表面活性劑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及表面活性劑組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 表面活性劑(表面活化試劑，也稱為表面活化劑(tenside))是常見的，并且用于其 中有必要降低兩個(gè)不混溶相之間的表面張力、或其中有必要增加一個(gè)相在另一個(gè)相中的溶 解度的產(chǎn)品和應(yīng)用中。通常，運(yùn)些相之一由水或者富含水的混合物組成(水相），而另一個(gè)相 由液相或固相組成（油相），該油相獨(dú)自地不混溶于或難溶于水。表面活性劑通過吸附到水 相與油相之間的界面，和/或通過自發(fā)地形成聚集體(例如液晶或膠束)執(zhí)行它們的作用。為 了做到運(yùn)一點(diǎn)，有必要的是表面活性劑分子由兩個(gè)單獨(dú)的、但是連接的部分組成;一個(gè)可溶 于水的親水性部分（"頭基"），和一個(gè)可溶于油的疏水性部分（"尾部"）。分子的運(yùn)種雙重性 被稱為兩親性。表面活性劑分子的兩親特性是指該親水性部分將優(yōu)選留在水相中，而該疏 水性部分將優(yōu)選留在油相中。因此，表面活性劑總體上將優(yōu)選留在水相與油相之間的界面 處，因此降低運(yùn)兩個(gè)相之間的表面張力并且促進(jìn)將一個(gè)相混合(分散)在另一個(gè)相中。該表 面活性劑兩親性的另一個(gè)作用是其自發(fā)地形成聚集體的能力。在水溶液中，可溶性表面活 性劑因此自發(fā)地形成聚集體，膠束，其中疏水性部分向內(nèi)指向，遠(yuǎn)離水相，而親水性部分向 外指向，朝向水相。其結(jié)果是，油性物質(zhì)可W在膠束的內(nèi)部、疏水性部分結(jié)合，因此提高它的 溶解度。運(yùn)種方法被稱為增溶，并且形成膠束的最低表面活性劑濃度被稱為臨界膠束濃度 (CMC)XMC是表面活性劑的一個(gè)重要特征。高于該CMC,添加到體系中的所有額外的表面活 性劑進(jìn)入膠束。在達(dá)到CMC之前，表面張力隨著表面活性劑的濃度強(qiáng)烈地變化。在達(dá)到CMC之 后，表面張力保持相對恒定或W較低斜率變化。給定介質(zhì)中的給定試劑的CMC的值取決于溫 度、壓力，并且取決于其他表面活性物質(zhì)和電解質(zhì)的存在和濃度。表面活性劑的另一個(gè)重要 特征是所謂的克拉夫特化rafft)溫度。該克拉夫特溫度被定義為W下溫度，在該溫度下飽 和的表面活性劑溶液的表面活性劑濃度等于CMC。因此，在低于克拉夫特溫度的溫度下，表 面活性劑的溶解度是非常低的并且該表面活性劑表現(xiàn)為一種普通的有機(jī)分子。在該克拉夫 特溫度下溶解度急劇增加，膠束形成并且表面活性劑的表面活性特性W有用的方式證明它 們自身。在低于克拉夫特溫度的溫度下，另一方面，表面活性劑的溶解度是如此低W致于該 表面活性劑在許多應(yīng)用中實(shí)際上是無用的。如將在W下詳細(xì)說明的，大多數(shù)應(yīng)用因此需要 具有低于室溫的克拉夫特點(diǎn)的表面活性劑，因?yàn)楹斜砻婊钚詣┑漠a(chǎn)品總體上旨在用于在 日常條件下使用。
[0003] CMC和克拉夫特溫度二者均直接取決于表面活性劑結(jié)構(gòu)。保持其他分子特性不變， 增加烷基鏈長度降低了CMC并且有利于表面活性劑吸附，而增加頭基長度降低了克拉夫特 溫度。運(yùn)種依賴性對于表面活性劑選擇和設(shè)計(jì)具有直接的實(shí)際影響。如已經(jīng)描述的，最重要 的是確定一種表面活性劑，該表面活性劑具有遠(yuǎn)低于該產(chǎn)品在實(shí)際使用中將經(jīng)受的溫度 (通常室溫)的克拉夫特點(diǎn)。另一方面，長的烷基鏈促進(jìn)吸附和聚集，使得需要較小的表面活 性劑濃度W實(shí)現(xiàn)給定效果。因此，長烷基鏈與長頭基的組合經(jīng)常有益于表面活性劑功能性。
[0004] 給定的表面活性劑的分子特征還直接影響它與細(xì)胞和粘膜的相互作用，W及因此 它的毒理學(xué)特性。在運(yùn)方面，重要的是注意表面活性劑的兩親性質(zhì)的固有缺點(diǎn)是它們傾向 于吸附到粘膜表面和其他生物界面，W及傾向于將它們自身結(jié)合到細(xì)胞膜中。研究表明對 水生模型生物體的毒性隨著減小表面活性和增加頭基的尺寸而減小W。已經(jīng)顯示運(yùn)些 結(jié)論在人類細(xì)胞模型中也適用W。此外，關(guān)于人類細(xì)胞模型的研究已經(jīng)掲示長的烷基鏈本 身就生物相容性而言也是有益的。因此，長烷基鏈與長頭基的組合就毒性而言也是有益的。 更一般地說，非離子型（電荷中性)表面活性劑的毒理學(xué)特性(profile)與陰離子型表面活 性劑相比是優(yōu)越的，該陰離子型表面活性劑，進(jìn)而，優(yōu)于陽離子型表面活性劑W'W。對于要 求高的生物相容性的許多應(yīng)用，非離子型表面活性劑因此是主要選擇。
[0005] 當(dāng)比較不同的表面活性劑時(shí)，除了有關(guān)急性毒性的方面，表面活性劑的整體環(huán)境 影響也是要考慮的一個(gè)重要因素。必須考慮表面活性劑自身的特性(諸如生物可降解性)和 制造方法的特性(例如起始材料的性質(zhì))兩者。
[0006] 表面活性劑的兩親性質(zhì)使得它們充當(dāng)洗涂劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑等。表面活 性劑因此被用在多種應(yīng)用中，例如藥物、食品、涂料、粘合劑、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、化妝品、洗衣并 且還用于更專口化的應(yīng)用，如膜蛋白質(zhì)增溶。
[0007] 固體顆粒在液體水性介質(zhì)中的分散體通常被稱為懸浮液或溶膠。此類體系在許多 應(yīng)用中是必要的，例如顏料顆粒在涂料中，W及防曬顆粒在用于化妝品用途的乳膏和洗劑 中。為了適當(dāng)?shù)貙㈩w粒潤濕并且分散在懸浮液中總體上需要表面活性劑W便降低該顆粒和 該連續(xù)介質(zhì)之間的表面張力。類似地，液體油相在水中的適當(dāng)?shù)姆稚?或水在油中的分散） 被稱為乳化。此外，乳液的實(shí)例包括涂料和化妝品制品。
[0008] 在藥物領(lǐng)域中，表面活性劑被用于例如將疏水性藥物顆粒懸浮在水性介質(zhì)中，例 如在用于吸入的液體中（肺霧化(pulmona巧nebulisation)和鼻用噴霧）；將油性藥物乳化 在水性載體中，例如在含有止痛藥的乳膏和洗劑中；W及用于抑制蛋白質(zhì)和膚在用于注射 和吸入的液體制劑中的吸附和聚集。
[0009] 特別有挑戰(zhàn)性的應(yīng)用是旨在用于肺和鼻吸入的藥物（用于霧化和鼻用噴霧的液 體）。為了具有其希望的效果，吸入藥物中的藥物顆粒需要被微粉化，即研磨至幾微米的尺 寸。由于小的顆粒尺寸，粉末變得極其內(nèi)聚的并且難W分散。此外，運(yùn)些藥物顆粒經(jīng)常是非 常疏水的并且因此難W潤濕。由于運(yùn)些特征，經(jīng)常遇到聚集（即形成由初級顆粒構(gòu)成的較大 的復(fù)合顆粒）。聚集對產(chǎn)品性能是有害的，因?yàn)檩^大的顆粒由于在氣管分支中的嵌塞和伴隨 的滯留而沒有到達(dá)肺呼吸道的深部。由于對于吸入制劑的挑戰(zhàn)性需求，通常確實(shí)在吸入領(lǐng) 域中起作用的制劑概念在其他、較少挑戰(zhàn)性藥物領(lǐng)域，諸如固體顆粒在局部用乳膏和洗劑 W及注射劑Qnjec化Mlia)中的分散中也是起作用的。
[0010] 優(yōu)選地，表面活性劑是化學(xué)穩(wěn)定的，即在預(yù)期的產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)不容易降解并且不 會誘導(dǎo)制劑中的其他組分的降解。運(yùn)對于藥物、化妝品和食品是尤其重要的，其中由于安全 和產(chǎn)品性能的原因嚴(yán)格的降解物的最小化是希望的。
[0011] 當(dāng)今，非離子型表面活性劑的領(lǐng)域完全由基于使用聚乙二醇(PEG,也稱為聚氧化 乙締，PE0)作為親水性頭基的物質(zhì)所主導(dǎo)。在簡單的PEG鏈表面活性劑中，該P(yáng)EG鏈可W通過 醋鍵(例如Solutol?和Myr j?家族的表面活性劑)或酸鍵(例如家族的表面活性劑)附 接至表面活性劑的疏水性部分(烷基鏈）。更復(fù)雜的基于PEG的表面活性劑包括熟知的乙氧 基化的脫水山梨糖醇醋家族(被稱為聚山梨醇醋(或Tween?)) ,PEG和聚(氧化丙締）的兩親 共聚物(例如Pluronics?)，W及乙氧基化的甘油S醋(例如化emo地or?)。聚山梨醇醋是特 別令人感興趣的，因?yàn)樗悄壳皩τ谒兴幬锝o藥形式批準(zhǔn)的唯一的表面活性劑。
[0012] 不管它們W巨大規(guī)模生產(chǎn)和使用的事實(shí)，所有基于PEG的表面活性劑共有許多實(shí) 質(zhì)性缺點(diǎn)，即在水性體系中形成有毒降解產(chǎn)物(例如甲醒、甲酸W及乙醒）；化學(xué)不穩(wěn)定性并 且產(chǎn)生對產(chǎn)物穩(wěn)定性具有不利影響的氧化性過氧基團(tuán)；多分散性和批次變化性。此外， 水性溶液的溫度敏感性(相分離、濁化、乳化失敗)在設(shè)及加熱的過程(例如像通過高壓滅菌 (autoclavation)進(jìn)行滅菌[6])中是一個(gè)問題。此外，大部分基于PEG的表面活性劑具有石油 化學(xué)來源，因此不是源自可再生源，當(dāng)考慮表面活性劑的環(huán)境影響時(shí)運(yùn)是重要的。
[0013] 另一組非離子型表面活性劑是烷基糖巧(也稱為烷基聚葡萄糖巧），運(yùn)些烷基糖巧 是衍生自糖（saccharide)(糖（sugar))的非離子型表面活性劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)運(yùn)些表面活性劑 是與皮膚和粘膜相容的并且在急性和重復(fù)劑量毒性研究中是無毒的糖巧是取代的糖 其中取代基是通過一個(gè)氧原子附接到醒或酬碳上。因此，糖巧被認(rèn)為是縮醒。如同術(shù)語"糖" 一樣，術(shù)語"糖巧"既不限定分子中糖單元的數(shù)目又不限定分子中糖單元的身份 (identity)。應(yīng)用到烷基糖巧的一種常見的簡與命名法是CnGm,其中n被定義為烷基鏈中碳 原子的數(shù)目并且m為包含頭基的糖單元(通常葡萄糖單元)的數(shù)目。
[0014] 已知烷基糖巧作為表面活性劑在洗涂劑中是有效的并且它們表現(xiàn)出增溶特性。此 夕h烷基糖巧具有有利的生物可降解性，其中降解產(chǎn)物為醇或脂肪酸和低聚糖與基于 陽G的表面活性劑相比，它們對于在水性體系中的水解和自動(dòng)氧化是穩(wěn)定的，并且不產(chǎn)生有 毒的降解產(chǎn)物，因此，它們已經(jīng)在許多應(yīng)用（其中它們與人體接觸，如化妝品和個(gè)人護(hù)理產(chǎn) 品）中找到用途。當(dāng)今在運(yùn)些應(yīng)用中使用的烷基糖巧的實(shí)例是來自陶氏化學(xué)（Dow Qiemicals)的EcoSense 1200(烷基聚葡萄糖巧Cl2-14)和EcoSense 919(烷基聚葡萄糖巧 C8-16)，來自科寧公司（Cognis)的Plantaren(癸基葡萄糖巧）、Plantapon LGC Sorb(月桂 基葡萄糖簇酸鋼）、Plan化sol CCG(辛酷基癸酷基葡萄糖巧），W及來自贏創(chuàng)公司化vonik) 的TEGO Care CG90(C16-C18葡萄糖巧）等。在藥物領(lǐng)域中，埃癸斯治療公司（Aegis Therapeutics)最近已經(jīng)開發(fā)了主要利用C14G2用于增強(qiáng)膚和蛋白質(zhì)的物理穩(wěn)定性和生物 利用率的技術(shù)
[0015] 先前已經(jīng)披露了生產(chǎn)烷基糖巧的方法[8'9' 10]。
[0016] 常規(guī)的、可商購的烷基糖巧，諸如前述段落中提及的那些，解決了設(shè)及基于PEG的 表面活性劑的問題中的許多，但仍具有許多缺點(diǎn)。常規(guī)的費(fèi)歇爾(Fischer)合成，用于運(yùn)些 烷基糖巧的工業(yè)生產(chǎn)，產(chǎn)生了具有僅1-3個(gè)重復(fù)糖單元的烷基糖巧的多分散混合物W。在如 此短的頭基的情況下，不可能延伸尾部的長度而沒有與高克拉夫特點(diǎn)有關(guān)的問題和與差溶 解性有關(guān)的伴隨的問題的風(fēng)險(xiǎn)。如已經(jīng)描述的，在較短的頭基的情況下表面活性劑的毒性 也增加。因此，存在對于解決運(yùn)些問題的新型表面活性劑的需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有長的烷基鏈(n含14)和長的頭基(m含4)的烷基糖巧CnGm的確