本發(fā)明提供一種壓力可精確控制、壓力穩(wěn)定、操作簡便的膜乳化器及乳液制備方法，涉及膜乳化領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

乳化是化學(xué)、化工、輕工、食品、醫(yī)藥、生化等領(lǐng)域的重要單元操作。目前，一般采用機(jī)械攪拌、均質(zhì)和超聲等方法制備乳劑及微球，雖然工藝條件簡單，但是粒徑均一性差，粒徑大小難以控制，實(shí)驗(yàn)重復(fù)性差。

為了制備粒徑均一的乳液和納微球產(chǎn)品，近幾年膜乳化技術(shù)飛速發(fā)展。該技術(shù)在制備過程中不僅能控制乳液的粒徑大小，而且粒徑分布均一，條件溫和且能耗較低，產(chǎn)品重復(fù)性好，近年來被廣泛用于食品、化妝品、醫(yī)藥和生物分離等各個領(lǐng)域。

日本的SPG技術(shù)有限公司開發(fā)了一種常規(guī)膜乳化器，其操作步驟為：首先將微孔膜管安裝好，然后將分散相加入儲液罐中，連通儲液罐上方的管路與氮?dú)馄?，并保持整個氣路密閉無漏，調(diào)節(jié)連續(xù)相攪拌速率，打開氮?dú)鈮毫﹂y，緩慢升高壓力，當(dāng)乳液生成時，此壓力即為臨界壓力，保持此壓力將分散相通過膜孔壓入到外水相形成乳液滴，在此過程中，必須嚴(yán)格保持氮?dú)鈮毫Φ姆€(wěn)定性。因?yàn)槟旱拇笮θ橐旱蔚牧健⒘椒植己托纬啥加兄匾挠绊?。如果膜壓過大會導(dǎo)致分散相發(fā)生噴射進(jìn)入連續(xù)相，形成大粒徑的乳液滴；如果膜壓過小會導(dǎo)致膜乳化過程時間過長，影響生產(chǎn)效率。而且，隨著乳化的進(jìn)行，分散相液面的降低會引起壓力的波動。同時，乳化器的加壓、卸壓等壓力控制均為人工操作，也易導(dǎo)致壓力不穩(wěn)定。同時，利用膜乳化器制備大粒徑微球時需要的壓力很低，對壓力表的精度和壓力的穩(wěn)定性要求較高，對儀器操作者有很大的挑戰(zhàn)。

中國專利文件200810223283.0(公告號CN101683592)公開了一種膜乳化器，包括膜組件，分散相進(jìn)料罐、穩(wěn)壓送料裝置和連續(xù)相進(jìn)料罐；該發(fā)明提供的穩(wěn)壓送料裝置實(shí)現(xiàn)了乳液高水平的批次重復(fù)性，有效提高了乳液的質(zhì)量，但該膜乳化器的給壓裝置仍采用氣體給壓方式，壓力不穩(wěn)定，雖然用穩(wěn)壓送料裝置改善壓力穩(wěn)定性，但穩(wěn)壓送料裝置一般為國外進(jìn)口裝置，價格較為昂貴，增加了儀器的成本，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化。

現(xiàn)有技術(shù)的主要缺點(diǎn)是分散相跨膜壓力來源于氣體壓力，其大小的調(diào)節(jié)為人工操作，壓力的精度和穩(wěn)定性難以控制，從而使微球的粒徑和批次重復(fù)性受儀器操作者的經(jīng)驗(yàn)影響較大，難以進(jìn)行規(guī)范化和規(guī)?；a(chǎn)。因此，需要提供一種壓力可精確調(diào)控、壓力穩(wěn)定、操作簡便、利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的新型膜乳化器。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺點(diǎn)，提供一種壓力可精確調(diào)控、壓力穩(wěn)定、操作簡便、利于進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)的膜乳化器及乳化方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種膜乳化器，用液體流量控制代替現(xiàn)有膜乳化器的氣體壓力控制，實(shí)現(xiàn)壓力的精確調(diào)控并提高壓力穩(wěn)定性。

一種膜乳化器，包括穩(wěn)定給壓裝置和膜乳化裝置，膜乳化裝置包括常規(guī)膜乳化裝置和高通量膜乳化裝置，常規(guī)膜乳化裝置和高通量膜乳化裝置分別通過雙閥門與穩(wěn)定給壓裝置連接，穩(wěn)定給壓裝置為液體流量控制裝置，穩(wěn)定給壓裝置包括流量計、分散相進(jìn)料裝置和恒流泵。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，所述流量計為液體流量計，液體流量計為差壓式流量計、電磁流量計、質(zhì)量流量計中的一種，所述恒流泵為可精確調(diào)控流速的注射泵或蠕動泵。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述分散相進(jìn)料裝置包括注射器，注射器一端與注射泵相連，注射器另一端與流量計相連；或所述分散相進(jìn)料裝置包括燒杯，燒杯通過蠕動泵與流量計相連。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述注射泵為單通道注射泵或多通道注射泵。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述恒流泵的最大流速根據(jù)微孔膜管的孔徑選擇，最大流速范圍為10μL/min-43.35mL/min。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的分散相進(jìn)料裝置的體積因不同實(shí)驗(yàn)需要而定，量程為1-200mL。

根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，膜乳化裝置包括分散相儲液罐、膜組件、連續(xù)相儲液罐和連續(xù)相流動裝置，膜組件包括微孔膜管和分散相腔體；

常規(guī)膜乳化裝置包括第一分散相儲液罐、第一膜組件、第一連續(xù)相儲液罐、連續(xù)相流動裝置；所述第一膜組件包括第一微孔膜管和第一分散相腔體，所述第一分散相腔體由第一微孔膜管上下兩端的檔板與包圍在所述第一微孔膜管外的外套液密封連接形成第一分散相腔體，第一分散相腔體設(shè)有分散相入口和排氣閥，分散相入口通過不銹鋼螺紋和密封圈與第一分散相儲液罐的出料口連通；

高通量膜乳化裝置，包括第二分散相儲液罐、第二膜組件、第二連續(xù)相儲液罐、連續(xù)相流動裝置，第二膜組件包括第二微孔膜管和第二分散相腔體，第二分散相腔體設(shè)有分散相入口和排氣閥，第二分散相腔體還包括在兩端的連續(xù)相進(jìn)口套、連續(xù)相出口套，連續(xù)相進(jìn)口套、連續(xù)相出口套與第二分散相腔體均通過不銹鋼螺紋和密封圈連接。

進(jìn)一步優(yōu)選的，連續(xù)相流動裝置為磁力攪拌器或帶動連續(xù)相流動的泵，泵為蠕動泵或電磁泵。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述第一微孔膜管、第二微孔膜管均為親水性膜管或疏水性膜管，由于膜管材質(zhì)不同，包括為SPG(Shirasu Porous Glass)膜、陶瓷膜、金屬膜、高分子膜以及微孔膜分子篩，所述第一微孔膜管、第二微孔膜管的孔徑包括2μm、5μm、10μm、20μm、50μm。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的分散相儲液罐的內(nèi)部為錐形空腔或圓柱形空腔，內(nèi)表面為光滑表面，分散相儲液罐為不銹鋼制備的分散相儲液罐，分散相儲液罐上方設(shè)有上封蓋，上封蓋與分散相儲液罐之間設(shè)有密封圈，以保證密封無漏，上封蓋上設(shè)有小孔，上封蓋通過小孔與穩(wěn)定給壓裝置的出口相連，分散相儲液罐的罐口與上封蓋為快速接頭，保證密封性，易操作。

進(jìn)一步優(yōu)選的，所述的第二連續(xù)相儲液罐包括向第二微孔膜管送入連續(xù)相的連續(xù)相進(jìn)料管和將連續(xù)相回流的連續(xù)相回流管。

本發(fā)明還提供一種利用上述膜乳化器制備乳液的方法，包括如下步驟：

(1)測定不同孔徑微孔膜管的分散相流速范圍：選定某一孔徑的微孔膜管，待安裝好后，設(shè)定較低的流速參數(shù)，觀察分散相跨過微孔膜管的狀態(tài)，將分散相恰能穩(wěn)定跨過微孔膜管時的流速設(shè)為臨界流速；逐漸增大分散相的流速，將分散相恰好以射流形式跨過微孔膜管時的流速設(shè)為最大流速，則測定此孔徑的微孔膜管的分散相流速范圍為臨界流速到最大流速之間；

(2)制備粒徑均勻的乳液：待微孔膜管安裝好后，將分散相加滿分散進(jìn)料裝置、分散相儲液罐及分散相腔體中，將連續(xù)相加入連續(xù)相儲液罐，設(shè)置磁力攪拌器的磁力攪拌速度或打開帶動連續(xù)相流動的泵，設(shè)置穩(wěn)定給壓裝置中恒流泵的分散相流速參數(shù)，使該參數(shù)位于步驟(1)中的分散相流速范圍內(nèi)，分散相以穩(wěn)定狀態(tài)跨過微孔膜管進(jìn)入連續(xù)相，得到液滴粒徑分布均勻的乳液。

本發(fā)明的有益效果在于：

1、本發(fā)明通過設(shè)置穩(wěn)定給壓裝置，用液體流量控制代替現(xiàn)有膜乳化器的氣體壓力控制，利用恒流泵精確調(diào)節(jié)分散相流速來精確改變分散相跨膜壓力，實(shí)現(xiàn)跨膜壓力的精確調(diào)控，提高跨膜壓力的穩(wěn)定性，保證液滴的粒徑均一性和批次重復(fù)性。

2、本發(fā)明提供通過設(shè)置流量計裝置，實(shí)時監(jiān)測分散相流動狀態(tài)。同時，現(xiàn)有氣體給壓裝置通常為氮?dú)馄亢蛪毫﹂y，常用的氮?dú)馄扛?45cm，重50.5kg，占用空間大，不易搬動和運(yùn)輸，而本發(fā)明提供的穩(wěn)定給壓裝置高10cm，重3.6kg，體積小，簡單輕便，簡化膜乳化設(shè)備配件，方便儀器的操作和運(yùn)輸，利于進(jìn)行規(guī)范化和規(guī)?；a(chǎn)。

3、采用本發(fā)明提供的膜乳化器制備的液滴/微球尺寸均一、粒徑可控、批次重復(fù)性好，而且制備過程條件溫和，可用于生物活性物質(zhì)或不穩(wěn)定藥物的包埋等。本發(fā)明提供的膜乳化器操作簡單，適用范圍廣，可用于制備W/O/W型、O/W型及W/O型等所有常用乳液或微球制備體系。

附圖說明

圖1為本發(fā)明膜乳化器的結(jié)構(gòu)示意圖；

圖2a為本發(fā)明實(shí)施例1膜乳化器穩(wěn)定給壓裝置的示意圖；

圖2b為本發(fā)明實(shí)施例2膜乳化器穩(wěn)定給壓裝置的示意圖；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例3中膜乳化器制備的微球結(jié)果圖；圖3中A₁、A₂為不同放大倍率的乳液液滴的顯微鏡照片，圖3中B₁、B₂為不同放大倍率的微球掃描電鏡照片；

圖4為對比例中利用現(xiàn)有常規(guī)膜乳化器制備的微球結(jié)果圖；圖4中A₁、A₂為不同放大倍率的乳液液滴的顯微鏡照片，圖4中B₁、B₂為不同放大倍率的微球掃描電鏡照片；

其中：1、穩(wěn)定給壓裝置，2、上封蓋，3、第一分散相儲液罐，4、常規(guī)膜乳化裝置，5、第一連續(xù)相儲液罐，6、第一分散相腔體，7、第一微孔膜管，8、磁子，9、磁力攪拌器，10、雙閥門，11、排氣閥，12、第二分散相儲液罐，13、下封蓋，14、高通量膜乳化裝置，15、第二分散相腔體，16、第二微孔膜管，17、連續(xù)相進(jìn)料管，18、連續(xù)相回流管，19、第二連續(xù)相儲液罐，20、蠕動泵，21、注射器，22、注射泵后檔板，23、注射泵前檔板，24、注射泵，25、流量計，26、燒杯，27、蠕動泵進(jìn)料管，28、蠕動泵，29、蠕動泵出料管。

具體實(shí)施方式

下面通過實(shí)施例并結(jié)合附圖對本發(fā)明做進(jìn)一步說明，但不限于此。

實(shí)施例1：

本發(fā)明提供一種膜乳化器，如圖1所示，該設(shè)備包括穩(wěn)定給壓裝置1、常規(guī)膜乳化裝置4和高通量膜乳化裝置14。常規(guī)膜乳化裝置4和高通量膜乳化裝置14分別通過雙閥門10與穩(wěn)定給壓裝置1連接，穩(wěn)定給壓裝置1為液體流量控制給壓裝置，穩(wěn)定給壓裝置1包括流量計、分散相進(jìn)料裝置和恒流泵。

其中，穩(wěn)定給壓裝置1如圖2a所示，包括依次連接的注射泵24、分散相進(jìn)料裝置和流量計25，注射泵為單通道注射泵，流量計為差壓式流量計，分散相進(jìn)料裝置為注射器21，單通道注射泵與注射器之間通過注射泵前擋板23和注射泵后擋板22固定連接，流量計與注射器連接，實(shí)時監(jiān)測分散相的實(shí)際流速，保證分散相流動的穩(wěn)定性。

膜乳化裝置包括分散相儲液罐、膜組件、連續(xù)相儲液罐和連續(xù)相流動裝置，膜組件包括微孔膜管和分散相腔體；為區(qū)分常規(guī)膜乳化裝置與高通量膜乳化裝置，以第一、第二區(qū)分命名。

常規(guī)膜乳化裝置4包括由上而下連接的第一分散相儲液罐3、第一連續(xù)相儲液罐5、第一分散相腔體6、第一微孔膜管7、連續(xù)相流動裝置，連續(xù)相流動裝置包括磁力攪拌器9和磁子8；第一分散相腔體由第一微孔膜管上下兩端的檔板與包圍在所述第一微孔膜管外的外套液密封連接形成第一分散相腔體，第一分散相腔體設(shè)有分散相入口和排氣閥11，分散相入口通過不銹鋼螺紋和密封圈與第一分散相儲液罐的出料口連通，排氣閥11用以排除加料過程中產(chǎn)生的氣泡。

第一分散相儲液罐3的內(nèi)部為錐形空腔，內(nèi)表面為光滑表面，第一分散相儲液罐為不銹鋼制備的第一分散相儲液罐，第一分散相儲液罐3上方設(shè)有上封蓋2，上封蓋2與第一分散相儲液罐3之間夾有密封圈，采用快速接頭，保證密封性，易操作。上封蓋2設(shè)有小孔，與穩(wěn)定給壓裝置的出口相連。

高通量膜乳化裝置14包括連接的第二分散相儲液罐12、第二分散相腔體15、第二微孔膜管16、第二連續(xù)相儲液罐19和連續(xù)相流動裝置，連續(xù)相流動裝置為蠕動泵20。

其中，第二分散相腔體15設(shè)有分散相入口和排氣閥11，排氣閥11用以排除加料過程中產(chǎn)生的氣泡。第二分散相儲液罐12為圓柱形腔體，包括上封蓋2和下封蓋13，上封蓋2與第二分散相儲液罐12之間、下封蓋13與第二分散相儲液罐12之間均夾有墊片，采用快速接頭連接。上封蓋2設(shè)有小孔，與穩(wěn)定給壓裝置的出口相連。第二分散相腔體還包括在兩端的連續(xù)相進(jìn)口套、連續(xù)相出口套，連續(xù)相進(jìn)口套、連續(xù)相出口套與第二分散相腔體均通過不銹鋼螺紋和密封圈連接。

其中，第二連續(xù)相儲液罐19還包括向第二微孔膜管送入連續(xù)相的連續(xù)相進(jìn)料管17和將連續(xù)相回流的連續(xù)相回流管18。

另外，微孔膜管為親水性SPG膜管，所述微孔膜管規(guī)格為：第一微孔膜管的長度為20mm，孔徑為2μm，第二微孔膜管的長度為125mm，孔徑為2μm。

實(shí)施例2：

本實(shí)施例提供一種壓力穩(wěn)定，易于操作的膜乳化器，結(jié)構(gòu)如實(shí)施例1所述，與其不同之處在于：穩(wěn)定給壓裝置1如圖2b所示，包括依次連接的流量計25、蠕動泵28和分散相進(jìn)料裝置，分散相進(jìn)料裝置為燒杯26。流量計25實(shí)時監(jiān)測分散相的流速，保證分散相流動的穩(wěn)定性，蠕動泵28將分散相由分散相進(jìn)料裝置經(jīng)蠕動泵進(jìn)料管27、蠕動泵出料管29和流量計25運(yùn)送至膜乳化裝置的分散相儲液罐。

實(shí)施例3：

本實(shí)施例提供一種壓力穩(wěn)定，易于操作的膜乳化器，結(jié)構(gòu)如實(shí)施例1所述，與其不同之處在于：注射泵為多通道注射泵。

實(shí)施例4：

本實(shí)施例提供一種利用該膜乳化器制備O/W型乳液的乳化方法。將2.0g的PLGA(n_LA:n_GA＝70:30，Mw＝10,0000)溶于40mL二氯甲烷中，作為分散相(油相)；將2.0g PVA溶解于超純水中，作為連續(xù)相(水相)。選定親水性2μm微孔膜管，待親水性μm微孔膜管安裝好后，設(shè)定較低的流速參數(shù)，觀察分散相跨過微孔膜管的狀態(tài)，將分散相恰能穩(wěn)定跨過微孔膜管時的流速設(shè)為臨界流速；逐漸增大分散相的流速，將分散相恰好以射流形式跨過微孔膜管時的流速設(shè)為最大流速，則測定此孔徑的微孔膜管的分散相流速范圍為臨界流速到最大流速之間；

將PLGA溶液加入分散相進(jìn)料裝置、分散相儲液罐及分散相腔體，打開排氣閥，將分散相腔體中空氣排出，使PLGA溶液充滿分散相腔體。然后，將PVA水溶液加入連續(xù)相儲液罐，設(shè)置磁力攪拌器轉(zhuǎn)速為150rpm，將分散相進(jìn)料裝置固定于恒流泵上，設(shè)置恒流泵的分散相流速為20mL/h，進(jìn)料體積為8mL，選擇開始進(jìn)料，分散相穩(wěn)定的壓過微孔膜裝置，被連續(xù)相帶走，得到PLGA乳液，其液滴的顯微鏡照片如圖3中的A₁、A₂所示。然后，將乳液在室溫下攪拌24h除去有機(jī)溶劑二氯甲烷，再經(jīng)離心洗滌，冷凍干燥得到PLGA微球，其微球的掃描電鏡照片如圖3中的B₁、B₂所示。

實(shí)施例5：

本實(shí)施例提供一種利用該膜乳化器制備W/O型乳液的乳化方法。將2.0g的明膠溶于18.0g超純水中，在45℃水浴中加熱1小時，待明膠完全溶解后，作為分散相(水相)；將1.0g失水山梨糖醇脂肪酸酯(Span80)溶解于350mL的石蠟油中，充分溶解后作為連續(xù)相(油相)。選定疏水性5μm微孔膜管，待疏水性5μm微孔膜管安裝好后，設(shè)定較低的流速參數(shù)，觀察分散相跨過微孔膜管的狀態(tài)，將分散相恰能穩(wěn)定跨過微孔膜管時的流速設(shè)為臨界流速；逐漸增大分散相的流速，將分散相恰好以射流形式跨過微孔膜管時的流速設(shè)為最大流速，則測定此孔徑的微孔膜管的分散相流速范圍為臨界流速到最大流速之間；

將分散相加入分散相進(jìn)料裝置、分散相儲液罐及分散相腔體內(nèi)，打開排氣閥，將分散腔中空氣排出，使明膠溶液充滿腔體。將石蠟油加入連續(xù)相儲液罐，打開高通量膜乳化裝置中的蠕動泵，使連續(xù)相循環(huán)流動。將分散相進(jìn)料裝置固定于恒流泵上，設(shè)置恒流泵的分散相流速為30mL/h，進(jìn)料體積為15mL，選擇開始進(jìn)料，分散相穩(wěn)定的壓過微孔膜管裝置，被連續(xù)相帶走，得到明膠乳液。然后，將乳液在冰水浴(0℃)中攪拌2小時使明膠微球凝固化，用丙酮離心洗滌三次除去石蠟油，再經(jīng)異丙醇離心洗滌，冷凍干燥得到明膠微球。

實(shí)施例6：

本實(shí)施例提供一種利用該膜乳化器制備W/O/W型的乳化方法。將2.0g的PLGA(n_LA:n_GA＝70:30，Mw＝10,0000)溶于40mL二氯甲烷中，作為油相；將5mL超純水作為內(nèi)水相；將油相和內(nèi)水相混合，在500瓦的功率下超聲240秒。將2.0g PVA溶解于超純水中，作為外水相。選定親水性10μm微孔膜管，待親水性10μm微孔膜管安裝好后，設(shè)定較低的流速參數(shù)，觀察分散相跨過微孔膜管的狀態(tài)，將分散相恰能穩(wěn)定跨過微孔膜管時的流速設(shè)為臨界流速；逐漸增大分散相的流速，將分散相恰好以射流形式跨過微孔膜管時的流速設(shè)為最大流速，則測定此孔徑的微孔膜管的分散相流速范圍為臨界流速到最大流速之間；

將細(xì)乳液加入分散相進(jìn)料裝置、分散相儲液罐及分散相腔體中，打開排氣閥，將分散腔中空氣排出，使分散相充滿腔體。將PVA水溶液加入連續(xù)相儲液罐，設(shè)置磁力攪拌器轉(zhuǎn)速為150rpm，將分散相進(jìn)料裝置固定于恒流泵上，設(shè)置恒流泵的分散相流速為30mL/h，進(jìn)料體積為15mL，選擇開始進(jìn)料，細(xì)乳液穩(wěn)定的壓過微孔膜裝置，被外水相帶走，得到W/O/W型乳液。然后，將乳液在室溫下攪拌24h除去有機(jī)溶劑二氯甲烷，再經(jīng)離心洗滌，冷凍干燥得到PLGA微囊。

對比例：

與實(shí)施例4選擇相同的分散相和連續(xù)相，不同的是采用氣體壓力控制分散相跨過微孔膜管。具體操作如下：待親水性2μm微孔膜管安裝好后，將分散相加入分散相儲料罐和分散相腔體中，打開排氣閥，將分散腔中空氣排出，使PLGA溶液充滿腔體。然后，打開氮?dú)馄?，緩慢升高壓力，?dāng)乳液生成時，停止升高壓力，此時壓力為30kPa，分散相在氣體壓力下壓過微孔膜管，被連續(xù)相帶走，形成PLGA乳液，但隨著分散相的減少，壓力逐漸降低，需隨時調(diào)節(jié)壓力保持壓力基本恒定。PLGA液滴的顯微鏡照片如圖4中的A₁、A₂所示。將乳液在室溫下攪拌24h除去有機(jī)溶劑二氯甲烷，再經(jīng)離心洗滌，冷凍干燥得到PLGA微球，其微球的掃描電鏡照片如圖4中的B₁、B₂所示。

從圖3中可以看出，由穩(wěn)壓控制裝置的膜乳化系統(tǒng)得到的液滴和微球平均粒徑分別為35.7±5.6μm和25.3±3.9μm，微球粒徑分布較為均勻，未發(fā)現(xiàn)較大微球的存在。而從圖4中可以看出，由氣體壓力控制的膜乳化系統(tǒng)得到的液滴和微球平均粒徑分別為30.8±7.1μm和23.35±4.4μm，但有較大粒徑的微球存在，最大微球粒徑為64.6μm。