一種2-羰基-3-苯基丙酸苯甲酰腙二(2,4-二氯芐基)錫配合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物及其制 備方法，W及該2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物在制備抗癌藥物 中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機錫是一類含有Sn-C鍵的金屬有機化合物?？蒲泄ぷ髡咴诤茉缰熬妥⒁獾搅?有機錫化合物的體外抗癌活性。1972年，Brown首次發(fā)現(xiàn)化sSnOOCC也對小鼠癌細胞的生長具 有抑制作用。1980年，Crowe等化學(xué)家的研究表明，許多有機錫化合物具有體外抗腫瘤活性。 1989年，美國國家抗癌研究所(化tional化ncer Institute)對兩千多種有機錫化合物進 行了抗腫瘤活性篩選，結(jié)果表明一些有機錫化合物對P388淋己細胞性白血病有抑制作用。 2002年，Gielen等人在對有機錫簇酸醋化合物的活性做了全面總結(jié)，研究后認為許多有機 錫化合物的確具有較好的體外抗癌活性。
[0003] 研究表明，有機錫原子上連接的有機基團及參與配位的配體決定著有機錫化合物 的生物活性，選擇一些本身具有良好生物活性的有機配體與有機錫中的錫原子配位引起了 人們的極大興趣?？嵯兕惢衔锸怯煽嶷孱惢衔锔男远傻囊活怱cMff堿化合物，它 們由醒或酬和酷阱縮合而成，具有良好的生物活性、較強的配位能力和多樣的配位形式，并 且在醫(yī)藥、農(nóng)藥、材料和分析試劑等方面有著廣泛的應(yīng)用。近年來，國內(nèi)外許多研究人員對 其在生物活性方面進行了比較深入地研究，研究發(fā)現(xiàn)酷腺類化合物具有抗癌、殺菌、消炎等 多種活性。因此，將酷腺類ScMff堿配體與有機錫結(jié)合，試圖得到生物活性更強的新化合 物，成為人們感興趣的一個研究方向。
[0004] 中國專利CN 102718794A公開了一種雙酷腺類Schiff堿二苯基錫配合物及其在 制備抗肺腺癌、結(jié)腸癌、白血病細胞的藥物中的應(yīng)用。
[0005] 中國專利CN 101851251A公開了一種酷腺類ScMff堿配體的二下基錫配合物及 其在制備治療肝癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌或早幼粒白血病的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 文獻（Journal of 0rganome1:allic 化emistiT, 2014,75: 83-91)報道，有機錫 酷腺類Schiff堿配合物對人結(jié)腸癌細胞化CT-116)、人肺腺癌細胞(A549)、人廝靜脈內(nèi)皮 細胞(HUVEC)具有較強生物活性，并且優(yōu)于卡銷。
[0007] 文獻（Journal of 0;rganometallic Qiemistry, 2013,724: 23-31)報道，系列有 機錫酷腺類ScMff堿配合物、有機錫化合物W及酷腺類ScMff堿配體分別對人肺腺癌 細胞(A549)、人結(jié)腸癌細胞(肥T-8)、人早幼粒白血病細胞(W-60)等癌細胞的抑制作用。
[0008] 文獻（Bioorganic & Medicinal Qiemistry Letters, 2015, 25: 4461- 4463) 報道，多種酷腺類ScMff堿配體對人肝癌細胞(化H-7)和人肺腺癌細胞(A549)的抗癌活 性。
[0009] 基于酷腺類Schiff堿有機錫配合物是經(jīng)實驗證明具有抗癌活性的物質(zhì)，本發(fā)明 選擇苯甲酯阱、苯丙酬酸鋼與二（2,4-二氯芐基)二氯化錫在一定條件下反應(yīng)，合成得到了 對人結(jié)腸癌細胞(C〇1〇205)、人肝癌細胞(HepG2)、乳腺癌細胞(MCF7)、子宮頸癌細胞(Hela) 和人肺癌細胞(NCI-H460)具有一定抑制活性的配合物，為開發(fā)抗癌藥物提供了新的途徑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的第一目的是提供了一種2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基） 錫配合物。
[0011] 本發(fā)明的第二目的是提供上述2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫 配合物制備方法。
[0012] 本發(fā)明的第=目的是提供上述2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫 配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0013] 作為本發(fā)明的第一方面的一種2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫 配合物，為結(jié)構(gòu)式(I)的配合物 (I)
其中化為苯基，Et為乙基，R為2,4-二氯芐基。
[0014] 本發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物經(jīng)元素分析、 紅外光譜、核磁共振譜及X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果如下： 元素分析（C6祖56Cl8N408Sn2):計算值：C 50.23，H3.69，N3.66;實測值：C 50.34，H 3.64，N 3.70。
[0015] FT-IR 化化，v/cm-i): 3084，3059，2966，1631，1612，1494，1469，1384， 707， 588， 553,511，447。
[0016] Ih NMR (500 MHz, CDCb) 5(ppm): 7.91-7.93 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.43-7.50 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.87-6.94 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.71-3.75 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J =12.0 Hz, 2H), 1.29 (s, IH), 1.23-1.26 (t, J =7.0 Hz, 3H)。
[0017] "C NMR (125 MHz, CDCb) 5(ppm): 174.74，163.43，155.00，1:34.34， 133.28, 132.74, 132.71, 132.14, 131.92, 130.77, 130.14, 128.82, 128.73, 128.52, 128.34, 127.29, 127.20, 58.50, 32.82, 28.17, 18.44〇
[001 引 i"SnNMR(187MHz，CDCl3)5(ppm):-^3.49。
[0019]本發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物為晶體結(jié)構(gòu)， 其晶體為S斜晶系，空間群P-l，a = 0.99831(5) nm，b = 1.12103(6) nm，c = 1.45864(7) nm,a = 93.7260( 10)%^ = 93.3940( 10)% y = 96.5790( 10)%Z=1 ,V= 1.61458(14) nm3，Dc= 1.574 Mg-HfSim(MoKa)= 1.162 mm-i，F(xiàn)(000) = 768。
[0020] 本發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二（2,4-二氯芐基）錫配合物的結(jié)構(gòu)特點 是:分子中錫原子為屯配位崎變五角雙錐構(gòu)型。
[0021] 本發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物具有一定的熱 穩(wěn)定范圍，在118°CW下能穩(wěn)定存在。
[0022] 作為本發(fā)明的第二方面的一種2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫 配合物的制備方法，在有氮氣保護的反應(yīng)容器中加入二（2,4-二氯芐基)二氯化錫、苯甲酯 阱、苯丙酬酸鋼及溶劑乙醇，在溫度為45~65°C的條件下反應(yīng)5~24 h，冷卻，過濾，在20~35°C 的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得淺黃色透明晶體，即為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2， 4-二氯芐基)錫配合物。
[0023 ]在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述二(2，4-二氯芐基)二氯化錫、苯甲酯阱、苯丙 酬酸鋼S者的物質(zhì)的量比為1:(1~1.05) :(1.05~1.15)。
[0024] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，所述溶劑乙醇用量為每毫摩爾二(2,4-二氯芐基） 二氯化錫加15~35毫升。
[0025] 作為本發(fā)明的第=方面的一種2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫 配合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
[0026] 申請人對上述2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2，4-二氯芐基)錫配合物進行了體 外抗腫瘤活性確定研究，確認了 2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物 具有一定的抗癌生物活性，也就是說上述配合物的用途是在制備抗癌藥物中的應(yīng)用，具體 的說就是在制備抗人結(jié)腸癌、人肝癌、人乳腺癌、人子宮頸癌、人肺癌藥物中的應(yīng)用。
[0027] 本發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物對人結(jié)腸癌細 胞、人肝癌細胞、人乳腺癌細胞、人子宮頸癌細胞、人肺癌細胞等顯示出良好的抗癌活性，本 發(fā)明的2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物抗癌活性高、成本低、制備 方法簡單等特點，為開發(fā)新的抗癌藥物提供了新途徑。
【附圖說明】
[0028] 圖1為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的IR譜圖。
[0029] 圖2為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的Ih NM時普圖。
[0030] 圖3為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的I3C NMR譜圖。
[0031] 圖4為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的Ii9Sn NMR譜圖。
[0032] 圖5為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的晶體結(jié)構(gòu)圖。
[0033] 圖6為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的TG-DTG曲線。
【具體實施方式】
[0034] 通過W下實施例進一步詳細說明本發(fā)明，但應(yīng)注意本發(fā)明的范圍并不受運些實施 例的任何限制。
[0035] 實施例1: 2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物的制備： 在有氮氣保護的IOOmLS口燒瓶中加入0.510g (1.Ommol)二（2,4-二氯芐基)二氯化 錫、0.136g (l.Ommol)苯甲酯阱、0.205g (l.lmmol)苯丙酬酸鋼及25mL溶劑乙醇，在溫度為 45~65°C的條件下反應(yīng)8 h，冷卻，過濾，在20~35°C的條件下控制溶劑揮發(fā)結(jié)晶，得淺黃色透 明晶體，即為2-幾基-3-苯基丙酸苯甲酯腺二(2,4-二氯芐基)錫配合物。產(chǎn)率:71.1%。烙點： 118 ~120°C(dec)。
[0036] 元素分析(C64也6Cl8N408Sn2):計算值:C 50.23，H3.69，N3.66;實測值:C 50.34，H 3.64，N 3.70。
[0037] FT-IR 化化，v/cm-i): 3084，3059，2966，1631，1612，1494，1469，1384， 707， 588， 553,511，447。
[003引 Ih NMR (500 MHz, CDC13) 5(ppm): 7.91-7.93 (m, 2H), 7.55-7.58 (m, 1H), 7.43- 7.50 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.09 (d, J=2.1 Hz, 2H), 6.87-6.94 (m, 4H), 4.29 (s, 2H), 3.71-3.75 (q, J =7.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J =12.0 Hz, 2H), 3.07 (d, J =12.0 Hz