選擇性滲透的不對(duì)稱膜的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及適用于例如血液透析、血液透析濾過或血液濾過的膜。本發(fā)明還涉及 用于制備該膜的方法；以及包含該膜的裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 用于血液透析、血液透析濾過或血液濾過的合成膜通常由與親水性聚合物摻合的 疏水性聚合物構(gòu)成，以改善膜與血液的相容性。通常，聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜被用作疏水 性聚合物，且聚乙烯吡咯烷酮被用作親水性聚合物。
[0003] WO 2004/056459 Al公開了適用于血液透析的選擇性滲透的不對(duì)稱膜，其包含至 少一種疏水性聚合物，如聚醚砜，和至少一種親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。中空纖維 膜的外表面具有0. 5至3 μ m的孔，且孔在外表面中的數(shù)目為每平方毫米10, 000至150, 000 孔。在工作實(shí)施例中用于制備膜的聚乙烯吡咯烷酮（PVP K30)的重均分子量為50kDa。
[0004] WO 2004/056460 Al公開了適用于血液透析的選擇性滲透的不對(duì)稱膜，其包含至 少一種疏水性聚合物，如聚醚砜，和至少一種親水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮。該膜允許 分子量高達(dá)45kDa的分子在全血的存在下經(jīng)過。在工作實(shí)施例中用于制備膜的聚乙烯吡咯 烷酮（PVP K30)的重均分子量為50kDa。
[0005] EP 2 113 298 Al公開了適用于血液透析的選擇性滲透的不對(duì)稱膜，其包含 80-99wt %的聚醚砜和l-20wt %的聚乙烯吡咯烷酮，其中所述聚乙烯吡咯烷酮由分子量低 于IOOkDa的低分子量組分和分子量為IOOkDa以上的高分子量組分組成。用于制備膜的紡 絲溶液包含12至15wt %的聚醚砜和5至IOwt %的由低分子量PVP和高分子量PVP組分組 成的PVP。
[0006] EP 1 439 212 Al公開了包含聚砜、聚乙烯吡咯烷酮和陽離子聚合物的中空纖 維膜。聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量?jī)?yōu)選為2, 000至2, 000, OOODa，更優(yōu)選為10, 000至 1，500, OOODa。優(yōu)選使用重均分子量為 1，100, 000、45, 000、29, 000、9, 000 或 29, 000 的市售 產(chǎn)品。膜中的聚乙稀卩比略燒酮含量?jī)?yōu)選為1至50wt %，更優(yōu)選為1至IOwt %。
[0007] EP 1 913 964 A2公開了中空纖維膜型血液凈化裝置，其包含一束包含聚砜樹脂 和聚乙烯吡咯烷酮的中空纖維膜，其中基于中空纖維膜的干重，中空纖維膜對(duì)自由基捕獲 劑的粘附率為80-300 %，且其水含量為40 %至100 %，且已用輻射進(jìn)行滅菌。中空纖維膜中 的聚乙烯吡咯烷酮的分子量為10, 〇〇〇至2, 000, 000Da，優(yōu)選為50, 000至1，500, 000Da。膜 中的聚乙烯吡咯烷酮含量基于聚合物的總重量為3至20%，優(yōu)選為3至10%。
[0008] EP 2 216 060 Al公開了用于處理血液的多孔性中空纖維膜，其具有25μπι至 40 μ m的膜厚度，且提供平均直徑為100 μ m至200 μ m的原纖維，其中平均外徑（To)與平均 內(nèi)徑（Ti)的比例（To/Ti)被調(diào)節(jié)為不超過2。該膜包含基于聚砜的聚合物和聚乙烯吡咯 烷酮，且具有梯度多孔結(jié)構(gòu)，其中孔尺寸從內(nèi)側(cè)到外側(cè)而增加。所用的聚乙烯吡咯烷酮的重 均分子量?jī)?yōu)選為約1，〇〇〇, 〇〇〇Da (PVP K80至K90等級(jí)）。調(diào)節(jié)PVP在形成膜的儲(chǔ)液中的濃 度，使得PVP與聚砜的混合比為27wt%以下，優(yōu)選為18至27wt%，更優(yōu)選為20至27wt%。
[0009] 當(dāng)具有較低分子量的聚乙烯吡咯烷酮（如PVP K30)被用于制備膜時(shí)，膜中初始存 在的大量的聚乙烯吡咯烷酮在洗滌過程中從膜中浸出。另一方面，僅使用具有高分子量的 聚乙烯吡咯烷酮（如PVP K80或K90)制備的膜傾向于顯示對(duì)諸如尿素或維生素B12的溶 質(zhì)從血液中的較低清除以及較高的蛋白損失。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供適用于例如血液透析、血液透析濾過和血液濾過的選擇 性滲透的不對(duì)稱膜。
[0011] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供具有性能改善的選擇性滲透的不對(duì)稱膜。在一個(gè) 具體的實(shí)施方式中，膜包含聚砜、聚醚砜（PES)或聚芳醚砜（PAES);以及重均分子量大于 1，500kDa且小于2, OOOkDa的聚乙烯吡咯烷酮。
[0012] 根據(jù)另一方面，本發(fā)明涉及制備本發(fā)明的選擇性滲透的不對(duì)稱膜的方法；以及包 含該膜的裝置。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明的選擇性滲透的不對(duì)稱膜基于至少一種聚砜、聚醚砜（PES)或聚芳醚砜 (PAES);和聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。聚乙烯吡咯烷酮的重均分子量大于l，500kDa且小于 2, OOOkDa0
[0014] 已發(fā)現(xiàn)，這種特定的高分子量PVP組分允許制備如下膜：其顯示的對(duì)尿素和維 生素B12的清除率以及蛋白損失值與使用低分子量PVP(如PVP K30)和常用的高分子量 PVP(PVP K80至K90等級(jí)）的混合物制備的那些膜類似。如前文所述，用PVP K80至K90 等級(jí)且不用低分子量PVP制備的膜通常導(dǎo)致較低的清除率和較高的蛋白損失。令人驚訝的 是，本發(fā)明使用分子量甚至比常用的PVP等級(jí)更高的PVP組分，并沒有觀察到該結(jié)果。
[0015] 本發(fā)明的膜可以使用較少量的PVP來制備，這樣會(huì)有更少的PVP在洗滌步驟期間 從膜中浸出。由于形成膜的溶液中存在的PVP幾乎完全保留在膜中，所以在制備過程中產(chǎn) 生更少的廢料，且從工藝廢水中回收溶劑所需的能量更少。
[0016] 選擇性滲透的不對(duì)稱膜中所包含的PVP的重均分子量Mw大于1，500kDa且小于 2, OOOkDa，優(yōu)選為1，700kDa至1，900kDa。在一個(gè)實(shí)施方式中，PVP的數(shù)均分子量Mn為340 至390kDa，優(yōu)選為360至390kDa。在一個(gè)實(shí)施方式中，聚乙烯吡咯烷酮的多分散性指數(shù)Mw/ Mn為4. 5至5. 4,優(yōu)選為4. 6至5. 0。
[0017] 適當(dāng)?shù)木勖秧康膶?shí)例是通式為-[0_?11-502-?11-]11-，重均分子量為約60,000至 65, OOODa、優(yōu)選為63, 000至65, OOODa，且Mw/Mn為約1. 5至1. 8的聚合物。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的膜包含70 - 99wt %的聚砜、聚醚砜（PES)或聚芳醚 砜（PAES);和I - 30wt%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP)。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的膜是平板膜。在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的膜是中 空纖維膜。在一個(gè)具體的實(shí)施方式中，中空纖維膜具有四層結(jié)構(gòu)。
[0020] 四層結(jié)構(gòu)的內(nèi)層，即血液接觸層和中空纖維膜的內(nèi)表面，是孔尺寸為納米尺度范 圍的分離層。在一個(gè)實(shí)施方式中，該層的厚度小于1 μπι。為了達(dá)到高選擇性，層內(nèi)的孔通道 很短，即低于〇. 1 μ m，且孔通道直徑在大小方面顯示很低的變化。
[0021] 中空纖維膜的第二層作為第一層的支撐，其具有海綿結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方式中，該層的厚度為約1至15 μ m。
[0022] 第三層具有手指結(jié)構(gòu)。其一方面提供機(jī)械穩(wěn)定性；另一方面由于高空隙體積，當(dāng)空 隙被水填充時(shí)，其對(duì)于分子經(jīng)由膜的傳輸具有非常低的抗性。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中， 第三層的厚度為10至60 μm。
[0023] 在本發(fā)明的該實(shí)施方式中，第四層是最外層，其特征在于具有帶有開孔的規(guī)定的 表面結(jié)構(gòu)。在一個(gè)實(shí)施方式中，孔開口的數(shù)均尺寸為0. 5至3 μπι，此外，外表面上的孔的數(shù) 目為每平方毫米10, 〇〇〇至150, 000個(gè)孔，例如每平方毫米18, 000至100, 000個(gè)孔，或甚至 每平方毫米20, 000至100, 000個(gè)孔。在一個(gè)實(shí)施方式中，該第四層的厚度為約1至10 μ m。
[0024] 本發(fā)明的膜可以通過溶劑相轉(zhuǎn)化法（solvent phase inversion process)來制 備。用于制備平板膜的適當(dāng)方法包括以下步驟：
[0025] a)將至少一種聚砜、聚醚砜（PES)或聚芳醚砜（PAES)和重均分子量Mw大于 1，500kDa且小于2, OOOkDa的聚乙烯吡咯烷酮（PVP)溶解在至少一種溶劑中以形成均勻的 饒鑄溶液（casting solution);
[0026] b)將均勻的澆鑄溶液調(diào)節(jié)至成型溫度；
[0027] c)將均勻的澆鑄溶液傾倒在載體上以形成膜；
[0028] d)將位于載體上的膜引入到凝結(jié)介質(zhì)中并引發(fā)膜的凝結(jié)用以形成膜結(jié)構(gòu)；
[0029] e)通過抽出裝置將膜結(jié)構(gòu)從凝結(jié)介質(zhì)內(nèi)的載