鐵屎米-6-酮衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鐵屎米-6-酮衍生物及其制備方法和用途，特別是涉及一種鐵屎 米-6-酮2位羧基衍生物及其制備方法、以及此類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對其生長 的正常調(diào)控導(dǎo)致異常增生與分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止 生長，他的生長不受正常機(jī)體生理調(diào)節(jié)，而是破壞正常組織與器官，這一點(diǎn)在惡性腫瘤尤其 明顯。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤生長速度快，呈浸潤性生長，易發(fā)生出血、壞死、潰瘍等，并 常有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，造成人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損等，最 終造成患者死亡。
[0003] 鐵屎米-6-酮類化合物是一種在苦木、柳蘭等多種植物中均有分布的生物堿，現(xiàn)代 研究表明，此類生物堿已被證明具有抗炎、抗腫瘤等多種生物活性。但是此種生物堿在植物 中的含量不高，未能進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于全合成帶有2位取代基的鐵屎米-6-酮母核，并對該鐵屎米-6-酮母核進(jìn)行修飾，以發(fā)現(xiàn)具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性的化合物，從而提供一種具有藥用價(jià)值的 鐵屎米-6-酮衍生物。
[0005] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達(dá)到：
[0006] -種鐵屎米-6-酮衍生物或其在藥學(xué)上可接受的鹽、水合物，所述的鐵屎米-6-酮 衍生物如結(jié)構(gòu)式I所示：
[0007]
[0008] 其中：?選自-01?2、-順1?3、-謝41^、含一個(gè)或多個(gè)_勺雜環(huán)基團(tuán) ；
[0009] R2選自除甲基外的烷基、取代烷基、苯環(huán)取代的烷基、環(huán)烷基、苯基、取代苯基；
[0010] R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自烷基、苯環(huán)取代的烷基、苯基、取代苯基。
[0011 ] 優(yōu)選的，R2選自C2-C8烷基、苯環(huán)取代的&-C3烷基、C5-C6環(huán)烷基、苯基；
[0012 ] R3選自Ci-Cs烷基、苯環(huán)取代的&-C3烷基、苯基、鹵素取代苯基；
[0013] R4、R5分別獨(dú)立地選自&-(：8烷基、苯環(huán)取代的&-C3烷基、苯基、鹵素取代苯基。
[0014] 含一個(gè)或多個(gè)N的雜環(huán)基團(tuán)選自以下基團(tuán)

[0015] t為0、1、或2，R6選自氫、羥基、羧基、羥甲基、4烷基、4烷氧基、&-4烷氧基取代 的Cl-4烷基；
[0016] m為0、1、或2，R7選自甲基、甲氧基取代的&―2烷基；
[0017] R8選自選自氫、Ci-4烷基、鹵素取代苯基取代的（^-(：3烷基、
嘧啶基、吡啶基;Rio選自4烷基;P為1或2;q為1、 2、 2或3，Rn、R12相同或不同，各自獨(dú)立選自Η、&-3烷基；
[0018] R9選自氫、鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、&-4烷基、&-3烷氧基。
[001 9] 進(jìn)一步優(yōu)選的，R2選自C2-C4烷基;R3選自Ci-C4烷基、苯環(huán)取代的&-C3烷基;R4、R5分 別獨(dú)立地選自&-C4烷基；
' ' V-f Ο
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[0024] 更進(jìn)一步優(yōu)選的，R2選自C2-C4烷基;R3選自C2-C4烷基、苯環(huán)取代的Ci-Cs烷基;R4、R 5 分別獨(dú)立地選自&-C3烷基；
[0025] 含一個(gè)或多個(gè)N的雜環(huán)基團(tuán)選自以下基@

[0026] 具體的，本發(fā)明所述的鐵屎米-6-酮衍生物優(yōu)選自：乙氧基羰基鐵屎米-6-酮，2-異 丙氧基羰基鐵屎米-6-酮，2-正丁氧基羰基鐵屎米-6-酮，2-乙氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-丙 氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-異丙氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-正丁氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-二 乙氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-芐氨基羰基鐵屎米-6-酮，2-嗎啉基羰基鐵屎米-6-酮，2-吡咯 烷基羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-甲基哌嗪基)羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-乙基哌嗪基)羰基鐵屎 米-6-酮，2-(4-乙氧基羰基哌嗪基)羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(4-甲氧基苯基)哌嗪基)羰基 鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-嘧啶基)哌嗪基)羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-氟苯基)哌嗪基)羰基 鐵屎米-6-酮，2-(4-(2-吡啶基)哌嗪基)羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(4-氯苯基)哌嗪基)羰基 鐵屎米-6-酮，2-(4-(3-氯芐基)哌嗪基)羰基鐵屎米-6-酮，2-(4-(3-甲氧基苯基)哌嗪基） 羰基鐵屎米-6-酮。
[0027] 本發(fā)明中烷基表示直鏈或支鏈飽和烴基，例如Ch烷基表示含有1-8個(gè)碳的直鏈或 支鏈飽和烴基。&-C4烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基。
[0028] 苯環(huán)取代的&-C3烷基包括苯甲基、2-苯乙基(芐基）、3-苯丙基。
[0029] 取代烷基包括鹵素、氧、硫取代的直鏈或支鏈烷基。
[0030] c5-c6環(huán)烷基包括環(huán)戊基、環(huán)己基。
[0031]鹵素選自氟、氯、溴；
[0032] 取代苯基選自對氟苯基、間氟苯基、鄰氟苯基、對氯苯基、間氯苯基、鄰氯苯基、對 溴苯基、間溴苯基、鄰溴苯基、對甲苯基、間甲苯基、鄰甲苯基、4-乙基苯基、2-甲氧基苯基、 3_甲氧基苯基、4_甲氧基苯基、4_乙氧基苯基、4_氛基苯基、4_羥基苯基、4_駿基苯基。
[0033] 鹵素取代苯基取代的Q-C3烷基選自2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基。
[0034] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法。
[0035] 本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I所示的鐵屎米-6-酮衍生物的制備方法，包括:先合成2-羧基鐵屎 米-6-酮，在催化劑作用下，2-羧基鐵屎米-6-酮與foX反應(yīng)對2-羧基鐵屎米-6-酮的2位羧基 進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾得到鐵屎米-6-酮衍生物；
[0036]其中，2-羧基鐵屎米-6-酮的合成方法為：以L-色氨酸為原料與二氯亞砜在甲醇中 反應(yīng)得到L-色氨酸甲酯，L-色氨酸甲酯在酸性水溶液中與乙二醛二甲基縮醛反應(yīng)得到1-二 甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2,3,4-4Η-β-咔巴啉，再脫質(zhì)子得到卜(二甲氧基甲基)-3-甲 氧基羰基-β-咔巴啉，1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉水解得到1-甲醛基-3-甲 氧基羰基-β-咔巴啉，1 -甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉進(jìn)一步與乙酸酐在吡啶溶液中回 流反應(yīng)的得到2-甲氧基羰基-鐵屎米-6-酮，在溫度20°C~30°C下2-甲氧基羰基-鐵屎米-6-酮在堿性溶液水溶液中水解得到2-羧基鐵屎米-6-酮；
[0037]
[0039] u ^
cr v
[0040] 其中：選自-0R2、-NHR3、-NR4R5、含一個(gè)或多個(gè)N的雜環(huán)基團(tuán)，X選自H;
[0041] R2選自除甲基外的烷基、取代烷基、苯環(huán)取代的烷基、環(huán)烷基、苯基、取代苯基；
[0042] R3、R4、R5分別獨(dú)立地選自烷基、苯環(huán)取代的烷基、苯基、取代苯基；
[0043] 當(dāng)心選自0R2時(shí)，催化劑為EDCI和DMAP;iRi選自-NHR3、-NR4R5、含一個(gè)或多個(gè)N的雜 環(huán)基團(tuán)時(shí)，催化劑為EDCI和Η0ΒΤ;
[0044] 2-羧基鐵屎米-6-酮與RiX的反應(yīng)溫度為20~30°C。
[0045]優(yōu)選的，所述的酸性水溶液為pH2~3的無機(jī)酸水溶液;所述的堿性溶液水溶液為 pHl 0~12的無機(jī)堿水溶液。
[0046] 所述的1-二甲氧基甲基-3-甲氧基羰基-1，2，3，4-4Η-β-咔巴啉在高錳酸鉀、Pd/C 或者三氯三嗪三酮的催化下脫質(zhì)子得到1-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉。 [0047]所述的1_(二甲氧基甲基)-3_甲氧基羰基-β-咔巴啉在乙酸與水的混合溶液中加 熱回流水解得到1-甲醛基-3-甲氧基羰基-β-咔巴啉;所述的乙酸與水按照體積比2:3混合。 [0048] 優(yōu)選的，所述的1?(與2-羧基鐵屎米-6-酮的摩爾比為1~1.2:1;所述的EDCI與2-羧基鐵屎米-6-酮的摩爾比為1~1.2:1;所述的DMAP的用量為催化量;所述的Η0ΒΤ與2-羧基 鐵屎米-6-酮的摩爾比為1~1.2:1。
[0049] 進(jìn)一步的，2-羧基鐵屎米-6-酮與RiX反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液中加入二氯甲烷稀釋，用 水萃取除去水溶性雜質(zhì)，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得混合物，再采用硅膠柱色譜 純化得到鐵屎米-6-酮衍生物;其中硅膠柱色譜采用的洗脫液為CH 2Cl4PMe0H的混合溶液， CH2CI2和Me0H的體積比為100:1~30，優(yōu)選為50:1。
[0050] 具體的，本發(fā)明中所述的RiX選自乙醇、異丙醇、丁醇、乙胺、丙胺、異丙胺、正丁胺、 二乙胺、芐胺、嗎啉、吡咯烷、1-甲基哌嗪、1-乙基哌嗪、N-哌嗪甲酸乙酯、1-(4-甲氧基苯基） 哌嗪、1-(2-嘧啶基）哌嗪、1-(2-氟苯基）哌嗪、1-(2-吡啶基）哌嗪、1-(4-氯苯基）哌嗪、1-(4-吡啶基)哌嗪、1-(3-氯芐基哌嗪）、1-(3_甲氧基苯基)哌嗪。
[0051] 發(fā)明人對合成的鐵屎米-6-酮衍生物進(jìn)行抗腫瘤實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該類化合物對A549、 HepG2腫瘤細(xì)胞具有顯著的抑制活性，是一種良好的抗腫瘤化學(xué)實(shí)體，對治療癌癥有重要意 義。因此，本發(fā)明的另一目的在于提供結(jié)構(gòu)式I所示的鐵屎米-6-酮衍生物或其在藥學(xué)上可 接受的鹽、水合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
[0052]本發(fā)明的有益效果：
[0053]本發(fā)明通過簡單高效的制備方法合成了一系列鐵屎米-6-酮衍生物或其在藥學(xué)上 可接受的鹽、水合物，首先通過6步反應(yīng)合成2-羧基鐵屎米-6-酮原料，反應(yīng)條件溫和，容易 重復(fù)，再對合成的2-羧基鐵屎米-6-酮進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾。研究了鐵屎米-6-酮衍生物的抗腫瘤 活性，其中，CAN-4、CAN-6、CAN-10、CAN-18 對A549具有顯著的抑制活性，CAN-6、CAN-10、CAN-17對HepG2具有顯著的抑制活性，是潛在的治療腫瘤疾病的新化學(xué)實(shí)體。對于抗腫瘤藥物的 研究與開發(fā)具有重要意義。
【具體實(shí)施方式】
[0054]結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于以 下實(shí)施例。
[0055]實(shí)施例1制備2-羧基鐵屎米-6-酮 [0056] a、L-色氨酸甲酯
[0057] N
- Η
[0058] 向冰浴條件下的150mL甲醇溶液中逐滴加入S0Cl2(8mL，107mmol)，滴加完畢后，撤 去冰浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)lh后，加入L-色氨酸（10g，50mmol)，室溫?cái)嚢柽^夜，TLC檢測反應(yīng)完 畢，減壓蒸