燈盞花乙素類化合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種燈盞花乙素類化合物及其制備方 法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 燈盞花乙素，又名燈乙素、燈盞乙素、燈盞細(xì)辛等，是從彝族藥燈盞花中提取的黃 酮類化合物，其分子結(jié)構(gòu)為：
[0003]
[0004] 燈盞花乙素臨床上主要用于治療腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病、心絞 痛等疾病，療效確切。但由于其溶解性差（〇.〇56g/L)，口服絕對(duì)生物利用度低，只有 0. 4±0. 19%，嚴(yán)重影響其口服應(yīng)用的效果。普通注射液和粉針劑注射給藥半衰期短，體內(nèi) 消除迅速。因此，燈盞花乙素在臨床應(yīng)用上受到了一定的限制。
[0005] 燈盞花乙素的化學(xué)結(jié)構(gòu)改造近年來(lái)受到重視，目前，燈盞花乙素的結(jié)構(gòu)改造主要 集中在糖苷片段的羧基酯化制備前藥，包括乙酯、芐酯、羥乙酰胺酯與聚乙二醇酯等。還有 研究認(rèn)為苷元片段為藥效形式，從而對(duì)苷元進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如4-L氨基酸酯，4' -N-取代氨 甲基苯甲酸酯等，盡管這些前藥類型明顯改善了燈盞花乙素原藥的理化性質(zhì)，提高了生物 活性，但是它們?nèi)匀淮嬖谒幋鷦?dòng)力學(xué)與藥效學(xué)性質(zhì)的不足，至今仍未上市或進(jìn)入臨床研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于此，本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中燈盞花乙素水溶性差及絕對(duì)生物利用 度低的缺陷，提供一種燈盞花乙素類化合物，該類化合物為高水溶性的燈盞花乙素衍生物 前藥，可在血液或體內(nèi)通過內(nèi)在的酶快速轉(zhuǎn)化成燈盞花乙素。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
[0008] 具有式I結(jié)構(gòu)特征的燈盞花乙素類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0009]
[0010] 其中：Ri選自：氫、-p( = 0) (〇M) 2、-S( = 0)2(0M)、-(CRsR9)-X-U ;
[0011] R2選自：氫、-p ( = 0) (OM) 2、-s ( = 0) 2 (OM)、- (CR10Rn) -Y-V ;
[0012] R3選自：氫、-P ( = 0) (OM) 2、-S ( = 0) 2 (OM)、- (CR12R13) -Z-W ;
[0013] 且札、R2、R3不同時(shí)為氫；
[0014] R4、R5、&獨(dú)立選自：氫、-P ( = 0) (OH) 2、-S ( = 0) 2 (OH);
[0015] R7選自：氫、M，C。鏈烴基、C 3_C1Q環(huán)烷基、芳基、飽和或不飽和的雜環(huán)基；
[0016] Rs、R9、R1(]、Rn、R12、R 13分別獨(dú)立選自：氫、C「C6烷基、C「C6取代烷基，C 2-C6烯基、 C2_C6取代烯基；
[0017] X、Y、Z 分別獨(dú)立選自：0、NH、S ;
[0018] U、V、W分別獨(dú)立選自：P0具、S03M ;
[0019] M選自：氫、金屬陽(yáng)離子、或具氨基的有機(jī)堿鹽和氨基酸中質(zhì)子化的堿性基團(tuán)部 分。
[0020] 上述Q-Ci。鏈烴基優(yōu)選C 鏈烴基，C 3-Ci。環(huán)烷基優(yōu)選C 3-(：7環(huán)烷基。
[0021] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，選自下述通式II的化合物：
[0022]
[0023] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述金屬陽(yáng)離子選自：Na+，K+，Mg 2+，Ca2+，Zn2+。
[0024] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，札選自：氫；
[0025] R2選自：氫；
[0026] R3選自：-P ( = 〇) (〇H) 2、-S ( = 0) 2 (0H);
[0027] R4、R5、R6選自：氫；
[0028] R7 選自：M。
[0029] 在上述其中一個(gè)實(shí)施例中，M選自：氫、Na+。
[0030] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥學(xué)上可接受的鹽選自：金屬鹽、氨基酸鹽、有機(jī)堿鹽。 其中，所述金屬鹽選自：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋰鹽，所述氨基酸鹽選自：賴氨酸鹽、精氨 酸鹽，所述有機(jī)堿鹽選自：氨基丁三醇鹽、氨基乙醇鹽。
[0031] 本發(fā)明還公開一種上述的燈盞花乙素類化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0032] 1)式1的燈盞花乙素在鹽酸甲醇的作用下生成式2的燈盞花乙素甲酯；
[0033] 2)式2的燈盞花乙素甲酯與乙酸酐反應(yīng)，生成式3的全乙酰基燈盞花乙素；
[0034] 3)式3的全乙?；鶡舯K花乙素在弱堿性條件下，進(jìn)行選擇性酚羥基的水解，獲得 式4的部分乙酰基燈盞花乙素；
[0035] 4)式4的部分乙?；鶡舯K花乙素與磷酸化試劑反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式5的磷酸化化 合物；所述磷酸化試劑選自：三氯氧磷、或氯磷酸二乙酯、或三價(jià)磷衍生物與氧化劑、或亞 磷酸二乙酯；所述氧化劑優(yōu)選和雙氧水；
[0036] 或者式4的部分乙?；鶡舯K花乙素與磺酸化試劑反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式7的磺酸化 化合物；所述磺酸化試劑選自：三氧化硫吡啶，氯磺酸，磺酰氯；
[0037] 或者式4的部分乙?；鶡舯K花乙素與甲氧基磷酸化試劑反應(yīng)，獲得相應(yīng)的式9的 甲氧基磷酸化化合物；所述甲氧基磷酸化試劑選自：氯甲基磷酸酯，優(yōu)選氯甲氧基二叔丁 基磷酸酯；
[0038] 5)將步驟4)得到的產(chǎn)物在脫去乙?；捅Ｗo(hù)基，即得；優(yōu)選在堿性條件下脫去乙 ?；捅Ｗo(hù)基。
[0039] 反應(yīng)路線如下所示：
[0040]
[0041] 其中：R14、R15分別獨(dú)立選自：甲基、乙基、叔丁基、卞基、對(duì)甲氧基卞基。
[0042] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，還包括步驟6)將步驟5)得到的式6產(chǎn)物或8產(chǎn)物或10產(chǎn) 物與堿反應(yīng)，制成鹽類化合物；
[0043] 反應(yīng)路線如下所示：
[0045] 本發(fā)明還公開一種上述的燈盞花乙素類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù) 防和治療心血管疾病藥物中的應(yīng)用。
[0046] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述心血管疾病為腦血栓、腦梗塞、中風(fēng)后癱瘓、冠心病、心 絞痛。
[0047] 本發(fā)明還公開一種用于心血管疾病的藥物組合物，包括作為活性成分的上述的燈 盞花乙素類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體。
[0048] 上述藥學(xué)上可接受的載體是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，例如：稀釋劑、賦形劑如 水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；黏合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮等； 濕潤(rùn)劑如甘油等；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈣等；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物等；表面 活性劑如十六烷醇等；吸收載體如高嶺土和皂黏土等；潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈉和鎂、聚 乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其他輔劑如香味劑、甜味劑等。
[0049] 本發(fā)明的燈盞花乙素類化合物可以組合物的形式通過口服、鼻吸入、直腸或胃腸 外給藥的方式施用于需要該治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑如片劑、 粉劑、粒劑、膠囊等，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其他液體制劑如糖漿、酏劑等；用于腸 胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水、粉針或油性懸浮劑等。還可以制成其他非口給 藥形式，例如栓劑、鼻噴霧劑等。
[0050] 本發(fā)明的燈盞花乙素類化合物可經(jīng)口或不經(jīng)過口給藥，給藥量因藥物不同而各有 不同，對(duì)成人來(lái)說，每天50-800mg比較合適。
[0051] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0052] 本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)特征的燈盞花乙素類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，是在 不影響燈盞花乙素生物活性的基礎(chǔ)上添加水溶性基團(tuán)，使其水溶性均大于l〇〇mg/mL的溶 解度。通過提高其水溶性來(lái)提高其生物利用度。
[0053] 并且，這些燈盞花乙素類化合物在血液中或體內(nèi)能通過內(nèi)在的酶（如磷酸酯酶 phosphotases和酯化酶esterases)快速轉(zhuǎn)化成燈蓋花乙素，其半衰期t1/2為15分鐘至3 小時(shí)，即可釋放出有擴(kuò)張腦血管，增加腦血流量，改善微循環(huán)，對(duì)抗血小板聚集作用的燈盞 花乙素，故這類燈盞花乙素類化合物可作為前藥，用于治療心腦血管疾病，相比直接給予燈 盤花乙素提尚了藥效。
[0054] 本發(fā)明的高水溶性燈盞花乙素衍生物有利于燈盞花乙素的臨床應(yīng)用，解決了不良 反應(yīng)等問題。
【具體實(shí)施方式】
[0055] 本文所用術(shù)語(yǔ)"鏈烴基"意指包括具有特定碳原子數(shù)目的支鏈的和直鏈的飽和脂 肪烴基。例如，"鏈烴基"中"C「C 6"的定義包括以直鏈或支鏈排列的具有1、2、3、4、5 或6個(gè)碳原子的基團(tuán)。例如，"(；-(：6鏈烴基"具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 叔丁基、異丁基、戊基、己基等。
[0056] 術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"指具有特定碳原子數(shù)目的單環(huán)飽和脂肪烴基。例如"環(huán)烷基"包括 環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2, 2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。
[0057] 術(shù)語(yǔ)"烯基"意指具有至少一個(gè)碳碳雙健的2-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更 優(yōu)選的烯基是具有2-8個(gè)碳原子的"低級(jí)烯基"。最優(yōu)選的低級(jí)烯基是具有2-4個(gè)碳原子的 基團(tuán)。烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、稀丙基、丙烯基、丁烯基和4 -甲基丁烯基。術(shù)語(yǔ)"稀 基"和"低級(jí)烯基"包括具有"順式"和"反式"取向的基團(tuán)。
[0058] 術(shù)語(yǔ)"芳基"，是指含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中所述環(huán)可以稠合的方 式連接在一起，包括芳族基團(tuán)例如苯基、萘基、茚基、四氫萘基和茚滿基。更優(yōu)選的芳基是苯 基。
[0059] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"包括飽和的含有雜原子的環(huán)基和雜芳基，其中雜原子可以選自氮、 硫、磷、硅和氧及氮、硫、磷的任何氧化態(tài)形式，更優(yōu)選的雜環(huán)基為5-7元雜環(huán)基。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"取代"意指用鹵素（即氟、氯、溴或碘原子）取代碳鏈上的氫。如"(^(：6取 代烷基"意指氯甲基、溴乙基、3-氯丙基、4-氯丁基等。
[0061 ] 除在文獻(xiàn)中已知的或在實(shí)驗(yàn)室程序中例證的標(biāo)準(zhǔn)方法外，可采用如下列方案中顯 示的反應(yīng)制備本發(fā)明化合物。因此，下列說明性方案是為說明的目的而不是局限于所列化 合物或任何特定的取代基，所述的方法僅僅意在進(jìn)行描述，并且并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明所具有 的范圍的限制。
[0062] 其中：DMF指代二甲基甲酰胺，DCM指代二氯甲烷，TLC指代薄層色譜，Et3N指代三 乙胺，TMSBr指代三甲基溴硅烷，THF指代四氫呋喃，TFA指代三氟乙酸，eq指代當(dāng)量。
[0063] 以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述，但該實(shí)施例并非用于限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。
[0064] 實(shí)施例1燈盞花乙素磷酸鈉的制備
[0065] 按照下述路線進(jìn)行：
[0067] (1)式2的燈盞花乙素甲酯的制備
[0068] 取100mL甲醇于兩口瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冷卻至丨」0°C，加入乙酰氯（2mL，2. 8mmol)，30min 后加入燈盞花乙素（化合物1) (4. 62g，lOmmol)的DMF溶液15mL，攪拌15分鐘，緩慢恢復(fù) 室溫，逐漸有白色固體析出，升溫40°C反應(yīng)4h，降溫-10°C冷卻lh，過濾，濾液用水洗一次， 濾餅真空干燥。得黃色固體燈盞花乙素甲酯（式2所示）3.65g，收率77%。產(chǎn)物表征數(shù) 據(jù),H NMR(400MHz，DMSO) S 10. 37 (s，1H，Ar-〇H)，8. 61 (s，1H，Ar-〇H)，7. 94, 7. 92 (d，2H，C2,， 6，-H)，6. 99 (s, 1H, Ar-H)，6. 95-6. 93 (d, 2H, C3，,5，-H)，6. 81 (s, 1H,