(cè)定方法：
[0248] 稱取研成細(xì)粉的供試品，置于25°C±2°C-定容量的溶劑中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖 30秒鐘;觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如看不見溶質(zhì)顆?；蛞旱螘r(shí)，即視為完全溶解。
[0249] 通過對(duì)化合物1及其鹽的溶解度的研究，發(fā)現(xiàn)化合物1的鹽相對(duì)化合物1的溶解度 得到大大改善，這更有利于藥物研究。
[0250] 生物學(xué)測(cè)試
[0251] 藥代動(dòng)力學(xué)測(cè)試：
[0252] AUC:曲線下的面積;C1:清除率;Cmax:最高濃度MRTINF:平均滯留時(shí)間；T 1/2:半衰期 Tmax:達(dá)到最大濃度的時(shí)間;Vss :穩(wěn)態(tài)下分布容量;F:生物利用度。
[0253] 實(shí)施例A
[0254] 用5%0130+5%3〇1此〇1+90%331丨1^配制本發(fā)明化合物溶液1!1^/1111^分別通過靜 脈和灌胃給予禁食12h雄性SD大鼠上述溶液(劑量:靜注（iV)2mg/Kg，口服(po)5mg/Kg);給 藥后在不同的時(shí)間點(diǎn)采集動(dòng)物血漿，用液液萃取法處理血漿樣品，用LC-MS/MS測(cè)定藥物濃 度;利用Winnonlin計(jì)算其主要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。動(dòng)力學(xué)參數(shù)如表2:
[0255] 表2化合物la和化合物1大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：
[0256]
[0257] 注:N/A表示不可使用。
[0258] 綜上，單一構(gòu)型化合物la或化合物1除比它們的非對(duì)映異構(gòu)體混合物具有生產(chǎn)過 程質(zhì)量可控的優(yōu)勢(shì)外，從表2可知，化合物1具有更好的生物利用度，而化合物la在體內(nèi)的藥 效時(shí)間更長(zhǎng)。
[0259] 實(shí)施例B
[0260] 分別通過口服給予分好組的雄性Beagle犬化合物1的膠囊及化合物1的鹽的膠囊 (劑量:5mg/Kg)，在24h內(nèi)采血8~9個(gè)時(shí)間點(diǎn)，根據(jù)樣品濃度建立合適范圍的標(biāo)準(zhǔn)曲線，使用 AB SCIEX API4000,在MRM模式下測(cè)定血漿樣品中待測(cè)化合物的濃度，并進(jìn)行定量分析。根 據(jù)藥物濃度-時(shí)間曲線，采用WinNonLin 6.3軟件非房室模型法計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果如表3 所示。
[0261 ]表3化合物1及其鹽在犬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) [0262]
[0263] 結(jié)論:通過對(duì)膠囊給藥后暴露量比較，化合物1的鹽比化合物1暴露量均有不同程 度的提升，口服吸收變好。
[0264] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本
【發(fā)明內(nèi)容】
并不限于前述說(shuō)明性實(shí)施例，而 且可以體現(xiàn)在其它具體形式中而又不偏離其實(shí)質(zhì)特性。因此，預(yù)期各實(shí)施例在所有方面都 被視作說(shuō)明性的且非限制性的，應(yīng)參照所附權(quán)利要求書，而不是前述這些實(shí)施例，因此，在 所附權(quán)利要求書等同內(nèi)容的含義和范圍內(nèi)的所有變化都包括在本文中。
[0265] 本
【發(fā)明內(nèi)容】
的化合物可通過除NS5A抑制以外或不同于NS5A抑制的機(jī)制來(lái)抑制 HCV。在一個(gè)實(shí)施方案中，本
【發(fā)明內(nèi)容】
的化合物抑制HCV復(fù)制子，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā) 明內(nèi)容的化合物抑制NS5A。本
【發(fā)明內(nèi)容】
的化合物可抑制HCV的多種基因型。
[0266] 在本說(shuō)明書的描述中，參考術(shù)語(yǔ)"一個(gè)實(shí)施例"、"一些實(shí)施例"、"示例"、"具體示 例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn) 包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說(shuō)明書中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不一 定指的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任何的 一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。
[0267] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例 性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的原理和宗旨 的情況下在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型，本發(fā)明的范圍 由權(quán)利要求及其等同物限定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)或（la)所示的化合物或式(I)或（la)所示化合物的立體異構(gòu) 體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥： '' ''02. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中： 所述的無(wú)機(jī)酸鹽選自氨面酸鹽、面系列含氧無(wú)機(jī)酸鹽、碳系列含氧無(wú)機(jī)酸鹽、氮系列含 氧無(wú)機(jī)酸鹽、棚系列含氧無(wú)機(jī)酸鹽、娃系列含氧無(wú)機(jī)酸鹽、憐系列含氧無(wú)機(jī)酸鹽或硫系列無(wú) 機(jī)酸鹽； 所述的有機(jī)酸鹽選自簇酸鹽、橫酸鹽、亞橫酸鹽或硫簇酸鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中： 所述無(wú)機(jī)酸鹽選自鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氨鹽、硝酸鹽、棚酸鹽、氨漠酸鹽、氨艦酸鹽、碳 酸鹽、碳酸氨鹽、亞硫酸鹽、高氯酸鹽、過硫酸鹽、半硫酸鹽、重硫酸鹽、憐酸鹽、憐酸氨鹽、憐 酸二氨鹽或偏憐酸鹽； 所述有機(jī)酸鹽選自甲酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、丙二酸鹽、下二酸鹽、甲橫酸鹽、乙橫酸 鹽、巧樣酸鹽、苯橫酸鹽、對(duì)甲苯橫酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、班巧酸鹽、富馬酸鹽、徑基乙 酸鹽、徑乙基橫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、雙徑糞酸鹽、水楊酸鹽、半乳糖二酸鹽、 葡庚糖酸鹽、扁桃酸鹽、葡萄糖酸鹽、1,2-乙烷基二橫酸鹽、2-糞橫酸鹽、草酸鹽、Ξ氣乙酸 鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯橫酸鹽、下酸鹽、精腦酸鹽、精腦橫酸鹽、 環(huán)戊基丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙基橫酸鹽、甘油憐酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、 2- 徑基-乙橫酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、煙酸鹽、油酸鹽、棟桐酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、 3- 苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、硫氯酸鹽、十一酸鹽或戊酸鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一所述的化合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽為單鹽或二鹽。6. -種制備如權(quán)利要求1式(I)所示化合物的中間體，其具有式（III)或式(V)所示的結(jié) 構(gòu)或其鹽;或制備如權(quán)利要求1式(la)所示化合物的中間體，其具有式(Ilia)或(Va)所示的 結(jié)構(gòu)或其鹽，其中Pg為氨基保護(hù)基；所述氨基保護(hù)基為Boc、Cbz、Ac、Tfa、Bn、PMB、Dmb、Sem、Tos、 Fmoc、Alloc、Teoc或Trt。7. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，和藥學(xué)上可接受的載 體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步包含其它抗HCV的藥物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物為干擾素 a-2b、聚乙二醇 化的干擾素 α、干擾素 a-2a、聚乙二醇化的干擾素 a-2a、復(fù)合α-干擾素、干擾素丫、利己韋林、 白介素2、白介素6、白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性Τ細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、 咪哇莫德、肌巧5'-單憐酸脫氨酶抑制劑、金剛燒胺、金剛乙胺、己維昔單抗、丙型肝炎免疫 球蛋白（Civacfr?)、波普瑞韋、替拉瑞韋、埃羅替尼、達(dá)卡他韋、司美匹韋、阿那匹韋、 V曰niprevir、f 曰Id曰previr、p曰ri t曰previr、丹諾普韋、SOV曰previr、gr曰zoprevir、 vedroprevir、BZF-961、GS-9256、narlaprevir、ANA975、ombitasvir、EDP239、ravidasvir、 velpatasvir、samatasvir、elbasvir、MK-8325、GSK-2336805、PPI-461、西魯瑞韋、 sovaprevir、ACH-1095、VX-985、IDX-375、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX-2054、IDX-136、 10乂-316、111〇山地的1117(^11、￥8￥-376、了]\?：- 649128、1116'1(^1日扣116、索非布韋、1做-189、10乂- 184、IDX102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、PSI-938、PSI-879、nesbuvir、HCV-371、VCH-916、 lomibuvir、setrobuvir、MK-3281、dasabuvir、ABT-072、filibuvir、deleobuvir、 tegobuvir、A-837093、JKT-109、Gl-59728、化-60667、AZD-2795、TMC647055、雷迪帕韋、 odalasvi;r、;ritonavi;r、allofe;ron、nivolumab、WF-10、硝挫尼特、multiferon、奈韋拉平、 A 畑-3422、阿拉泊韋、MK-3682、MK-8408、GS-9857、CD-AdNS3、pibrentasvir、RG-101、 glecaprevir、BZF-961、IN0-8000、MBl^-HCVl、CIGB-230、TG-2349、procvax、CB-5300、 miravirsen、c虹onvac-C、MK-1075、ACH-014:3422、WS-007、MK-7680、MK-2248、MK-8408、IDX- 21459、AV-4025、MK-8876、GSK-2878175、MBX-700、AL-335、JNJ-47910382、AL-704、ABP-560、 TD-6450、EDP-239、SB-9200、ITX-5061、ID-12、或其任意組合。10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述抗HCV的藥物用于抑制HCV復(fù)制過程 和/或抑制HCV病毒蛋白功能； 其中所述HCV復(fù)制過程選自HCV進(jìn)入、脫殼、翻譯、復(fù)制、組裝或釋放的HCV的完整病毒周 期； 其中所述的HCV病毒蛋白選自金屬蛋白酶、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A或NS5B，W及HCV 病毒復(fù)制所需要的內(nèi)部核糖體進(jìn)入點(diǎn)（IRES)和肌巧單憐酸脫氨酶(IMPDH)。11. 一種權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的藥物組 合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、處理、治療或減輕患者的HCV感染或丙型肝 炎疾病。
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為丙型肝炎抑制劑的橋環(huán)化合物及其制備方法，具體涉及一種式(I)或(Ia)所示化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，同時(shí)還涉及制備式(I)或(Ia)所示化合物的中間體；本發(fā)明還公開了含有式(I)或(Ia)化合物的藥物組合物及式(I)或(Ia)化合物和其藥物組合物在治療HCV感染藥物中的用途。
【IPC分類】A61P1/16, C07D403/14, A61P31/14
【公開號(hào)】CN105693700
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510939448
【發(fā)明人】張英俊, 謝洪明, 胡柏林, 劉志強(qiáng), 張健存, 方清洪
【申請(qǐng)人】廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年6月22日
【申請(qǐng)日】2015年12月15日
【公告號(hào)】WO2016095814A1