本申請(qǐng)為國(guó)際申請(qǐng)日2011年4月8日、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)杙ct/us2011/031727于2012年10月30日進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段、申請(qǐng)?zhí)?01180021836.4、發(fā)明名稱“藥物遞送中的高剪切力應(yīng)用”的分案申請(qǐng)。

總體上，本發(fā)明涉及藥物遞送。更具體地，本發(fā)明涉及利用剪切裝置以將適當(dāng)?shù)募羟袘?yīng)力施加于用于藥物遞送的治療流體。

背景技術(shù)：

藥物遞送是在人或動(dòng)物中施用藥物化合物以達(dá)到治療效果的方法或過(guò)程。不同的遞送機(jī)制可以改變藥物釋放曲線、吸收、分布和消除，有利于提高產(chǎn)品的功效和安全性以及患者方便性和依從性。最常見(jiàn)的遞送方法包括優(yōu)選的非侵入性的口服途徑(經(jīng)口)、局部途徑(皮膚)、跨粘膜途徑(鼻、頰/舌下、陰道、眼部和直腸)、和吸入途徑。注射或輸注被用于遞送藥物例如肽、蛋白質(zhì)、抗體、疫苗和基于基因的藥物，因?yàn)檫@種藥物通常易受酶降解或由于其分子大小和電荷而不能被有效地吸收進(jìn)入全身循環(huán)以提供治療功效。例如，許多免疫接種是基于遞送蛋白質(zhì)藥物，并往往通過(guò)注射來(lái)完成。

靶向藥物遞送或靶向遞送是在藥物遞送中已引起巨大關(guān)注的領(lǐng)域之一。其基本概念是開(kāi)發(fā)使得藥物只在身體的特定靶區(qū)域(例如，在癌組織中)具有活性的遞送機(jī)制。緩釋制劑是另一個(gè)領(lǐng)域，其中的藥物以受控的方式經(jīng)一段時(shí)間從制劑釋放。緩釋制劑往往包括使用脂質(zhì)體、可生物降解的微球、和藥物-聚合物軛合物。

藥物遞送仍然是工業(yè)、醫(yī)藥、科學(xué)和技術(shù)中最復(fù)雜、有趣、并令人興奮的研究領(lǐng)域之一。因此，對(duì)于開(kāi)發(fā)新的方法和系統(tǒng)以在各個(gè)方面改善藥物遞送，存在著持續(xù)不斷的需要和興趣。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在實(shí)施方式中，公開(kāi)了一種方法。所述方法包括(1)使含有藥物的治療流體經(jīng)受高剪切力；以及(2)獲得處理過(guò)的治療流體，其中所述處理過(guò)的治療流體含有納米大小的藥物。在各種實(shí)施方式中，所述藥物是固體、液體、氣體、溶液、凝膠、乳液、粉末、或其組合的形式。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括控制治療流體經(jīng)受高剪切力的剪切速率。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括控制治療流體經(jīng)受高剪切力的時(shí)間長(zhǎng)度。在一些實(shí)施方式中，納米大小的藥物當(dāng)被施用于患者時(shí)具有改善的功效。在一些實(shí)施方式中，使含有藥物的治療流體經(jīng)受高剪切力包括產(chǎn)生藥物的自由基。

在實(shí)施方式中，描述了一種方法。所述方法包括(1)使藥物載體和含有藥物的治療流體經(jīng)受高剪切力；以及(2)獲得處理過(guò)的治療流體，其中所述處理過(guò)的治療流體含有荷載有藥物的藥物載體。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括將處理過(guò)的治療流體施用于患者。在一些實(shí)施方式中，使藥物載體和含有藥物的治療流體經(jīng)受高剪切力產(chǎn)生藥物載體與藥物之間的相互作用或增強(qiáng)藥物載體與藥物之間的相互作用。在一些實(shí)施方式中，使藥物載體和含有藥物的治療流體經(jīng)受高剪切力提高藥物載體對(duì)藥物的荷載能力。

在實(shí)施方式中，公開(kāi)了一種方法。所述方法包括(1)向藥物載體和含有藥物的治療流體施加高剪切力；(2)獲得處理過(guò)的治療流體，其中所述處理過(guò)的治療流體含有荷載有藥物的載體；以及(3)用靶向部分修飾荷載有藥物的載體以獲得修飾的荷載有藥物的載體。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括濃縮處理過(guò)的治療流體，所述處理過(guò)的治療流體含有荷載有藥物的載體。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括從處理過(guò)的治療流體純化荷載有藥物的載體。在一些實(shí)施方式中，所述方法還包括將修飾的荷載有藥物的載體施用于患者。在某些情況下，使用修飾的荷載有藥物的載體治療癌癥患者。

在實(shí)施方式中，描述了一種系統(tǒng)。所述系統(tǒng)包括(1)高剪切裝置；以及(2)泵，其被構(gòu)造成控制流體通過(guò)高剪切裝置的流速和停留時(shí)間。在各種實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)的流體通道是無(wú)菌的。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括至少一個(gè)被構(gòu)造成控制高剪切裝置的溫度的溫度控制單元。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括至少一個(gè)與高剪切裝置流體連通的儲(chǔ)存容器。在一些實(shí)施方式中，所述系統(tǒng)還包括至少一個(gè)被構(gòu)造用于將流體靜脈內(nèi)施用于患者的裝置。

上面已相當(dāng)廣泛地概括了本發(fā)明的特征和技術(shù)優(yōu)點(diǎn)，以便可以更好地理解下面對(duì)本發(fā)明的詳細(xì)描述。本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將被描述在后文中，其形成了本發(fā)明權(quán)利要求書(shū)的主題。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，所公開(kāi)的概念和具體實(shí)施方式可以作為基礎(chǔ)，容易地被用來(lái)修改或設(shè)計(jì)用于執(zhí)行本發(fā)明相同目的的其他結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，這樣的等同構(gòu)造不背離如權(quán)利要求書(shū)所述的本發(fā)明的精神和范圍。

附圖說(shuō)明

為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，現(xiàn)在將參考附圖，其中：

圖1a是一級(jí)剪切裝置的縱向截面視圖。

圖1b是三級(jí)剪切裝置的縱向截面視圖。

圖2a示出了將剪切裝置用于藥物遞送的方法。

圖2b是展示將剪切應(yīng)力應(yīng)用于藥物遞送的過(guò)程流程圖。

圖3a示出了將剪切裝置與藥物載體聯(lián)合用于藥物遞送的方法。

圖3b是展示將剪切應(yīng)力與藥物載體聯(lián)合應(yīng)用于藥物遞送的過(guò)程流程圖。

圖4a示出了將剪切裝置與藥物載體和藥物載體修飾聯(lián)合用于藥物遞送的方法。

符號(hào)和術(shù)語(yǔ)

在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“治療流體”是指含有至少一種具有治療效果的物質(zhì)(即藥物)的分散體。這些物質(zhì)的一些實(shí)例是神經(jīng)藥物、消炎藥、抗癌藥、抗生素、治療氣體(例如臭氧、含硫氣體、一氧化碳、氧氣、氫氣)、病毒載體、基因、蛋白質(zhì)、聚合物、脂質(zhì)體、有機(jī)粒子、無(wú)機(jī)粒子(例如礦物質(zhì))。這樣的物質(zhì)/藥物可以是氣體、液體、凝膠或固體。

在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“分散體”是指含有容易或不容易混合并溶解在一起的至少兩種可區(qū)分的物質(zhì)(或“相”)的液化混合物。在本文中使用時(shí)，“分散體”包含“連續(xù)”相(或“基質(zhì)”)，所述連續(xù)相在其中容納有其他相或物質(zhì)的不連續(xù)液滴、氣泡和/或粒子。因此，術(shù)語(yǔ)分散體可以指：包含懸浮在液體連續(xù)相中的氣泡的泡沫；其中第一液體的液滴被分散于連續(xù)相中各處的乳液，所述連續(xù)相包含與第一液體混溶或不混溶的第二液體；以及其中各處分布有固體粒子的連續(xù)液相。在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)“分散體”涵蓋了其中各處分布有氣泡的連續(xù)液相；其中各處分布有固體粒子的連續(xù)液相；其中各處分布有溶于或不溶于連續(xù)相的第二液體的液滴的第一液體的連續(xù)相；以及其中各處分布有固體粒子、混溶/不混溶液滴、和氣泡中的任一種或其組合的液相。因此，根據(jù)被選擇用于組合的材料的性質(zhì)，分散體在某些情況下可以作為均勻混合物(例如液/液相)存在，或作為非均勻混合物(例如氣/液、固/液或氣/固/液)存在。

某些術(shù)語(yǔ)在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中用于指稱特定的系統(tǒng)組件。本文不打算在名稱不同而不是功能不同的組件之間進(jìn)行區(qū)分。

在下面的說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“包括”和“包含”以開(kāi)放性方式使用，因此應(yīng)被解釋為表示“包括但不限于……”。

具體實(shí)施方式

剪切裝置

剪切裝置是利用一個(gè)或多個(gè)包含轉(zhuǎn)子/定子組合的發(fā)生器的機(jī)械裝置，每個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組合在定子與轉(zhuǎn)子之間具有間隔。每個(gè)發(fā)生器組中的轉(zhuǎn)子與定子之間的間隔可以是固定的，或者可以是可調(diào)的。剪切裝置被構(gòu)造成使得能夠在流過(guò)高剪切裝置的混合物中產(chǎn)生亞微米和微米大小的氣泡或納米大小的粒子。高剪切裝置包含外殼或殼體，以便可以控制混合物的壓力和溫度。

根據(jù)混合/分散能力，高剪切混合裝置通常被分為三種一般類型。混合是減小流體中的粒子或非均相物質(zhì)的尺寸的過(guò)程。對(duì)混合程度或充分性的一種度量是混合裝置產(chǎn)生的用于破壞流體粒子的每單位體積的能量密度。所述類型根據(jù)遞送的能量密度進(jìn)行區(qū)分。三類具有足夠的能量密度來(lái)始終如一地產(chǎn)生粒徑在亞微米至50微米范圍內(nèi)的混合物或乳液的工業(yè)混合器，包括均化閥系統(tǒng)、膠體磨和高速混合器。在被稱為均化閥系統(tǒng)的第一類高能裝置中，將待處理的流體在非常高的壓力下泵過(guò)狹縫閥，進(jìn)入壓力較低的環(huán)境中。跨閥壓力梯度以及所產(chǎn)生的渦流和氣蝕起到破壞流體中的任何粒子的作用。這些閥系統(tǒng)最常用于牛奶的均化中，并能夠產(chǎn)生亞微米至約1微米范圍的平均粒徑。

在能量密度譜的相反一端的是被稱為低能裝置的第三類裝置。這些系統(tǒng)通常具有在待處理流體的貯存器中以高速轉(zhuǎn)動(dòng)的槳或流體轉(zhuǎn)子，所述待處理流體在許多更常見(jiàn)的應(yīng)用中是食品。這些低能系統(tǒng)通常用于在被處理的流體中可以接受大于20微米的平均粒徑的情形中。

從被遞送到流體的混合能量密度的角度來(lái)說(shuō)，介于低能裝置與均化閥系統(tǒng)之間的是被分類為中能裝置的膠體磨和其它高速轉(zhuǎn)子-定子裝置。典型的膠體磨構(gòu)造包括圓錐形或圓盤形的轉(zhuǎn)子，所述轉(zhuǎn)子與互補(bǔ)的、液體冷卻的定子被緊密控制的轉(zhuǎn)子-定子間隔隔開(kāi)，該間隔通常在0.0254mm至10.16mm(0.001-0.40英寸)之間。轉(zhuǎn)子通常由電動(dòng)馬達(dá)通過(guò)直接驅(qū)動(dòng)或皮帶機(jī)制來(lái)驅(qū)動(dòng)。當(dāng)轉(zhuǎn)子以高速旋轉(zhuǎn)時(shí)，它將流體泵到轉(zhuǎn)子的外表面與定子的內(nèi)表面之間，并且，在間隔中產(chǎn)生的剪切力對(duì)流體進(jìn)行處理。許多膠體磨在適當(dāng)調(diào)整時(shí)能夠在被處理的流體中產(chǎn)生0.1-25微米的平均粒徑。這些能力使得膠體磨適合于各種不同的應(yīng)用，包括膠體和油/水基乳液的處理，例如化妝品、蛋黃醬、或硅酮/銀汞合金的形成直至屋面瀝青的混合所需的處理。

尖端速度是每單位時(shí)間轉(zhuǎn)子的尖端所經(jīng)過(guò)的圓周距離。因此，尖端速度是轉(zhuǎn)子直徑和旋轉(zhuǎn)頻率的函數(shù)。尖端速度(單位為例如米/分鐘)可以通過(guò)用轉(zhuǎn)子尖端所經(jīng)過(guò)的圓周距離2πr乘以旋轉(zhuǎn)頻率(例如轉(zhuǎn)/分鐘，rpm)來(lái)計(jì)算，其中r是轉(zhuǎn)子的半徑(例如米)。例如，膠體磨可以具有超過(guò)22.9m/s(4500ft/min)的尖端速度，并且可以超過(guò)40m/s(7900ft/min)。出于本公開(kāi)的目的，術(shù)語(yǔ)“高剪切”是指尖端速度能夠超過(guò)5.1m/s(1000ft/min)并需要外部機(jī)械驅(qū)動(dòng)力裝置來(lái)將能量驅(qū)使到待處理的進(jìn)料流中的機(jī)械轉(zhuǎn)子定子裝置(例如膠體磨或轉(zhuǎn)子-定子分散器)。例如，在剪切裝置中，超過(guò)22.9m/s(4500ft/min)的尖端速度是可以實(shí)現(xiàn)的，并可以超過(guò)40m/s(7900ft/min)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置能夠以至少22.9m/s(4500ft/min)的尖端速度遞送至少300l/h。功率消耗將根據(jù)運(yùn)轉(zhuǎn)的粘度、溫度和壓力而變化。剪切裝置將高尖端速度與非常小的剪切間隔相組合，在所處理的材料上產(chǎn)生明顯的剪切力。剪切力的量將取決于流體的粘度。因此，在高剪切裝置運(yùn)轉(zhuǎn)期間，在轉(zhuǎn)子的尖端處產(chǎn)生壓力和溫度升高的局部區(qū)域。在某些情況下，局部升高的壓力為約1034.2mpa(150,000psi)。在某些情況下，局部升高的溫度為約500℃。在某些情況下，這些局部升高的壓力和溫度可以持續(xù)數(shù)納秒或皮秒。

不希望受到具體理論的限制，據(jù)信，高剪切混合的水平或程度足以產(chǎn)生局部非理想條件。據(jù)信，局部非理想條件發(fā)生在高剪切裝置內(nèi)，導(dǎo)致溫度和壓力增加，其中最顯著的增加被認(rèn)為是局部壓力的增加。高剪切裝置中壓力和溫度的增加是瞬間的和局部的，一旦離開(kāi)高剪切裝置后，迅速恢復(fù)到主體或平均系統(tǒng)條件。在某些情況下，高剪切混合裝置誘導(dǎo)足夠強(qiáng)度的氣蝕，將一種或多種進(jìn)料流組分解離成自由基，其可以加劇相互作用(例如化學(xué)反應(yīng))或使相互作用在比原本可能需要的嚴(yán)格程度更低的條件下發(fā)生。氣蝕也可以通過(guò)產(chǎn)生局部渦流和液體微循環(huán)(聲流)來(lái)增加運(yùn)輸過(guò)程的速率。gogate等《氣蝕：新興的技術(shù)》(“cavitation:atechnologyonthehorizon,”)currentscience91(no.1):35-46(2006)提供了關(guān)于將氣蝕現(xiàn)象應(yīng)用于化學(xué)/物理學(xué)加工應(yīng)用的概述。

輸入到流體中的能量的近似值(kw/l/min)可以通過(guò)測(cè)量馬達(dá)能量(kw)和流體輸出(l/min)來(lái)估算。正如上面提到的，尖端速度是與一個(gè)或多個(gè)旋轉(zhuǎn)元件的末端相關(guān)的速度(ft/min或m/s)，所述旋轉(zhuǎn)元件產(chǎn)生被施加到進(jìn)料流組分的機(jī)械力。在實(shí)施方式中，剪切裝置的能量消耗大于1000w/m³。在實(shí)施方式中，剪切裝置的能量消耗在約3000w/m³至約7500w/m³的范圍內(nèi)。

剪切速率是尖端速度除以剪切間隔寬度(轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隙)。在剪切裝置中產(chǎn)生的剪切速率可以大于20,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少40,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少100,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少500,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,000,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,600,000s^-1。在實(shí)施方式中，由剪切裝置產(chǎn)生的剪切速率在20,000s^-1至100,000s^-1的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約40m/s(7900ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為1,600,000s^-1。在另一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約22.9m/s(4500ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為約901,600s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含膠體磨。適合的膠體磨由例如works,inc.wilmington,nc和apvnorthamerica,inc.wilmington,ma制造。在某些情況下，剪切裝置包含works,inc.的dispax

高剪切裝置包含至少一個(gè)旋轉(zhuǎn)元件，所述旋轉(zhuǎn)元件產(chǎn)生的機(jī)械力被施加到穿過(guò)其中的料流。高剪切裝置包含由間隔隔開(kāi)的至少一個(gè)定子和至少一個(gè)轉(zhuǎn)子。例如，轉(zhuǎn)子可以是圓錐形或圓盤形的，并可以與形狀互補(bǔ)的定子分隔開(kāi)。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子和定子兩者都包含多個(gè)周邊間隔的齒。在一些實(shí)施方式中，定子是可調(diào)的，以在每個(gè)發(fā)生器(轉(zhuǎn)子/定子組)的轉(zhuǎn)子與定子之間獲得所需的剪切間隔。轉(zhuǎn)子和/或定子的齒之間的溝槽可以在交替級(jí)中交替方向，以增加渦流。每個(gè)發(fā)生器可以由被構(gòu)造用于提供必需的旋轉(zhuǎn)的任何適合的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)來(lái)驅(qū)動(dòng)。

在一些實(shí)施方式中，定子與轉(zhuǎn)子之間的最小間隙(剪切間隔寬度)在約0.0254mm(0.001英寸)至約3.175mm(0.125英寸)的范圍內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，定子與轉(zhuǎn)子之間的最小間隙(剪切間隔寬度)為約1.52mm(0.060英寸)。在某些構(gòu)造中，轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隙(剪切間隔)為至少1.78mm(0.07英寸)。由高剪切裝置產(chǎn)生的剪切速率可以隨著沿流動(dòng)路徑的縱向位置而變。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子被設(shè)置成以與轉(zhuǎn)子直徑和所需的尖端速度相稱的速度旋轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，高剪切裝置在定子與轉(zhuǎn)子之間具有固定的間隙(剪切間隔寬度)?；蛘?，高剪切裝置具有可調(diào)的間隙(剪切間隔寬度)。

在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含單級(jí)分散室(即單個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組合，單個(gè)發(fā)生器)。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置是多級(jí)內(nèi)聯(lián)分散器，并包含多個(gè)發(fā)生器。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置包含至少兩個(gè)發(fā)生器。在其他實(shí)施方式中，剪切裝置包含至少3個(gè)高剪切發(fā)生器。在一些實(shí)施方式中，剪切裝置是多級(jí)混合器，其中剪切速率(正如上面提到的，剪切速率隨尖端速度成正比變化，并隨轉(zhuǎn)子/定子間隔寬度成反比變化)隨著沿流動(dòng)路徑的縱向位置而變，正如在下文中進(jìn)一步描述的。

在一些實(shí)施方式中，剪切裝置的每一級(jí)具有可互換的混合工具，提供了靈活性。例如，works,inc.wilmington,nc和apvnorthamerica,inc.wilmington,ma的dr2000/4dispax包含三級(jí)分散模塊。該模塊可以包含多達(dá)三個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組合(發(fā)生器)，每一級(jí)提供有細(xì)、中等、粗和超細(xì)的選擇。這使得產(chǎn)生的分散體具有所需氣泡尺寸和粒子尺寸的狹窄分布。在一些實(shí)施方式中，每一級(jí)使用超細(xì)發(fā)生器運(yùn)轉(zhuǎn)。在一些實(shí)施方式中，至少一個(gè)發(fā)生器組具有大于約5.0mm(0.20英寸)的轉(zhuǎn)子/定子最小間隙(剪切間隔寬度)。在可選實(shí)施方式中，至少一個(gè)發(fā)生器組具有大于約1.78mm(0.07英寸)的最小轉(zhuǎn)子/定子間隙。

圖1a給出了合適的剪切裝置200的縱向截面。圖1a的剪切裝置200是包含轉(zhuǎn)子222和定子227的組合220的分散裝置。轉(zhuǎn)子-定子組合可以被稱為發(fā)生器220或級(jí)，對(duì)此沒(méi)有限制。轉(zhuǎn)子222和定子227沿驅(qū)動(dòng)軸250裝配。

對(duì)于發(fā)生器220來(lái)說(shuō)，輸入250旋轉(zhuǎn)式驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子222，使其如箭頭265所示繞軸260旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)方向可與箭頭265所示的方向相反(例如，繞著旋轉(zhuǎn)軸260順時(shí)針或逆時(shí)針)。定子227可固定地連接到剪切裝置200的壁255。發(fā)生器220具有剪切間隔寬度，所述剪切間隔寬度是轉(zhuǎn)子與定子之間的最小距離。在圖1a的實(shí)施方式中，發(fā)生器220包含剪切間隔225。

發(fā)生器220可包含粗、中等、細(xì)和超細(xì)的特征。轉(zhuǎn)子222和定子227可為齒狀設(shè)計(jì)。發(fā)生器220可包含兩組或更多組轉(zhuǎn)子-定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子222包含圍繞轉(zhuǎn)子的外周周向間隔開(kāi)的轉(zhuǎn)子齒。在實(shí)施方式中，定子227包括圍繞定子的外周周向間隔開(kāi)的定子齒。

剪切裝置200被構(gòu)造用于在入口205處接收流體混合物。將進(jìn)入入口205的流體混合物連續(xù)地泵送通過(guò)發(fā)生器220，從而形成產(chǎn)物分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由出口210離開(kāi)剪切裝置200。發(fā)生器220的轉(zhuǎn)子222以相對(duì)于固定的定子227的速度旋轉(zhuǎn)，提供了可調(diào)的剪切速率。轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)將流體例如進(jìn)入入口205的流體混合物向外泵送通過(guò)剪切間隔(并且，如果存在的話，泵送通過(guò)轉(zhuǎn)子齒之間的空間以及定子齒之間的空間)，產(chǎn)生局部的剪切條件。作用在流體流經(jīng)的剪切間隔225(以及如果存在的話，在轉(zhuǎn)子齒與定子齒之間的間隔)中的流體上的剪切力對(duì)流體進(jìn)行處理并產(chǎn)生產(chǎn)物分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由剪切出口210離開(kāi)剪切裝置200。

在某些情況下，剪切裝置200包含works,inc.wilmington,nc的有幾種型號(hào)可用，它們具有可變的尺寸、體積容量、流速、尖端速度、入口/出口連接、馬力、輸出轉(zhuǎn)速以及可運(yùn)轉(zhuǎn)溫度范圍。例如，t10基礎(chǔ)均化器提供了速度范圍為8000-30000min^-1的對(duì)速度的無(wú)級(jí)控制以及可調(diào)的分散元件。

在某些實(shí)施方式中，可以采用多于一級(jí)或多于一個(gè)的轉(zhuǎn)子-定子組合。例如，將兩級(jí)或三級(jí)的轉(zhuǎn)子-定子組合沿著同一驅(qū)動(dòng)軸串聯(lián)連接，以使得能夠靈活地提供可變的剪切應(yīng)力。流體混合物穿過(guò)不同級(jí)的轉(zhuǎn)子-定子組合以被連續(xù)處理，直到形成所需的分散體產(chǎn)物?？烧{(diào)的運(yùn)轉(zhuǎn)參數(shù)的實(shí)例有轉(zhuǎn)子尺寸、定子尺寸、剪切間隔、轉(zhuǎn)子速度、尖端速度、剪切速率、流速、停留時(shí)間。

圖1b給出了三級(jí)剪切裝置200的縱向截面，其包含三級(jí)或三個(gè)轉(zhuǎn)子-定子組合220、230、和240作為分散裝置。轉(zhuǎn)子-定子組合可以被稱為發(fā)生器220、230、240或級(jí)，對(duì)此沒(méi)有限制。三個(gè)轉(zhuǎn)子/定子組或發(fā)生器220、230、和240沿著驅(qū)動(dòng)軸250串聯(lián)排列。

第一發(fā)生器220包含轉(zhuǎn)子222和定子227。第二發(fā)生器230包含轉(zhuǎn)子223和定子228。第三發(fā)生器240包含轉(zhuǎn)子224和定子229。對(duì)于每個(gè)發(fā)生器來(lái)說(shuō)，輸入250旋轉(zhuǎn)式驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)子，使其如箭頭265所示繞軸260旋轉(zhuǎn)。旋轉(zhuǎn)方向可與箭頭265所示的方向相反(例如，繞著旋轉(zhuǎn)軸260順時(shí)針或逆時(shí)針)。定子227、228、和229可固定地連接到高剪切裝置200的壁255。

正如上文中提到的，每個(gè)發(fā)生器具有剪切間隔寬度，所述剪切間隔寬度是轉(zhuǎn)子與定子之間的最小距離。在圖1b的實(shí)施方式中，第一發(fā)生器220包含第一剪切間隔225；第二發(fā)生器230包含第二剪切間隔235；第三發(fā)生器240包含第三剪切間隔245。在實(shí)施方式中，剪切間隔225、235、245的寬度在約0.025mm至約10.0mm的范圍內(nèi)。或者，方法包含利用其中間隔225、235、245的寬度在約0.5mm至約2.5mm范圍內(nèi)的高剪切裝置200。在某些情況下，剪切間隔寬度被維持在約1.5mm?；蛘?，發(fā)生器220、230、240的剪切間隔225、235、245的寬度不相同。在某些情況下，第一發(fā)生器220的剪切間隔225的寬度大于第二發(fā)生器230的剪切間隔235的寬度，而第二發(fā)生器230的剪切間隔235的寬度又大于第三發(fā)生器240的剪切間隔245的寬度。正如上面提到的，每一級(jí)的發(fā)生器是可互換的，提供了靈活性。高剪切裝置200可以被構(gòu)造成使得剪切速率將沿著流動(dòng)方向260縱向逐步增加。

發(fā)生器220、230和240可包含粗、中等、細(xì)和超細(xì)的特征。轉(zhuǎn)子222、223和224以及定子227、228和229可以是齒狀設(shè)計(jì)。每個(gè)發(fā)生器可以包含兩組或更多組轉(zhuǎn)子-定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子222、223和224包含圍繞每個(gè)轉(zhuǎn)子的外周周向間隔開(kāi)的大于10個(gè)的轉(zhuǎn)子齒。在實(shí)施方式中，定子227、228和229包含圍繞每個(gè)定子的外周周向間隔開(kāi)的大于10個(gè)的定子齒。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子的內(nèi)徑為約12cm。在實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子的直徑為約6cm。在實(shí)施方式中，定子的外徑為約15cm。在實(shí)施方式中，定子的直徑為約6.4cm。在一些實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)子直徑為60mm，定子直徑為64mm，提供了約4mm的間隙。在某些實(shí)施方式中，三級(jí)中的每一級(jí)使用超細(xì)發(fā)生器運(yùn)轉(zhuǎn)，所述發(fā)生器包含在約0.025mm和約4mm之間的剪切間隔。對(duì)于其中要將固體粒子運(yùn)送通過(guò)高剪切裝置40的應(yīng)用來(lái)說(shuō)，可以選擇適合的剪切間隔寬度(轉(zhuǎn)子與定子之間的最小間隙)，用于適當(dāng)減小粒子尺寸并增加粒子表面積。在實(shí)施方式中，這對(duì)于通過(guò)剪切和分散粒子來(lái)增加固體藥物的表面積可能是有利的。

高剪切裝置200被構(gòu)造用于在入口205處接收進(jìn)料流。將進(jìn)入入口205的進(jìn)料流連續(xù)地泵送通過(guò)發(fā)生器220、230、然后是240，從而形成分散體。分散體經(jīng)由出口210離開(kāi)高剪切裝置200。每個(gè)發(fā)生器的轉(zhuǎn)子222、223、224相對(duì)于固定的定子227、228、229以高速旋轉(zhuǎn)，提供了高剪切速率。轉(zhuǎn)子的旋轉(zhuǎn)將流體例如進(jìn)入入口205的進(jìn)料流向外泵出通過(guò)剪切間隔(并且，如果存在的話，泵送通過(guò)轉(zhuǎn)子齒之間的空間以及定子齒之間的空間)，產(chǎn)生局部的高剪切條件。作用在流體流經(jīng)的剪切間隔225、235和245(以及如果存在的話，在轉(zhuǎn)子齒與定子齒之間的間隔)中的流體上的高剪切力對(duì)流體進(jìn)行處理并產(chǎn)生分散體。產(chǎn)物分散體經(jīng)由高剪切出口210離開(kāi)高剪切裝置200。

產(chǎn)生的分散體具有小于約5μm的平均氣泡尺寸。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于約1.5μm的分散體。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于1μm的分散體；優(yōu)選地，氣泡的直徑為亞微米。在某些情況下，平均氣泡尺寸為約0.1μm至約1.0μm。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于400nm的分散體。在實(shí)施方式中，剪切裝置200產(chǎn)生平均氣泡尺寸小于100nm的分散體。剪切裝置200產(chǎn)生的分散體包含能夠在大氣壓下保持分散至少約15分鐘的分散的氣泡。

在某些情況下，高剪切裝置200包含works,inc.wilmington,nc和apvnorthamerica,inc.wilmington,ma的dispax有幾種型號(hào)可用，它們具有各種不同的入口/出口連接、馬力、尖端速度、輸出轉(zhuǎn)速和流速。高剪切裝置的選擇將取決于處理量要求以及離開(kāi)高剪切裝置200的出口210的分散體中所需的粒子或氣泡尺寸。例如，dr2000/4型號(hào)包含皮帶驅(qū)動(dòng)、4m發(fā)生器、ptfe密封圈、入口法蘭25.4mm(1英寸)衛(wèi)生級(jí)卡箍、出口法蘭19mm(3/4英寸)衛(wèi)生級(jí)卡箍、2hp功率、輸出速度7900rpm、流量(水)約300-700l/h(取決于發(fā)生器)、尖端速度9.4-41m/s(1850ft/min至8070ft/min)。

剪切在藥物遞送中的應(yīng)用

在實(shí)施方式中，剪切的應(yīng)用包括使含有藥物的治療流體通過(guò)如本文所述的剪切裝置，其中所述藥物被處理成其納米大小的等同物，如由圖2a所示。在本文中使用時(shí)，“納米大小”是指亞納米至1000納米的大小范圍。在實(shí)施方式中，剪切的應(yīng)用包括使含有藥物的治療流體和藥物載體通過(guò)剪切裝置，其中在剪切過(guò)程后，藥物載體荷載有藥物，如由圖3a所示。在實(shí)施方式中，剪切的應(yīng)用包括使含有藥物的治療流體和藥物載體通過(guò)剪切裝置，其中藥物載體荷載有藥物；以及修飾的荷載有藥物的載體；如由圖4a所示。在各種實(shí)施方式中，將流體通道滅菌并保持無(wú)菌。

納米大小的藥物

在實(shí)施方式中，如由圖2a所示，含有藥物的治療流體由剪切裝置進(jìn)行處理。其中所包含的藥物經(jīng)受適當(dāng)?shù)募羟兴俾食掷m(xù)一段時(shí)間，使得處理過(guò)的治療流體在離開(kāi)剪切裝置后含有藥物的納米大小的等同物。

在高剪切裝置(hsd)中產(chǎn)生的剪切速率可以大于20,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少40,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少100,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少500,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,000,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,600,000s^-1。在實(shí)施方式中，由hsd產(chǎn)生的剪切速率在20,000s^-1至100,000s^-1的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約40m/s(7900ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為1,600,000s^-1。在另一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約22.9m/s(4500ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為約901,600s^-1。

在一些實(shí)施方式中，將處理過(guò)的治療流體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的方式直接施用于患者。在一些其他實(shí)施方式中，儲(chǔ)存處理過(guò)的治療流體。在一些其他實(shí)施方式中，對(duì)處理過(guò)的治療流體作進(jìn)一步處理。

對(duì)剪切裝置、在剪切裝置中施加的剪切速率、剪切應(yīng)力、和停留時(shí)間的選擇取決于所施用的治療流體/分散體的量以及所利用的治療流體的組分的性質(zhì)。根據(jù)手頭任務(wù)的目的進(jìn)一步調(diào)整運(yùn)轉(zhuǎn)參數(shù)，所述目的規(guī)定了對(duì)治療流體的具體要求。例如，將氣體和液體分散在連續(xù)相中，與分散固體的情形相比，可以發(fā)生在較低的速率下和/或持續(xù)較短的時(shí)間。

在一些實(shí)施方式中，向治療流體施加剪切力來(lái)治療疾病，例如癌癥和腦疾病。在可選的實(shí)施方式中，根據(jù)個(gè)人興趣和可用藥物的使用，向治療流體施加剪切力來(lái)治療疾病。

參考圖2b，將含有藥物的治療流體5輸送并儲(chǔ)存在具有溫度控制單元30的容器20中?；蛘撸帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他適當(dāng)方法來(lái)實(shí)現(xiàn)治療流體5的產(chǎn)生。溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。在一些實(shí)施方式中，泵10被包括在內(nèi)，以控制向容器20的流動(dòng)。泵10被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何適合的泵送裝置。容器20被構(gòu)造成與剪切裝置40流體連接(在圖1a和1b中的入口205處)，其中所述流體連接可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。剪切裝置40的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。剪切裝置40被構(gòu)造成與容器50流體連通(在圖1a和1b中的出口210處)，其中所述流體連通可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。容器50的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。在一些實(shí)施方式中，泵45被包括在內(nèi)，以控制向容器50的流動(dòng)。泵45被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何合適的泵送裝置。在某些情況下，通過(guò)導(dǎo)管將處理過(guò)的治療流體55靜脈內(nèi)施用于患者。向患者施用處理過(guò)的治療流體55的方法可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種，例如靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)輸注、或肌內(nèi)注射。

優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，應(yīng)用剪切力對(duì)產(chǎn)生其中的治療劑(藥物)不混溶于或不溶于連續(xù)相的治療分散體/流體是特別有用的。例如，作為治療氣體的臭氧在磷酸鹽緩沖液(pbs)中被分散成納米或亞納米級(jí)的氣泡。當(dāng)這種分散體被注射或輸注到患者內(nèi)時(shí)，臭氧氣體在血流中循環(huán)并輸送到各種器官和組織。由于產(chǎn)生的氣泡的尺寸小(納米、亞納米大小)，臭氧氣體有可能克服血腦屏障(bbb)以獲得進(jìn)入大腦，并由此變成治療有效的。

在室溫和體溫的范圍內(nèi)，許多其他種類的藥物在水溶液中具有低溶解度。以與臭氧治療實(shí)例相同的原則，施加剪切應(yīng)力可以產(chǎn)生這種治療劑的分散體，使得它們可施用于患者并增加它們的治療功效。一些實(shí)例是但不限于消炎藥(例如布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚)、抗癌藥(多柔比星、紫杉醇、5-氟尿嘧啶)、以及抗hiv藥物(例如偶氮二甲酰胺)。當(dāng)藥物在流體中被分散成納米和亞納米大小時(shí)，它們可以逃脫網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)的捕獲并經(jīng)由血液循環(huán)到達(dá)藥物作用靶部位。

將藥物的細(xì)分散與穿過(guò)剪切裝置相組合使得藥物能更好地被吸收進(jìn)入細(xì)胞和組織，從而使藥物更加有效并減少了藥物對(duì)肝臟的副作用。由于肝臟未過(guò)濾掉藥物，這還減少了所需的藥物量。在某些情況下，剪切力的應(yīng)用通過(guò)產(chǎn)生自由基而激活了化療藥物。這些自由基能夠破壞癌細(xì)胞。因此，剪切力的應(yīng)用增加了化療藥物的功效。

在實(shí)施方式中，向含有藥物的治療流體施加剪切力導(dǎo)致不可施用的藥物變成可用于施用的(例如疏水性藥物、治療氣體)，因?yàn)檫@種藥物在經(jīng)受剪切力處理過(guò)變成以其納米大小的等同物良好地分散在流體中并與流體緊密混合。在實(shí)施方式中，向含有藥物的治療流體施加剪切力增加了藥物的生物利用度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，向含有藥物的治療流體施加剪切力改變了藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和/或藥效學(xué)。例如，改變藥物的吸收、分布、和/或消除來(lái)提高藥物的有效性和安全性。

荷載有藥物的載體

在實(shí)施方式中，如由圖3a所示，將含有藥物的治療流體與藥物載體一起在剪切裝置中進(jìn)行處理。使藥物和藥物載體經(jīng)受適當(dāng)?shù)募羟兴俾食掷m(xù)一段時(shí)間，使得處理過(guò)的治療流體在離開(kāi)剪切裝置后含有荷載/整合了藥物的載體。根據(jù)藥物和載體的類型，可以通過(guò)任何合適的機(jī)制(例如化學(xué)或物理鍵合、吸收)將藥物荷載/整合到藥物載體中。

在高剪切裝置(hsd)中產(chǎn)生的剪切速率可以大于20,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少40,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少100,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少500,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,000,000s^-1。在一些實(shí)施方式中，剪切速率為至少1,600,000s^-1。在實(shí)施方式中，由hsd產(chǎn)生的剪切速率在20,000s^-1至100,000s^-1的范圍內(nèi)。例如，在一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約40m/s(7900ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為1,600,000s^-1。在另一個(gè)應(yīng)用中，轉(zhuǎn)子尖端速度為約22.9m/s(4500ft/min)，剪切間隔寬度為0.0254mm(0.001英寸)，產(chǎn)生的剪切速率為約901,600s^-1。

在一些實(shí)施方式中，將處理過(guò)的治療流體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的方式直接施用于患者。在一些其他實(shí)施方式中，儲(chǔ)存處理過(guò)的治療流體。在一些其他實(shí)施方式中，對(duì)處理過(guò)的治療流體作進(jìn)一步處理。

對(duì)剪切裝置、在剪切裝置中施加的剪切速率、剪切應(yīng)力、和停留時(shí)間的選擇還取決于所利用的治療流體/分散體的量、藥物的類型和量、藥物載體的類型和量。

藥物載體

藥物載體往往用于(1)增加藥物在靶部位的生物利用度；(2)減少藥物對(duì)正常組織的毒副作用；(3)降低藥物在它到達(dá)所需作用部位之前的降解。藥物載體(或藥物遞送系統(tǒng)/介質(zhì))被設(shè)計(jì)成通過(guò)以下途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)上述效果：(1)將藥物囊封在內(nèi)部，從而在它們到達(dá)所需作用部位之前向它們提供保護(hù)；(2)改變“有效藥物”的大小和分子量，從而優(yōu)化它們的生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)；以及(3)利用各種靶向方案，從而使對(duì)正常/健康組織的副作用最小化。因此，例如，通過(guò)使用合適的載體可以施用不溶于血液并且不能達(dá)到靶部位的疏水性藥物。這種合適的載體包括小分子、蛋白質(zhì)、和大的dna片段。

一般來(lái)說(shuō)，藥物載體包括在納米至微米大小范圍內(nèi)的基于聚合物的系統(tǒng)、脂質(zhì)體和脂質(zhì)納米粒子、病毒載體和病毒樣粒子、納米纖維、和無(wú)機(jī)納米粒子。

基于聚合物的系統(tǒng)

聚合物納米粒子。鑒于聚合物的合成和制備方法、可以被囊封的試劑類型、以及它們的多功能性(例如生物相容性、生物可降解性、表面可修飾性)，聚合物作為遞送系統(tǒng)提供了極大的靈活性。已被用于構(gòu)建遞送系統(tǒng)的一些天然聚合物是：白蛋白、明膠、藻酸鹽、膠原蛋白、和殼聚糖。合成聚合物的一些實(shí)例是：聚乳酸(pla)、聚乙醇酸(pga)、它們的共聚物聚乳酸-乙醇酸共聚物(plga)、聚丙烯酸酯、聚己內(nèi)酯(pcl)、和聚氧化乙烯(peo)。用于制備聚合物納米粒子的方法包括水包油單乳化法、水包油包水雙重乳化法、乳化溶劑擴(kuò)散法、自組裝法等。通過(guò)聚合物/藥物性質(zhì)以及外部條件例如ph、溫度、和磁場(chǎng)，可以調(diào)制來(lái)自聚合物納米粒子的藥物釋放曲線。

作為多功能遞送系統(tǒng)，聚合物納米粒子的一個(gè)典型代表可以在聚合物膠束的情形中看到。膠束核的形成可受不同力(例如疏水性相互作用、靜電相互作用)的驅(qū)使；膠束殼往往起到生物相容性和空間穩(wěn)定化的作用；膠束的表面可以被修飾成包括靶向部分(例如肽、抗體)。聚合物納米粒子的各種各樣可調(diào)的參數(shù)使得它們可以在許多生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中作為遞送系統(tǒng)。一些最重要的應(yīng)用是癌癥化療、藥物遞送至腦、和基因遞送。

樹(shù)枝狀聚合物。樹(shù)枝狀聚合物是高度支化的具有重復(fù)單元的大分子。第一個(gè)樹(shù)枝狀聚合物是由在1978年用“發(fā)散法”合成的，接著由其他人例如tomalia合成。在1990年，fréchet引進(jìn)“收斂”法來(lái)合成明確確定的樹(shù)枝狀分子結(jié)構(gòu)。從那時(shí)起，樹(shù)枝狀聚合物就由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)而引起了極大的關(guān)注。它們的一些突出特征是：(1)高度支化的結(jié)構(gòu)引起多價(jià)性，(2)明確限定的分子量和低的多分散指數(shù)，(2)可調(diào)的核結(jié)構(gòu)和折疊分支產(chǎn)生具有親水性或疏水性的空腔，以及(3)易被修飾用于所需應(yīng)用的表面基團(tuán)。因此，由樹(shù)枝狀聚合物形成的遞送系統(tǒng)具有良好受控的大小、形狀、密度、極性、反應(yīng)性、和溶解性。通過(guò)被囊封到樹(shù)枝狀聚合物的核中或被化學(xué)連接或物理吸附到樹(shù)枝狀聚合物表面上，生物活性劑可以被整合到樹(shù)枝狀聚合物中。

在超過(guò)50個(gè)家族的樹(shù)枝狀聚合物中，聚酰胺-胺型(pamam)樹(shù)枝狀聚合物是第一個(gè)被合成、表征、和商業(yè)化的。pamam已被用于整合并遞送基因、抗腫瘤藥物(例如5-氟尿嘧啶)、消炎藥(例如酮洛芬)、和抗瘧藥(例如蒿甲醚)。

納米凝膠。納米凝膠是通過(guò)交聯(lián)形成的聚合物粒子的網(wǎng)絡(luò)，其大小在亞微米范圍內(nèi)。納米凝膠可以通過(guò)兩種不同的方法來(lái)制備：(1)乳化聚合和(2)預(yù)形成的聚物片段的交聯(lián)。乳化聚合是納米凝膠制備最常用的方法，但由于該聚合發(fā)生在單體、交聯(lián)劑、和表面活性劑的混合物(通常為乳液)中，最終產(chǎn)物往往是有毒的并且不適合于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，除非在合成后進(jìn)行純化。

使用納米凝膠作為藥物遞送系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是它們的高藥物荷載能力和它們對(duì)外部條件例如溫度、ph、離子強(qiáng)度、和溶劑性質(zhì)的變化可逆地作出響應(yīng)的能力。溫度響應(yīng)性納米凝膠主要由聚n-異丙基丙烯酰胺(pnipaam)及其衍生物構(gòu)建而成。機(jī)制是基于當(dāng)溫度升高到聚合物低臨界溶解溫度(lcst)時(shí)發(fā)生的聚合物相分離現(xiàn)象，高于該溫度時(shí)，納米凝膠傾向于收縮/塌縮，而低于該溫度時(shí)，它們是溶脹的。這些納米凝膠體現(xiàn)了藥物在經(jīng)受溫度變化時(shí)的受控釋放和緩釋。

由聚甲基丙烯酸接枝乙二醇(p(maa-g-eg))制成的ph敏感的納米凝膠已被用于遞送蛋白質(zhì)。胰島素已被整合到p(maa-g-eg)納米凝膠中，并通過(guò)口服施用進(jìn)行測(cè)試。在類似胃內(nèi)環(huán)境的酸性環(huán)境下，凝膠由于形成了分子間復(fù)合物，因而不是溶脹的，從而保護(hù)胰島素避免被蛋白酶降解。在堿性和中性環(huán)境中如腸中，該分子間復(fù)合物解離，導(dǎo)致凝膠快速溶脹并由此導(dǎo)致胰島素釋放。其他實(shí)例包括葡萄糖敏感的納米凝膠、基因遞送、和抗腫瘤藥的遞送。

脂質(zhì)體和脂質(zhì)納米粒子

脂質(zhì)體和脂質(zhì)納米粒子是球形囊泡，其膜由磷脂雙層構(gòu)成。它們的制備可以采用不同的方法，例如擠出、反相蒸發(fā)、基于去垢劑的方法、高壓勻化、微乳化法、高速攪拌和/或超聲處理、水包油包水雙重乳化法、溶劑乳化蒸發(fā)/擴(kuò)散法。

脂質(zhì)體是另一種類型的藥物載體。脂質(zhì)體-細(xì)胞的相互作用機(jī)制有四種：(1)吸附，(2)內(nèi)吞，(3)融合，和(4)脂質(zhì)交換。脂質(zhì)體就其大小、結(jié)構(gòu)、組成和修飾而言，具有極大的靈活性。生物活性劑可以被囊封在脂質(zhì)雙層囊泡的水性環(huán)境中(例如親水性藥物和dna)。脂溶性藥物可以被溶解在脂質(zhì)雙層中。表面修飾可以防止它們被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(res)捕獲。歸巢肽可以幫助它們?yōu)榧膊〉脑\斷和治療主動(dòng)靶向病理組織。未修飾的脂質(zhì)體優(yōu)先被res攝取，因此它們已被用于囊封具有毒副作用的藥物并被動(dòng)地靶向res。一個(gè)實(shí)例是使用抗生素兩性霉素b治療全身性真菌感染。兩性霉素b具有廣泛的腎毒性，而脂質(zhì)體兩性霉素b(ambisome)降低了藥物在正常劑量下的腎毒性，同時(shí)通過(guò)被動(dòng)靶向來(lái)治療肝臟和脾臟。其他應(yīng)用包括使用脂質(zhì)體來(lái)增強(qiáng)免疫應(yīng)答(免疫佐劑)、將基因遞送到體內(nèi)的特定細(xì)胞、以及將活性劑遞送至腦。

病毒載體和病毒樣粒子

另一類遞送系統(tǒng)是病毒載體和病毒樣粒子，它們被設(shè)計(jì)成模擬病毒在感染細(xì)胞中的行為。病毒能夠非常有效地將它們自身的dna轉(zhuǎn)染到特定的宿主細(xì)胞中，并利用宿主細(xì)胞的機(jī)制來(lái)自我復(fù)制。這種行為在遞送藥物或基因中是理想的，但是，因?yàn)椴《臼侵虏⌒缘?，因此它們必須以修飾的形式使用。重組病毒載體和病毒樣粒子(vlp)是這樣的修飾的遞送系統(tǒng)。

重組病毒載體。重組病毒載體被設(shè)計(jì)成保留基因轉(zhuǎn)移和表達(dá)的效率，但消除了病毒的致病性。病毒的非必需基因(對(duì)于它們的復(fù)制階段而言)被目的外源基因取代，使得它們失去了固有的對(duì)宿主的病毒感染。但是，修飾的病毒仍然能將目的外源基因轉(zhuǎn)染到所需的細(xì)胞類型，并誘導(dǎo)基因在宿主中表達(dá)。

有許多不同類型的重組病毒載體，例如腺病毒載體、逆轉(zhuǎn)錄病毒載體、腺相關(guān)病毒載體、牛痘病毒載體、單純皰疹病毒載體等。腺病毒載體是無(wú)包膜、含有線性雙鏈dna的病毒載體。它們可以被成本有效地產(chǎn)生，并對(duì)分裂和非分裂兩種細(xì)胞始終具有高感染能力。盡管它們被廣泛地用于在體內(nèi)遞送基因，并在臨床試驗(yàn)中用于癌癥的治療，但它們往往刺激對(duì)轉(zhuǎn)染的細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而造成基因表達(dá)在注射后1-2周時(shí)喪失。

逆轉(zhuǎn)錄病毒載體是從具有單鏈rna和包膜的逆轉(zhuǎn)錄病毒修飾而來(lái)的，含有與靶細(xì)胞的表面受體發(fā)生特異性相互作用的蛋白。病毒復(fù)制基因被目的外源基因代替。在感染細(xì)胞后，病毒基因組被逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈dna，整合到宿主基因組中，并表達(dá)為蛋白質(zhì)。在基因遞送中使用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體的兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)是：(1)穩(wěn)定地長(zhǎng)期整合在宿主基因組中，以及(2)最低的臨床毒性。因此，它們最適合于在希望永久性表達(dá)基因的情形下治療遺傳性疾病。

病毒樣粒子(vlp)。不同于重組病毒載體，病毒樣粒子(vlp)根本不含有病毒基因組，而只含有病毒衣殼蛋白，以便模擬實(shí)際病毒的結(jié)構(gòu)確認(rèn)，這使得它們能夠有效地轉(zhuǎn)染細(xì)胞。

乳頭瘤vlp已被用于乳頭瘤病毒相關(guān)疾病的免疫療法。例如，乳頭瘤vlp已刺激產(chǎn)生了針對(duì)兔乳頭瘤病毒的長(zhǎng)期保護(hù)。此外，已顯示不同類型的乳頭瘤vlp誘導(dǎo)來(lái)自b和t淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，從而表現(xiàn)出使用vlp用于針對(duì)不同類型的乳頭瘤病毒進(jìn)行免疫接種的潛力。vlp的另一大類是多瘤病毒樣粒子。通過(guò)將質(zhì)粒pcmv-β-gal囊封作為其基因組信息，該系統(tǒng)已成功轉(zhuǎn)染了猴腎細(xì)胞系，并隨后引起功能性β-半乳糖苷酶的表達(dá)。此外，熒光蛋白和一種低分子量的藥物甲氨喋呤已被多瘤vlp囊封并在體外遞送至小鼠成纖維細(xì)胞，這賦予了它們不僅僅在基因遞送方面、同時(shí)還有在治療劑和疫苗遞送方面的應(yīng)用前景。

納米纖維

納米纖維可以由碳、有機(jī)金屬化合物、無(wú)機(jī)化合物、和聚合物制成。它們的直徑為幾納米至幾百納米。由于生物相容性、生物可降解性和易形成，聚合物納米纖維適合于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。作為遞送系統(tǒng)，納米纖維有幾個(gè)突出的特點(diǎn)：(1)表面積大，(2)易于表面官能化，和(3)受控的孔徑，使得通過(guò)改變納米纖維的組成和形態(tài)能夠調(diào)整釋放動(dòng)力學(xué)?？梢允褂貌煌姆椒▉?lái)生產(chǎn)聚合物納米纖維，例如拉制法、模板合成法、自組裝法、和靜電紡絲法，其中對(duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，靜電紡絲法是具有大規(guī)模生產(chǎn)能力的、最具吸引力的方法。

含有各種生長(zhǎng)因子的納米纖維支架在組織工程中是有用的，并表現(xiàn)出生長(zhǎng)因子的受控釋放。這些結(jié)果為骨骼的修復(fù)和再生以及治療阿爾茨海默病和帕金森病提供了前景，其中在治療阿爾茨海默病和帕金森病時(shí)需要周圍神經(jīng)的再生。聚合物納米纖維的其他應(yīng)用包括遞送dna與藥物小分子(例如抗生素鹽酸四環(huán)素、抗結(jié)核藥利福平)。

無(wú)機(jī)納米粒子

各種無(wú)機(jī)納米粒子由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)性質(zhì)、光譜性質(zhì)、或磁性，已在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中引起了顯著的關(guān)注。它們已將納米技術(shù)擴(kuò)展為一種新型的診斷和治療技術(shù)。無(wú)機(jī)納米粒子類型的一些實(shí)例是：(1)碳納米管和富勒烯，(2)量子點(diǎn)，(3)納米殼，(4)金納米粒子，和(5)順磁性納米粒子。

碳納米管和富勒烯。碳納米管(cnt)的骨架僅由碳原子構(gòu)成，碳原子以苯環(huán)構(gòu)象排列成石墨片。然后，碳石墨片卷起形成無(wú)縫的圓柱體，所述圓柱體可以是單壁cnt或多壁cnt。它們被認(rèn)為是碳的同素異形體之一。富勒烯的結(jié)構(gòu)類似于足球。它們的直徑可以小至2nm。

碳納米管可以通過(guò)三種不同的方法來(lái)生產(chǎn)：化學(xué)氣相沉積、電弧放電、和激光燒蝕。在產(chǎn)生cnt后，顯著量的殘留物被留在最終產(chǎn)物中。因此，對(duì)于后續(xù)應(yīng)用而言，純化是有必要的。各種純化技術(shù)包括氧化、層析、離心、過(guò)濾、和化學(xué)官能化。此外，由于cnt本身是完全不溶于水溶液的，因此它們需要被官能化，以便被分散和穩(wěn)定在用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的溶液中。兩種方法已被用于修飾cnt的表面以增加其溶解性-非共價(jià)法和共價(jià)法。適合的非共價(jià)修飾包括使用多糖、肽、蛋白質(zhì)、和核酸。共價(jià)修飾包括(1)使用酸來(lái)通過(guò)氧化向cnt表面添加親水性官能團(tuán)，以及(2)cnt經(jīng)歷加成反應(yīng)，成為可溶于各種溶劑的官能化cnt(f-cnt)。對(duì)于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用而言，官能化cnt(f-cnt)具有幾個(gè)具吸引力的特征：(1)相對(duì)于管的尺寸，它們具有大的內(nèi)部容積，可以荷載用于遞送的所需的生物活性劑，(2)它們具有低毒性，以及(3)它們是非免疫原性的。例如，cnt已被熒光素和抗生素藥物(兩性霉素b，amb)雙官能化，這使得能夠同時(shí)追蹤cnt的攝取和作為抗真菌治療的amb的遞送。cnt的其他應(yīng)用包括遞送核酸、蛋白質(zhì)、和疫苗。

與cnt類似，富勒烯也可以在表面上被官能化，以變成可溶于水溶液。它們的中空結(jié)構(gòu)使得能夠荷載用于藥物和基因遞送應(yīng)用的生物活性劑。富勒烯本身是強(qiáng)抗氧化劑。它們能夠去除與某些疾病相關(guān)的自由基。例如，在神經(jīng)退行性疾病中，氧自由基由于其存在不配對(duì)的電子而斷裂了關(guān)鍵分子(例如核酸)的化學(xué)鍵，并由此引起細(xì)胞損傷和可能的凋亡。dugan等表明，羧酸官能化的富勒烯是水溶性的并可以有效地清除自由基，這體現(xiàn)了它們?cè)谥委熒窠?jīng)退行性疾病中的潛力。在治療癌癥的情況下，已在jurkat細(xì)胞中報(bào)道了對(duì)富勒烯-焦脫鎂葉綠酸復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)攝取，其中在培養(yǎng)物中觀察到了光誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。此外，據(jù)報(bào)道，富勒烯-紫杉醇軛合物具有顯著的抗癌活性和緩慢的藥物釋放動(dòng)力學(xué)。ashcroft等合成并表征了與識(shí)別人腫瘤細(xì)胞抗原的抗體共價(jià)連接的水溶性富勒烯衍生物，這開(kāi)辟了使用富勒烯作為主動(dòng)靶向遞送系統(tǒng)的機(jī)會(huì)。富勒烯衍生物的其他應(yīng)用包括遞送抗菌劑、質(zhì)粒dna、核藥物、和磁共振成像造影劑。

量子點(diǎn)。量子點(diǎn)(qd)是與常規(guī)的熒光染料相比具有許多優(yōu)越的光學(xué)性質(zhì)的納米級(jí)半導(dǎo)體。通過(guò)改變qd的組成和尺寸，qd的發(fā)射熒光光譜是可調(diào)的。它們的光譜從紫外到紅外區(qū)具有狹窄和離散的頻率。qd對(duì)光的吸收和發(fā)射非常有效，使得它們是敏感的光傳感劑和優(yōu)異的光發(fā)射劑。發(fā)現(xiàn)，qd的亮度比有機(jī)染料高10-20倍。qd對(duì)光漂白的耐受性也比與它們對(duì)應(yīng)的有機(jī)熒光染料高一個(gè)數(shù)量級(jí)。qd在體外和體內(nèi)都表現(xiàn)出細(xì)胞毒性，這阻礙了它們的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。但是，qd可以在表面上用親水性聚合物和生物配體例如抗體、肽、寡核苷酸進(jìn)行修飾。因此，它們具有被開(kāi)發(fā)成具有特異性靶向能力的探針的潛力。

han等報(bào)道了被嵌在聚合物微珠中的良好受控的、不同大小的qd在體外用于多色光學(xué)編碼的應(yīng)用，這可用于基因表達(dá)研究、高通量篩選、和醫(yī)療診斷。此外，gao等將半導(dǎo)體qd用abc三嵌段共聚物囊封，并與特異性靶向人前列腺癌細(xì)胞的單克隆抗體連接。該基于qd的多功能探針在活動(dòng)物中表現(xiàn)出癌靶向和成像能力。qd的其他應(yīng)用包括肺成像和人乳腺癌成像。

納米殼。與量子點(diǎn)類似，納米殼也具有可調(diào)的光學(xué)性質(zhì)，發(fā)射/吸收光譜從紫外擴(kuò)展至紅外頻率。它們是用電介質(zhì)的核(通常為二氧化硅)和薄的金屬殼(通常為金)構(gòu)造而成的。納米殼在其組成中沒(méi)有重金屬，因此是沒(méi)有毒性的。但是，它們的尺寸比qd大，這是它們用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的主要缺點(diǎn)。

具有聚乙二醇(peg)涂層的納米殼已在體內(nèi)用作光學(xué)相干斷層掃描和光聲斷層掃描的長(zhǎng)循環(huán)的成像造影劑。更有趣的是，納米殼已被設(shè)計(jì)成用作光吸收劑，其可以在光熱消融療法中產(chǎn)生有效的熱能。auroshell^tm(nanospectra)粒子屬于該納米殼治療家族。在這些納米粒子被遞送到腫瘤組織后，近紅外激光從外部照射在腫瘤部位，然后，auroshell^tm通過(guò)吸收光能并將其轉(zhuǎn)化成熱而起到特異性熱生成劑的作用，并由此破壞癌組織。

金納米粒子。金納米粒子是容易制備的，并且它們可以強(qiáng)烈地吸收和散射所需波長(zhǎng)的光。與量子點(diǎn)相比，金納米粒子的毒性較低，并且金屬金是被fda批準(zhǔn)用于某些治療應(yīng)用的。copland等將金納米粒子與靶向人乳腺癌細(xì)胞的單克隆抗體結(jié)合。通過(guò)對(duì)在光學(xué)上類似于乳腺組織的明膠模型中的人sk-br-3乳腺癌細(xì)胞進(jìn)行光聲斷層掃描，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了高效的選擇性靶向和成像。在6cm深度的濃度檢測(cè)極限為109個(gè)納米粒子/ml。paciotti等開(kāi)發(fā)了基于金納米粒子的藥物遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)在其表面上連接了peg和重組人腫瘤壞死因子。體內(nèi)動(dòng)物試驗(yàn)表明，這些納米粒子在靜脈內(nèi)施用后迅速積累在結(jié)腸癌中，而不是在肝臟、脾臟、或健康的器官中，表明這些粒子避開(kāi)了res系統(tǒng)并具有選擇性的靶向能力。該系統(tǒng)被進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成包含紫杉醇的多功能納米級(jí)遞送平臺(tái)。金納米粒子被進(jìn)一步用在放射療法、重要的反射成像、和癌癥的光熱療法中。

順磁性納米粒子。隨著mri的快速進(jìn)步，已利用了順磁性納米粒子。mri具有3d高空間分辨率的優(yōu)點(diǎn)，但與核成像相比，靈敏度較低。將mri用于診斷和治療評(píng)估的成功在很大程度上取決于可獲得的對(duì)比噪聲比，這使得需要使用造影劑，例如基于釓的軛合物、氧化鐵納米粒子。氧化鐵納米粒子由于它們的超順磁性(即高磁化率)而引起了很大的關(guān)注，超順磁性使得它們能夠產(chǎn)生相當(dāng)高的對(duì)比度。

已發(fā)現(xiàn)，超小超順磁性氧化鐵(uspio)小至足以通過(guò)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)遷移穿過(guò)毛細(xì)管壁，并遷移穿過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞間連接[202]。這類納米粒子與被動(dòng)和主動(dòng)靶向兩種策略聯(lián)合后有多種應(yīng)用。在被動(dòng)靶向的情況下，uspio已被用于心血管疾病的mri、淋巴系統(tǒng)及相關(guān)的癌和轉(zhuǎn)移的mri、關(guān)節(jié)炎的mri、移植的胰島的mri等。對(duì)于主動(dòng)靶向而言，氧化鐵納米粒子已與不同的靶向部分(例如抗體、肽)結(jié)合，以檢測(cè)癌、其中發(fā)生了凋亡的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，甚至用于聯(lián)合遞送化療藥物。此外，已有幾種用于診斷癌癥的可商購(gòu)的氧化鐵納米粒子，例如由advancedmagneticsinc.開(kāi)發(fā)的ferumoxtran-10、ami-227、和以及由laboratoireguerbet開(kāi)發(fā)的

參考圖3b，將藥物載體8與治療流體5在具有溫度控制單元30的容器9中混合。溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。在可選的實(shí)施方式中，省略混合容器9?；旌先萜?被構(gòu)造成與容器20流體連接。在一些實(shí)施方式中，容器20的溫度由溫度控制單元30維持。溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。

在一些實(shí)施方式中，泵10被包括在內(nèi)，以控制向容器20的流動(dòng)。泵10被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何適合的泵送裝置。容器20被構(gòu)造成與剪切裝置40流體連接(在圖1a和1b中的入口205處)，其中所述流體連接可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。剪切裝置40的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。剪切裝置40被構(gòu)造成與容器50流體連接(在圖1a和1b中的出口210處)，其中所述流體連接可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。容器50的溫度由溫度控制單元30維持，其中所述溫度控制單元30是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何裝置，并有能力將溫度維持在0-100℃之間，波動(dòng)為±2℃。在一些實(shí)施方式中，泵45被包括在內(nèi)，以控制向容器50的流動(dòng)。泵45被構(gòu)造用于連續(xù)或半連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，并可以是任何合適的泵送裝置。在某些情況下，將含有荷載有藥物的載體的處理過(guò)的治療流體60施用于患者。施用處理過(guò)的治療流體60的方法可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種，例如靜脈內(nèi)注射。

優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，應(yīng)用剪切力產(chǎn)生荷載有藥物的載體充分利用了藥物載體的特征，其中一些特征如上所述；它還提高了藥物載體的荷載能力，從而降低了浪費(fèi)的藥物和載體的量。例如，應(yīng)用剪切力降低了藥物的大小，并導(dǎo)致其被更有效地包裹在合適的藥物載體中。在某些情況下，通過(guò)應(yīng)用剪切力，增加了相對(duì)于每單位重量的載體，被荷載到藥物載體中的藥物量。在某些其他情況下，通過(guò)利用剪切力，在原本不能荷載的藥物與藥物載體之間產(chǎn)生了適當(dāng)?shù)南嗷プ饔?，從而使藥?載體的整合成為可能。在另一些情況下，通過(guò)應(yīng)用剪切力，增強(qiáng)了藥物與載體之間的相互作用，從而導(dǎo)致藥物被更有效地整合到載體中。

荷載有藥物的載體和修飾

在實(shí)施方式中，如圖4a所示，將含有藥物的治療流體與藥物載體一起在剪切裝置中進(jìn)行處理。使藥物和藥物載體經(jīng)受適當(dāng)?shù)募羟兴俾食掷m(xù)一段時(shí)間，使得處理過(guò)的治療流體在離開(kāi)剪切裝置后含有荷載/整合了藥物的載體。在一些實(shí)施方式中，濃縮處理過(guò)的治療流體，所述處理過(guò)的治療流體含有荷載有藥物的載體。在某些情況下，從處理過(guò)的治療流體提取或純化荷載有藥物的載體。然后將荷載有藥物的載體用靶向部分進(jìn)一步修飾，以構(gòu)成靶向藥物遞送。

在一些實(shí)施方式中，將修飾的荷載有藥物的載體通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的方式直接施用于患者。在一些其他實(shí)施方式中，儲(chǔ)存修飾的荷載有藥物的載體。在一些其他實(shí)施方式中，對(duì)修飾的荷載有藥物的載體作進(jìn)一步處理。

靶向部分

用于修飾(例如表面修飾)荷載有藥物的載體的靶向部分可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任一種。一些實(shí)例是抗體、肽、多肽、核酸、dna、rna，及其片段。本公開(kāi)包括天然的、分離的、或合成的靶向部分。靶向部分可以用于每個(gè)藥物載體的多價(jià)或單價(jià)。用于實(shí)現(xiàn)載體修飾的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的方式。

優(yōu)點(diǎn)。在一些實(shí)施方式中，應(yīng)用剪切力產(chǎn)生修飾的荷載有藥物的載體充分利用了修飾的藥物載體的特征；它還提高了藥物載體的荷載能力，從而降低了浪費(fèi)的藥物、載體和靶向部分的量。例如，應(yīng)用剪切力降低了藥物的大小，并導(dǎo)致其被更有效地包裹在合適的藥物載體中。在某些情況下，通過(guò)應(yīng)用剪切力，增加了相對(duì)于每單位重量的載體，被荷載到藥物載體中的藥物量。在某些其他情況下，通過(guò)利用剪切力，在原本不能荷載的藥物與藥物載體之間產(chǎn)生了適當(dāng)?shù)南嗷プ饔?，從而使藥?載體的整合成為可能。在另一些情況下，通過(guò)應(yīng)用剪切力，增強(qiáng)了藥物與載體之間的相互作用，從而導(dǎo)致藥物被更有效地整合到載體中。在靶向遞送中，特別是對(duì)于癌癥治療來(lái)說(shuō)，這些優(yōu)點(diǎn)降低了患者需要的藥物量，從而降低了潛在的副作用。

盡管已經(jīng)顯示和描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)其進(jìn)行修改而不脫離本發(fā)明的精神和教導(dǎo)。本文描述的實(shí)施方式僅僅是一部分，并不旨在起限制作用。本文所公開(kāi)的發(fā)明的許多變體和修改是可能的并在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。當(dāng)明確指出數(shù)值范圍或限制時(shí)，這些表述范圍或限制應(yīng)被理解為包含落入所明確指出的范圍或限制內(nèi)的相同數(shù)量級(jí)的迭代范圍或限制(例如約1至約10包括2、3、4等；大于0.10包括0.11、0.12、0.13等)。就權(quán)利要求的任何元素而言，術(shù)語(yǔ)“任選地”的使用旨在表示需要，或者可選地不需要該主題元素。這兩種選擇都在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。較廣義的術(shù)語(yǔ)例如包含、包括、具有等的使用，應(yīng)該被理解為對(duì)較狹義的術(shù)語(yǔ)例如由…組成、基本上由…組成、基本上由…構(gòu)成等提供了支持。

因此，保護(hù)范圍不受上述說(shuō)明書(shū)的限制，而是僅受權(quán)利要求書(shū)的限制，所述保護(hù)范圍包括權(quán)利要求書(shū)的主題內(nèi)容的所有等價(jià)物。每個(gè)和各個(gè)權(quán)利要求都被整合到說(shuō)明書(shū)中作為本發(fā)明的實(shí)施方式。因此，權(quán)利要求書(shū)是進(jìn)一步的描述，是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式的增加。本文引用的所有專利、專利申請(qǐng)和公布的公開(kāi)內(nèi)容，在它們?yōu)楸疚乃鰞?nèi)容提供一些、程序性的或其它的細(xì)節(jié)的補(bǔ)充的程度上，通過(guò)參考結(jié)合于此。