用于生產(chǎn)裝有生物制藥液體的容器的設(shè)施和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及制備一種密封容器的內(nèi)部的領(lǐng)域，所述密封容器裝有一種生物制藥液 體（部分填裝）和一種氣體，所述氣體通常是空氣或氮氣（Ns)，容器是特殊裝備的，W便控 制所述氣體的充裝。本發(fā)明具體設(shè)及一種設(shè)施和方法，該設(shè)施和方法用于制備運種類型的 部分裝有生物制藥液體的容器，尤其是在冷凍狀態(tài)下。
【背景技術(shù)】
[0002] 在本發(fā)明的語境中，"生物制藥液體"一詞應被理解為意指通過生物技術(shù)得到的液 體一-培養(yǎng)基、細胞培養(yǎng)物、緩沖溶液、人工營養(yǎng)液、血液饋分及血液制品的衍生品一-或 者制藥液體，或者更普遍而言，用于醫(yī)學領(lǐng)域的液體。
[0003] 已知一種具有柔性外圍壁的的容器，其特別適合容納如此的生物制藥液體，而且 所述容器相當令人滿意。通常，如此容器可與一個剛性支撐結(jié)構(gòu)相結(jié)合，W形成一個生物制 藥液體容納工具。例如，在EP1，441，585中對此類容納工具進行了描述。在W02007/103917 中可W找到此類容納工具的更多示例。
[0004] 為了在處理步驟或W后使用之前更好地保存生物制藥液體，業(yè)已經(jīng)建議將其保持 在冷凍狀態(tài)下。為此目的，已經(jīng)提供了熱處理系統(tǒng)（熱和/或冷），尤其是，用于冷凍容納在 容器中的生物制藥液體。生物制藥液體的特殊性質(zhì)已導致開發(fā)出特別適合于冷凍的容器， 例如，如EP1，441，586中所述的略呈卿趴形的容器。在已知的方式中，液態(tài)的生物制藥流 體只能部分地填充容器，而且容器是加壓的。此外，在冷凍期間，生物制藥液體的體積膨脹 會產(chǎn)生額外的壓力。在冷凍之前，把氣體注入容器，因此填充額外的體積。如果容器的形式 是界定單獨一個共同腔的袋子，W便填裝生物制藥液體和氣體，那么該充氣體積通常與頂 部空間相對應。把壓力保持在一定闊值W上的事實可確保容器頂端和熱處理系統(tǒng)內(nèi)壁之間 有物理接觸，所述熱處理系統(tǒng)用來獲得大體上均勻冷凍的生物制藥產(chǎn)品（例如，此類熱處 理系統(tǒng)的示例，請參考W02011/063381)。然而，冷凍可視為可選項，因為某些生物制藥液體 可在合理的時間段內(nèi)令人滿意地儲存，而無需如此的處理。應注意，即使沒有冷凍/解凍導 致的膨脹/收縮效果，環(huán)境壓力的變化也會在容器內(nèi)產(chǎn)生額外的壓力。 陽〇化]應該理解到，對于生物制藥液體的儲存應用而言，容器最好是用后即棄（一次性 容器）。因此，W柔性不透氣塑料為基礎(chǔ)的容器壁像膜一樣薄，W便減少塑料的用量。
[0006] 為了保持相對穩(wěn)定的容器尺寸，可W確保W受控制方式對內(nèi)部充氣體積（與生物 制藥液體所占用的體積互補）進行加壓，例如，壓力水平保持在大約100毫己（1.45磅/平 方英寸）的闊值W下，最好不超過50毫己化73磅/平方英寸）。
[0007] 運輸期間，氣體占據(jù)容器內(nèi)的內(nèi)部充裝空間，它會因為環(huán)境壓力變化而改變。如果 冷凍之前或者環(huán)境壓力下降之前，把用于容納氣體的內(nèi)部體積裝得過滿，那么容器則會暴 增至其最大膨脹程度。一旦達到最大膨脹程度，容器內(nèi)的氣體壓力會響應于環(huán)境壓力的下 降而增加。在運個膨脹現(xiàn)象過程中（同樣在收縮的情況下），薄壁必須移動和彎曲。運種 應力會影響容器的整體性，在極端情況下會在塑料中出現(xiàn)開裂的風險（而且，材料依然易 碎）。運便是不想讓容器壁移動并且應將其避免的原因。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引下文展示了對如權(quán)利要求表征的本發(fā)明的描述。
[0009] 根據(jù)第一方面，本發(fā)明設(shè)及一種用于制備裝有生物制藥液體的容器的設(shè)施，該設(shè) 施包括：
[0010] -液密容器，生物制藥液體和氣體放在其中，所述氣體占據(jù)內(nèi)部充裝空間，該容器 包括一個氣體通道開口，并且適合充裝氣體，在內(nèi)部充裝空間達到初始正壓水平； W11]-控制模塊，用于控制容器的充氣；
[0012] -分析模塊，用于估算充氣控制參數(shù)。
[0013] 該設(shè)施包括一個累送裝置，所述累送裝置用于通過迫使氣體經(jīng)由氣體通道開口流 出容器而在內(nèi)部充裝空間中產(chǎn)生負壓，控制模塊和累送裝置相互配合，W便根據(jù)分析模塊 確定的控制參數(shù)調(diào)整強制流動的持續(xù)時間。
[0014] 因此，上述設(shè)施使之能夠知曉在預測的可變運輸條件下應該排掉的氣體的量，并 且還能夠選擇性地除去一定量的氣體。例如，為預測極端的運輸條件，可去除出現(xiàn)在預估 體積中的大約40%的氣體，產(chǎn)生負壓（冷凍時，很顯然，在冷凍完制藥液體之后進行運次去 除）。運個約為40%的闊值考慮到陸路運輸時最大的高度變化。（在現(xiàn)有路面上）該變化 不得超過3000米，代表外部壓力變化約為32 %。還請注意，在空運的情況下，最大高度通常 在2000米至4000米之間。例如，主要的空運公司規(guī)定貨運飛機的高度小于3000米：2438 米（8000英尺）。通過運個約為40%的闊值產(chǎn)生負壓完全適合空運，因為容器中的氣體的 量在運種情況下不足W在通常的海拔條件下產(chǎn)生明顯的正壓。
[0015] 根據(jù)一個特征，控制模塊適合選擇性地控制穿過容器氣體通道開口的釋放氣體的 流量從而降低內(nèi)部充裝空間的壓力水平。
[0016] 因為充氣控制參數(shù)代表內(nèi)部充裝空間，所W配置分析模塊來估算運個控制參數(shù)， 例如通過在內(nèi)部充裝空間的第一級正壓和第二級正壓之間監(jiān)測釋放氣體的流量進行估算。
[0017] "代表內(nèi)部充裝空間"運一表述應被理解為意指與氣體所占據(jù)的體積相等的參數(shù)， 或者與該體積直接相關(guān)的參數(shù)（例如，當填裝體積是容器內(nèi)的頂部空間時，所述容器的橫 截面沿著垂直軸線基本不變，那么它可W是在容器上端和生物制藥液體上液面之間垂直測 得的高度）。
[0018] 該設(shè)施能夠降低正壓水平。可W看到，運種類型的設(shè)施因此適合小型容器（幾厘 米，或更?。?，也適合大型容器（至少為一百或幾百升）。
[0019] 根據(jù)其他特征，控制模塊適合選擇性地控制穿過容器氣體通道開口的釋放氣體的 流量，采用的方式是降低內(nèi)部充裝空間中的正壓，而且，充氣控制參數(shù)代表所述內(nèi)部充裝空 間，配置分析模塊，用于通過在內(nèi)部充裝空間的第一級正壓OPl和第二級正壓0P2之間監(jiān)測 釋放氣體的流量來估算所述控制參數(shù)。
[0020] 根據(jù)其他特征，分析模塊包括或連接到計時器，所述計時器適合確定從第一級正 壓OPl降到第二級正壓0P2所需要的持續(xù)釋放氣體的時間At。
[0021] 根據(jù)其他特征，分析模塊利用下面的關(guān)系式確定內(nèi)部充裝空間（Vg)，其作為控制 參數(shù)： W22]Vg=Q/k+Vc
[0023] 其中：
[0024] -Vg是氣體所占據(jù)的內(nèi)部體積；
[00巧]-Q是體積流量常數(shù)； 陽0%] -Vc是體積常數(shù)；
[0027] -K是衰變常數(shù)；
[0028] -記得利用下面的等式計算衰變常數(shù)：
[0029] -k=-In(0P2/0P1) /At
[0030] 其中
[0031] -OPl是容器內(nèi)的第一級正壓；
[0032] -0P2是容器內(nèi)的第二級正壓；
[0033] -At是從第一級正壓OPl降到第二級正壓0P2所需要的持續(xù)釋放氣體的時間；
[0034] -Ln代表自然對數(shù)函數(shù)。
[0035] 根據(jù)其他特征，該設(shè)施進一步包括多個閥口，所述閥口包括選擇性地受控于控制 模塊并且具有下列結(jié)構(gòu)的閥口：
[0036] -第一個結(jié)構(gòu)，使得氣體能夠朝著進入的方向流入容器；W及
[0037] -第二個結(jié)構(gòu)，使得氣體能夠朝著出去的方向從容器流出；
[0038] 控制模塊適合相繼配置第一個結(jié)構(gòu)和第二個結(jié)構(gòu)，所述第一個結(jié)構(gòu)使得容器能夠 充氣達到所述內(nèi)部充裝空間的正壓狀態(tài)，所述第二個結(jié)構(gòu)使得氣體能夠經(jīng)由氣體通道開口 從容器漏出，至多直到在所述內(nèi)部充裝空間內(nèi)達到壓力平衡的狀態(tài)。
[0039] 根據(jù)其他特征，所述多個閥口包括第一進氣閥W及第二放氣閥，進氣閥由控制模 塊在第一個結(jié)構(gòu)中選擇性地打開，而放氣閥由控制模塊在第二個結(jié)構(gòu)中選擇性地打開，所 述進氣閥和所述放氣閥與所述氣體通道開口流體地連通。
[0040] 根據(jù)其他特征，累送裝置包括真空累和第=除氣閥，所述第=除氣閥是所述多個 閥口中的一個，當啟動真空累時，配置控制模塊有選擇地打開除氣閥并關(guān)閉進氣閥和放氣 閥。
[0041] 根據(jù)其他特征，分析模塊包括或連接到壓力傳感器，所述壓力傳感器與氣體通道 開口流體地連通，并且適合測量容器內(nèi)的正壓水平。
[0042] 根據(jù)其他特征，根據(jù)前述實施例中任何一個的設(shè)施包括氣體注入裝置，該裝置適 于將氣體，最好是加壓的氣體，在確定控制參數(shù)之前通過所述氣體通道開口注入容器內(nèi)。
[0043] 根據(jù)其他特征，氣體注入裝置、累送裝置W及包括控制模塊和分析模塊的控制單 元被納入到用于制備容器內(nèi)部的設(shè)備內(nèi)。
[0044] 根據(jù)其他特征，容器是柔性的和密封密閉的