一種寡聚氨基酸與海藻酸鈉復(fù)合的雜化抗菌水凝膠的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種寡聚氨基酸與海藻酸鋼復(fù)合的雜化抗菌水凝膠，屬于可生物降解 材料和生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 水凝膠是一種W水為分散介質(zhì)的凝膠體系，其水含量可超過80%。由于水凝膠的 優(yōu)良性質(zhì)及特點，其被廣泛的應(yīng)用于食品工程、環(huán)境工程及生物醫(yī)藥領(lǐng)域。根據(jù)其形成機 審IJ，水凝膠可分為化學(xué)凝膠和物理凝膠。化學(xué)凝膠是通過分子間化學(xué)交聯(lián)形成，其力學(xué)性能 優(yōu)異，性能穩(wěn)定。而物理凝膠則是通過非共價鍵(氨鍵、親疏水相互作用和靜電相互作用)作 用力發(fā)生物理交聯(lián)形成的，運類凝膠一般可發(fā)生可逆的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變，不設(shè)及化學(xué)反應(yīng)， 制備條件溫和，尤其適合在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進行應(yīng)用。
[0003] 天然高分子被廣泛用于制備水凝膠，如簇甲基纖維素、殼聚糖、明膠W及海藻酸鋼 等，雖然上述水凝膠力學(xué)性能優(yōu)異，但其功能單一，限制了它們在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。近年來， 具有多功能性的聚氨基酸類水凝膠的研究備受關(guān)注，聚氨基酸水凝膠具有與生俱來的良好 生物相容性、生物可降解性和生物可吸收性。不同的氨基酸殘基側(cè)鏈帶有不同的官能團，它 們能賦予材料豐富的功能性，例如正電性的賴氨酸能夠賦予材料良好的抗菌性能。具有良 好抗菌性能的水凝膠可極大降低注射部位細菌感染發(fā)生的概率。目前，常通過在水凝膠中 添加抗菌劑賦予其抗菌性能(物理包覆型抗菌水凝膠），可是此類抗菌水凝膠存在殺菌作用 時間短、藥物不良反應(yīng)等缺點，限制了其在臨床上的應(yīng)用。因此，開發(fā)一種自身具備抗菌性 能的水凝膠則顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種含有賴氨酸的寡聚氨基酸兩親分子與海藻酸鋼復(fù)合形 成穩(wěn)定的自身具有抗菌性能的雜化水凝膠，所述雜化水凝膠無需額外添加抗菌劑即可實現(xiàn) 自身的抗菌性能，且通過改變分子結(jié)構(gòu)參數(shù)與組分比例可W調(diào)控其水凝膠的力學(xué)性能，本 發(fā)明解決了目前物理包覆型抗菌水凝膠隨著抗菌劑釋放而抗菌性能下降的問題。
[0005] 本發(fā)明首先提供一種基于寡聚氨基酸的兩親分子，其結(jié)構(gòu)式如式I或式n所示，
[0006
>、.1.1.
[0007] 式I和式n中，m為10~16之間的自然數(shù)，n為2~20之間的自然數(shù)，k為I~5之間的 自然數(shù)，X為1或2;
[000引式忡，y為2~6之間的自然數(shù)；
[0009] 式n中，Z為1~3之間的自然數(shù)。
[0010] 式I中，m具體可為14，n具體可為3或4，x具體可為2，y具體可為3。
[0011] 本發(fā)明進一步提供了式I所示基于寡聚氨基酸的兩親分子的制備方法，包括如下 步驟：
[001 ^ (1) 丫-芐基-k谷氨酸醋與光氣或S光氣進行反應(yīng)得到丫 -芐基-心谷氨酸的N-簇 基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物；
[0013] (2)e-節(jié)氧幾基A-賴氨酸與光氣或S光氣進行反應(yīng)得到E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸的 N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物；
[0014] (3)在烷基鏈伯胺的引發(fā)作用下，所述丫-芐基-心谷氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合 物與所述E-節(jié)氧幾基-心賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物經(jīng)開環(huán)共聚合反應(yīng)得到烷基鏈-聚（丫-芐基-心谷氨酸醋)-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-k賴氨酸）；
[001引（4)所述烷基鏈-聚（丫-芐基-L-谷氨酸醋）-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-L-賴氨酸）與醇胺 類化合物進行胺解反應(yīng)，得到烷基鏈-聚谷氨酸醇胺酷胺-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-k賴氨酸）；
[0016] (5)在皿r的催化下，所述烷基鏈-聚谷氨酸醇胺酷胺-CO-聚（e-節(jié)氧幾基賴氨 酸)經(jīng)脫保護反應(yīng)，即得到式I所示基于寡聚氨基酸的兩親分子。
[0017] 本發(fā)明還進一步提供了式n所示基于寡聚氨基酸的兩親分子的制備方法，包括如 下步驟：
[0018] (i)e-芐基-k天冬氨酸醋與光氣或S光氣進行反應(yīng)得到0-芐基-k天冬氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物；
[0019] (2)e-節(jié)氧幾基-賴氨酸與光氣或S光氣進行反應(yīng)得到E-節(jié)氧幾基-心賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物；
[0020] (3)在烷基鏈伯胺的引發(fā)作用下，所述0-芐基-k天冬氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化 合物與所述E-節(jié)氧幾基-心賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物經(jīng)開環(huán)共聚合反應(yīng)得到烷基 鏈-聚(e-芐基-k天冬氨酸醋)-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-k賴氨酸）；
[0021] (4)所述烷基鏈-聚(0-芐基-1^-天冬氨酸醋)-c〇-聚（e-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸)與醇 胺類化合物進行胺解反應(yīng)，得到烷基鏈-聚天冬氨酸醇胺酷胺-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-1^-賴氨 酸)；
[0022] (5)在皿r的催化下，所述烷基鏈-聚天冬氨酸醇胺酷胺-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-1^-賴 氨酸)經(jīng)脫保護反應(yīng)，即得到式n所示基于寡聚氨基酸的兩親分子。
[0023] 上述的制備方法中，步驟（1)和(2)中，所述反應(yīng)的溶劑可為四氨巧喃、乙酸乙醋或 二氯甲燒；
[0024] 所述反應(yīng)的溫度可為40°C~60°C，具體可為50°C ;
[0025] 所述反應(yīng)的時間可為3~5小時，具體可為4小時；
[0026] 所述反應(yīng)在惰性氣體氛圍下進行，如氣氣或氮氣。
[0027] 上述的制備方法中，步驟(3)中，所述烷基鏈伯胺可為十二胺、十四胺、十六胺或十 八胺；
[00%]所述開環(huán)聚合反應(yīng)的溶劑可為二甲基甲酯胺、二甲基乙酷胺、二甲基亞諷、四氨巧 喃和二氧六環(huán)中至少一種；
[0029] 所述烷基鏈伯胺與所述丫-芐基-心谷氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物和所述E-節(jié) 氧幾基-1^-賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物的總摩爾量的摩爾比可為1:2~20,具體可為 1:5；
[0030] 所述烷基鏈伯胺與所述e-芐基-レ天冬氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物和所述E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物的總摩爾量的摩爾比可為1:2~20,具體可 為 1:5;
[0031] 所述烷基鏈伯胺與所述E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸的N-簇基-環(huán)內(nèi)酸酢化合物的摩爾 比可為1:1~5,具體可為1:1或1:2;
[0032] 所述開環(huán)共聚合反應(yīng)的溫度可為20°C~50°C，具體可為40°C ;
[0033] 所述開環(huán)共聚合反應(yīng)的時間可為8小時~36小時，具體可為12小時；
[0034] 所述開環(huán)共聚合反應(yīng)可在惰性氣體下進行，如氣氣或氮氣。
[0035] 上述的制備方法中，步驟(4)中，所述胺解反應(yīng)在催化劑存在的條件下進行，所述 催化劑可為2-徑基化晚；
[0036] 所述醇胺類化合物可為直鏈燒控醇胺、支化型醇胺和含寡聚乙二醇類的醇胺化合 物中至少一種；
[0037] 所述直鏈燒控醇胺可為乙醇胺、丙醇胺、下醇胺、戊醇胺和己醇胺中至少一種；
[0038] 所述支化型醇胺可為異丙醇胺、異下醇胺和異戊醇胺中至少一種；
[0039] 所述含寡聚乙二醇類的醇胺化合物可為二乙二醇胺和/或=乙二醇胺；
[0040] 所述烷基鏈-聚（丫 -芐基-1^-谷氨酸醋)-CO-聚（E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸）中重復(fù)單 元谷氨酸與所述醇胺類化合物的摩爾比可為1:5~30，具體可為1:10;
[0041 ]所述烷基鏈-聚（丫 -芐基-1^-谷氨酸醋)-CO-聚（E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸）中重復(fù)單 元氨基酸與所述2-徑基化晚的摩爾比可為1:1~10;
[0042] 所述烷基鏈-聚(0-芐基A-天冬氨酸醋)-c〇-聚（e-節(jié)氧幾基-k賴氨酸）中重復(fù)單 元天冬氨酸與所述醇胺類化合物的摩爾比可為1:5~30，具體可為1:10;
[0043] 所述烷基鏈-聚(0-芐基A-天冬氨酸醋)-c〇-聚（e-節(jié)氧幾基-k賴氨酸）中重復(fù)單 元中重復(fù)單元氨基酸與所述2-徑基化晚的摩爾比可為1:1~10;
[0044] 所述胺解反應(yīng)的溫度可為40°C~60°C，具體可為45°C ;
[0045] 所述胺解反應(yīng)的時間可為24小時~72小時，具體可為72小時；
[0046] 所述胺解反應(yīng)可在惰性氣體氛圍下進行，如氣氣或氮氣。
[0047] 上述的制備方法中，步驟(5)中，所述脫保護反應(yīng)可在=氣乙酸中進行；
[004引所述烷基鏈-聚谷氨酸醇胺酷胺-CO-聚（E-節(jié)氧幾基-1^-賴氨酸）中重復(fù)單元賴氨 酸與所述皿r的摩爾比可為1:1.5~3;
[0049] 所述所述烷基鏈-聚天冬氨酸醇胺酷胺-CO-聚（e-節(jié)氧幾基-L-賴氨酸）中重復(fù)單 元賴氨酸與所述皿r的摩爾比可為1:1.5~3;
[0050] 所述脫保護反應(yīng)的溫度可為(TC~25°C，具體可為25°C ;
[0051] 所述脫保護反應(yīng)的時間可為20分鐘~60分鐘，具體可為3