一種四氫吲哚-4酮三肽類化合物，制備方法及其在抗腫瘤藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供一種四氨嗎I噪-4酬S膚類化合物，及其制備方法，并將其應(yīng)用于制備 治療抗胃癌、乳腺癌、肝癌的藥物上，屬于該類化合物對腫瘤細胞均表現(xiàn)出選擇性抗增殖作 用，可為腫瘤化療的提供替代藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的主要誘因，全世界每年約有13%的人數(shù)死于 惡性腫瘤，中國也有60% W上的癌癥死亡率。隨著世界人口老齡化，運一數(shù)字也將繼續(xù)上 升，給家庭和社會造成無法彌補的損失。腫瘤是機體在各種致癌因素作用下，局部組織的某 一個細胞在基因水平上失去對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的異常病 變。惡性腫瘤的異常病變可發(fā)生在細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期的調(diào)控、細胞調(diào)亡的誘導(dǎo)、 血管生成的重要蛋白質(zhì)W及細胞與胞外基質(zhì)的相互作用等因素（國國婷，胡軍平，張宇婷， 孫秀新.抗腫瘤祀向藥物最新研究進展，煤炭與化工雜志，2013年5月第36卷第1期59-67 頁）。惡性腫瘤作為全球較大的公共衛(wèi)生問題之一，極大地危害人類的健康，并將成為新世 紀人類的第一殺手。從世界范圍來看，發(fā)展中國家面臨著更大的疾病負擔，我國作為一個發(fā) 展中大國，惡性腫瘤面臨的形勢也愈發(fā)嚴峻(吳菲，林國偵，張晉昕.我國惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀 及趨勢，中國腫瘤雜志，2012年第21卷第2期81-85頁）。隨著癌細胞分子生物學、癌病理生理 學、癌治療藥理學與免疫學等方面的研究進展，提出了尋找抗腫瘤藥物的新設(shè)想與新途徑， 建立了各種祀標，并建立相應(yīng)的模型和方法(張靖，楊柳，高文遠.天然抗腫瘤藥物研究進 展，中草藥雜志，2010年6月第41卷第6期1014-1020頁）。
[0003] 嗎I噪類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性。十字花科蔬菜中 及大量海洋生物和放線菌中廣泛存在著嗎I噪類次生代謝產(chǎn)物。近年來，其在抗癌方面的活 性引起了人們的普遍關(guān)注。目前，SU11248(商品名：舒尼替尼）、長春堿(VLB,Vinblastine)、 長春新堿(VCR，VincriStine)、長春地辛（VDS,Vindesine)、長春瑞濱（VBR,Vinore化ine)、 說玉紅等少量含嗎I噪結(jié)構(gòu)的品種已上市投入使用，毒副作用小和選擇性強等特點已凸現(xiàn)出 嗎I噪類抗癌化合物的特殊效果巧IJ小余，歐陽貴平.嗎I噪類抗癌化合物的研究進展，精細化 工中間體，2010年10月第40卷第5期1-8頁）。氨化嗎I噪酬是將嗎I噪分子中苯環(huán)部分或者化咯 環(huán)部分氨化、氧代得到的雜環(huán)化合物，近年研究表明含有嗎I噪酬母核的小分子化合物具有 廣泛的生物活性，可作為C-Met激酶抑制劑(王潔穎.2-嗎I噪酬類C-Met激酶抑制劑化合物的 分子設(shè)計和活性評價.北京工業(yè)大學碩±學位論文，2013年）、酪氨酸激酶抑制劑(金輝.基 于受體酪氨酸激酶抑制作用的2-嗎I噪酬類化合物的分子設(shè)計合成與藥理活性篩選.安徽醫(yī) 科大學碩±學位論文，2011年）、抗腫瘤試劑(張臉，孟霞，秦大偉，張娟，劉文濤，段洪東.嗎I 噪類抗腫瘤藥物的研究進展，化工中間體，2011年第1期15-18頁）。因此，該類化合物的合成 方法一直是化學領(lǐng)域的研究熱點。
[0004] 膚類藥物是抗腫瘤藥物的一個發(fā)展方向，具有低毒性與低組織蓄積性、高生物活 性與高特異性等優(yōu)點。然而，膚類藥物在體內(nèi)生物利用度低限制了其發(fā)揮應(yīng)有的生物學功 能，削弱了其治療效果。在不影響膚類藥物生物功能的前提下，縮短多膚類藥物的長度是目 前多膚藥物發(fā)展方向。短多膚藥物不僅可W提高生物利用度，而且可W降低機體對多膚藥 物產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng)的可能性。選擇特異性小膚類藥物作用于腫瘤特異性調(diào)控因子、封閉 其活性位點可用于治療腫瘤(梁愛玲，針對融合多膚抗腫瘤研究，重慶醫(yī)科大學博±學位論 文，2014年5月）。目前腫瘤已成為僅次于屯、腦血管疾病的第二大殺手，各種抗腫瘤藥物的研 究和開發(fā)也因此成為醫(yī)藥生物研發(fā)領(lǐng)域的熱點?？鼓[瘤膚類藥物因具有分子質(zhì)量小、多存 在內(nèi)源性祀點、極易穿透腫瘤細胞、提高免疫應(yīng)答、抑制腫瘤血管形成、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn) 移等特點，已成為腫瘤治療研究的一個新熱點（何平均，倪淑欣，王文權(quán)，賈晉斌.抗腫瘤寡 膚類藥物研究進展，中國醫(yī)藥生物技術(shù)雜志，2009年8月第4卷第4期288-290頁）。大多數(shù)抗 癌藥物水溶性差，缺少特異性，分布于機體健康組織，對正常的組織器官有很大的毒副作 用，同時令藥物的生物利用度也下降了，于是探尋高效、低毒的抗腫瘤藥物載體是當前的研 究熱口之一，而新型的兩親性小分子多膚作為藥物載體恰恰具備了運些優(yōu)點（董亞南.兩親 性小分子多膚的設(shè)計制備及其藥物傳遞性能研究，河南科技大學碩±學位論文，2014年4 月）。小分子多膚藥物載體的給藥方式多樣，不會引發(fā)免疫反應(yīng)，相對于大分子重組蛋白質(zhì) 類藥物，其結(jié)構(gòu)容易改造，W上特點為小分子多膚作為藥物載體在抗腫瘤的臨床應(yīng)用上奠 定了很好基礎(chǔ)。
[0005] 鑒于此，本專利采用環(huán)化、水解、多組分反應(yīng)等方式快速制備了一系列含四氨嗎I 噪-4-酬母體的=膚類化合物，通過核磁共振、質(zhì)譜和紅外等波譜分析手段鑒定了產(chǎn)物的化 學和立體結(jié)構(gòu)，利用細胞毒活性實驗測試了化合物的抗腫瘤活性，篩選出高選擇性的活性 藥物分子，為腫瘤的化療提供了新型參考藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 針對上述問題，本發(fā)明提供一種四氨嗎I噪-4酬S膚類化合物，該藥物的結(jié)構(gòu)式如 下：
[0007]
[000引其中，Rl為對申苯基、芐基、苯基、叔下基、對氣芐基、對漠苯基中的任意一種;R2為 乙基、正丙基、氨中的任意一種;R3為對氯苯基或乙酸甲醋基。
[0009] 所述的藥物結(jié)構(gòu)式進一步優(yōu)選為
[0010] 所述的藥物結(jié)構(gòu)式進一步優(yōu)選為 或
[0011：
[0012]本發(fā)明還提供一種所述的四氨嗎隙-4酬S膚類化合物的制備方法，具體包括如下 儀器及藥品。
[001引儀器及藥品
[0014] 實驗儀器包括= DF-IOlS型集熱式恒溫加熱磁力攬拌器(鞏義市英略予華儀器廠）、 化-4型平板磁力攬拌器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司）、S皿-IIIA循環(huán)水式多用真空累（上海 豫康科教儀器設(shè)備有限公司）、EY化A SB-IlOO型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海愛朗儀器有限公司）、 FA2104B分析天平(上海越平科技儀器有限公司）、2XZ-4型旋片式真空累（臨海市譚氏真空 設(shè)備有限公司）、DZF-6020型真空干燥箱（上海型新苗醫(yī)療器械制造有限公司）、GZX-9240M肥型數(shù)顯鼓風干燥箱(上海博迅實業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）、ZF-6型S用紫外分析儀 (上海嘉鵬科技有限公司）、X-4型顯微烙點測定儀(北京泰克儀器有限公司）。
[0015] 化學試劑包括:無水甲醇（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、無水乙醇(分析 純，國藥集團化學試劑有限公司）、丙酬(分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、乙臘(分析 純，天津市恒興化學試劑制造有限公司）、石油酸(沸程60-90°C，天津市恒興化學試劑制造 有限公司）、乙酸乙醋(分析純，天津市科密歐化學試劑有限公司）、鹽酸徑胺(分析純，國藥 集團化學試劑有限公司）、漠丙烘(分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、無水硫酸鋼(分析 純，國藥集團化學試劑有限公司）、漠化銅（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、=乙胺 (分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、艦化亞銅(分析純，國藥集團化學試劑有限公司）、 冰醋酸(分析純，國藥集團化學試劑有限公司）。包括如下步驟：
[0016] (1)向容器中加入嗎I噪酬中間體1，用15倍體積的甲醇溶解后冰鹽浴冷卻lOmin，并 逐滴滴加質(zhì)量濃度為33 %的化OH溶液，攬拌0 .化后，懸出大部分溶劑，用乙酸乙醋萃取S 次，水層調(diào)節(jié)至抑為4,析出大量固體嗎I噪酸，得到嗎I噪酸，命名為嗎I噪酸中間體2;
[0017] (2)向容器中加入對氯苯胺和甲酸，用甲苯溶解后加熱回流4小時，冷卻后得到大 量固體I，將該固體I和=乙胺于容器中，加入二氯甲燒溶解，冰鹽浴冷卻后逐滴滴加=氯氧 憐，室溫反應(yīng)5-8小時，通過柱層析分離得到異氯中間體，命名為R3-NC，用到的淋洗劑為V石 油酸:V乙酸乙醋= 10:1;
[001引 （3)向容器中加入Ri-N此和R2-CHO，加入二氯甲燒溶解，室溫反應(yīng)，20min后加入步 驟(2)中的異臘中間體R3-NC和嗎I噪酸中間體2,通過柱層析分離得到四氨嗎I噪-4-酬S膚類 化合物，即目t不廣物3，用到的淋洗劑為V巧鍵:化配!旨二5:1;
[0019]具體反應(yīng)方程式為： n
[0(
[0021 ] 步驟（1)中嗎I噪酬中間體1與氨氧化鋼的摩爾比為1:0.5-2，優(yōu)選摩爾比為1:1.5， 甲醇的用量為原料總重量的15~20倍。
[0022] 步驟(2)中，對氯苯胺與甲酸的摩爾比為1:1.5-3,優(yōu)選摩爾比為1:2,甲苯的用量 是反應(yīng)物對氯苯胺與甲酸用量的3-10倍；固體I、S乙胺與S氯氧憐的摩爾比為1:2-5: 0.8-1.5,優(yōu)選摩爾比為1:3:1.2,二氯甲燒的用量是固體I、S乙胺與S氯氧憐用量的2-5 倍。
[0023] 步驟（3)中，Rl-NH2、R2-CH0、R3-NC和嗎|噪酸中間體2的摩爾比為l:l:0.8-1.2: 0?8-1?2d
[0024] 本發(fā)明將所述的四氨嗎I噪-4酬=膚類化合物在制備治療抗胃癌的藥物上的應(yīng)用。 [00巧]在抗胃癌的藥物上，優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式.
[0026] 本發(fā)明將所述的四氨嗎I噪-4酬S膚類化曾物巧制爸
巧巧抗乳腺癌的藥物上的應(yīng) 用。
[0027] 本發(fā)明將所述的四氨嗎I噪-4酬=膚類化合物在制備治療抗肝癌的藥物上的應(yīng)用。 [002引在抗肝癌的藥物上，優(yōu)選化合物的結(jié)構(gòu)式為：

【具體實施方式】
[00巧]實施例1
[0030] 四氨嗎I噪酬類藥物的制備
[0031] 首先W四氨苯并嗎I噪-4-酬（中間體1)為原料，由氨氧化鋼溶液水解得到嗎I噪酸 (中間體2);將嗎I噪酸中間體2與不同類型的氨、醒及異臘（中間體3)通過