對(duì)映黃體酮及其中間產(chǎn)物的合成的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)
[0002] 本申請(qǐng)要求2013年3月15日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第61/790, 366號(hào)的權(quán)益 和優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容以引用的方式并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及對(duì)映黃體酮及其中間產(chǎn)物的合成。
【背景技術(shù)】
[0004] 黃體酮是在人類和其它物種的雌性月經(jīng)周期、妊娠和胚胎發(fā)育中所涉及的C-21 甾類激素。黃體酮屬于一類稱為孕激素的激素，并且是主要自然發(fā)生的人類孕激素。
[0005]
[0006] 黃體酮是由哺乳動(dòng)物卵巢自然生成的，但也可由一些植物和酵母生成。Russell Marker于1940年為Parke-Davis制藥公司開發(fā)了黃體酮由分離自薯截的植物留類薯截 阜苷配基的經(jīng)濟(jì)半合成法[MarkerRE,KruegerJ(1940). "Sterols.CXII.Sapogenins. XLI.ThePreparationofTrillinanditsConversiontoProgesterone^.J.Am.Chem. Soc. 62(12) :3349-3350%這種合成法也稱為Marker降解。還已報(bào)道了從各種留類開始的 另外的黃體酮半合成法。例如，可的松（cortisone)可通過(guò)用在氯仿中的三甲基碘娃焼處 理同時(shí)在C-17和021位置去氧化以生成11-酮-黃體酮（ketogestin)，其又可在位置-11 處還原以生成黃體酮D[NumazawaM，NagaokaM，KunitamaY(1986年9月）.〃Regiospecific deoxygenationofthedihydroxyacetonemoietyatC-17ofcorticoidsteroidswith iodotrimethylsilane".Chem.Pharm.Bull. 34(9):3722-6]〇
[0007] 1971 年W.S.Johnson報(bào)道了黃體酬的全合成。[JohnsonWS，Gravestock MB,McCarryBE(1971 年 8 月）.''Acetylenicbondparticipationinbiogenetic-like olefiniceye1izations.II.Synthesisofdl-progesterone^.J.Am.Chem. Soc. 93(17) :4332-4]。
[0008] 黃體酮及其類似物的用途具有許多醫(yī)療應(yīng)用，以解決急性情形和解決天然黃體酮 水平的長(zhǎng)期下降。黃體酮的其它用途包括預(yù)防早產(chǎn)、控制無(wú)排卵性出血、增加皮膚彈性和骨 強(qiáng)度及治療多發(fā)性硬化。
[0009] 黃體酮還可用于治療創(chuàng)傷性腦損傷：其通過(guò)抑制炎癥因子（TNF-ct和IL-Ιβ) 并隨后減少腦水腫減少在損傷后的不良結(jié)果（Pan，D.等（2007)，BiomedEnvironSci20, 432-438 ;Jiang，C等（2009)，InflammRes58, 619-624.)。經(jīng)黃體酮處理的大鼠已經(jīng)在 損傷后的神經(jīng)損害程度評(píng)分（對(duì)于運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的試驗(yàn)）上展示出明顯改善（R〇〇f，R. L等（1992)，RestorNeurolNeurosci4, 425-427)。黃體酮有效地減輕25只嚙齒動(dòng)物生 殖器中損傷后的水腫（Djebaili，M.等（2005)，JNeurotrauma22,106-118)。施用黃體 酮或其衍生物四氫孕酮（ALL0)也導(dǎo)致?lián)p傷后（VanLandingham，J.W.等（2007)，Neurosci Lett425, 94-98 ;Wright，D.W.等（2007)，AnnEmergMed49,391-402,402e391-392) 細(xì)胞死亡（半胱天冬酶-3)和神經(jīng)膠質(zhì)增生（GFAP)因子的存在減少（Cutler，S.M.等 (2007)，JNeurotrauma24，1475_1486)。還參見，ProgesteronefortheTreatmentof TraumaticBrainInjury(ProTECTIII),ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00822900 ； EfficacyandSafetyStudyofIntravenousProgesteroneinPatientsWithSevere TraumaticBrainInjury(SyNAPSe),ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01 143064 ； ProgesteroneTreatmentofBluntTraumaticBrainInjury,ClinicalTrials. govldentifier:NCT00048646 ;和BloodTeststoStudyInjurySeverityand OutcomeinTraumaticBrainInjuryPatients(BioProTECT),ClinicalTrials. govldentifier:NCT01 730443。進(jìn)一步參見，ProTECTTMIII，Progesteroneforthe TreatmentofTraumaticBrainInjuryathttp://sitemaker.umich.edu/protect/home；ProgesteroneforTraumaticBrainInjuryTestedinPhaseIIIClinical Trialathttp://www.sciencedaily.com/releases/2010/02/100219204407.htm；BHR PharmaInvestigationalTraumaticBrainInjuryTreatmentReceivesEuropean MedicinesAgencyOrphanMedicinalProductDesignationathttp://finance,yahoo, com/news/bhr-pharma-investigational-traumatic-brain-151600948.html；和BHR PharmaSyNAPSe⑩TrialDSMBDataAnalysesDetermineNoSafetyIssues;Study ShouldContinuetoConclusion--在http://www.prnewswire.com/news-releases/bh r-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-n〇-safety-issues-study-sh ould-continue-to-conclusion-187277871.html〇
[0010] 黃體酮呈非自然發(fā)生的稱為對(duì)映黃體酮的對(duì)映異構(gòu)體形式存在。
[0011]
[0012] 已經(jīng)證實(shí)對(duì)映黃體酮在減少細(xì)胞死亡、腦腫脹和炎癥上具有與外消旋黃體酮相 同的功效，而對(duì)映異構(gòu)體具有為消旋物三倍的抗氧化活性。類似地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)對(duì)映黃體酮 具有更少的性副作用諸如阻遏精子發(fā)生；抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮；睪丸、附睪和萊氏細(xì) 胞（Leydigcell)尺寸減??；并且無(wú)正如用外消旋黃體酮可見的高凝血風(fēng)險(xiǎn)。另外，于 2012 年 10 月 5 日提交并且標(biāo)題為〃NasalDeliveryMechanismforProphylacticand Post-AcuteUseforProgesteroneand/orItsEnantiomerforUseinTreatment ofMildTraumaticBrainInjuries的美國(guó)專利申請(qǐng)第 13/645, 881，于 2012 年 10 月 12 日提交并且標(biāo)題為〃ProphylacticandPost-AcuteUseofProgesteroneandIts EnantiomertoBetterOutcomesAssociatedwithConcussion〃的美國(guó)專利申請(qǐng)第 13/645, 854 號(hào)和于 2012 年 10 月 12 日提交并且標(biāo)題為〃ProphylacticandPost-15Acute UseofProgesteroneinConjunctionwithItsEnantiomerforUseinTreatmentof TraumaticBrainInjuries的美國(guó)專利申請(qǐng)第13/645,925號(hào)中已經(jīng)描述了對(duì)映黃體酮的 實(shí)用性，每個(gè)專利申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容和公開通過(guò)引用整體并入本文。還參見VanLandingham 等，Neuropharmacology，TheenantiomerofProgesteroneactsasamolecular neuroprotectantaftertraumaticbraininjury,2006, 51，1078-1085。
[0013] 然而，難以合成對(duì)映黃體酮。先前合成對(duì)映黃體酮的嘗試已經(jīng)遇到諸如：產(chǎn)量低、 條件危險(xiǎn)、反應(yīng)步驟危險(xiǎn)、反應(yīng)步驟多和反應(yīng)步驟成本高的困難。合成對(duì)映黃體酮中的這些 困難已經(jīng)使得商業(yè)使用對(duì)映黃體酮和對(duì)映黃體酮生產(chǎn)擴(kuò)大規(guī)模不可行。
[0014] 因而，需要對(duì)映黃體酮的有效合成法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] -方面，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式的化合物：
[0016]
[0017]與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟。在某些實(shí)施方 案中，該反應(yīng)在溶劑，包括但不限于二氯乙烷的存在下進(jìn)行。在其它實(shí)施方案中，釕催化劑 為氯化釕III。還有其它實(shí)施方案中，氧化劑為金屬高碘酸鹽，包括但不限于高碘酸鈉。
[0018]另一方面，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使式A的化合物：
[0019]
[0020] 與金屬溴化物反應(yīng)以生成5-溴戊-2-炔的步驟，其中LG表示離去基團(tuán)。在某些 實(shí)施方案中，離去基團(tuán)為甲苯磺酸基團(tuán)。
[0021] 再一方面，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使式D的化合物：
[0022]
[0023] 與二異丁基氫化鋁反應(yīng)以形成式E的化合物的步驟：
[0024]
[0025] 還一方面，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使式K的化合物：
[0026]
[0027] 與式Μ的化合物：
[0028]
[0029] 反應(yīng)以形成式Ν的化合物的步驟：
[0030]
[0031] 在某些實(shí)施方案中，Κ和Μ的反應(yīng)是在鋰化合物的存在下。在其它實(shí)施方案中，Κ 和Μ的反應(yīng)在溶劑的存在下進(jìn)行。在某些其它實(shí)施方案中，溶劑為二甲基-2-咪唑烷酮或 1，3-二甲基-3, 4, 5, 6-四氫-2 (1Η)-嘧啶酮或六甲基磷酰胺或其混合物。
[0032] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0033]
[0034]與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0035] 并且還包括使式Α的化合物：
[0036]
[0037]與金屬溴化物反應(yīng)以生成5-溴戊-2-炔的步驟，其中LG表示離去基團(tuán)。在某些 實(shí)施方案中，離去基團(tuán)為甲苯磺酸基團(tuán)。
[0038] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0039]
[0040]與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0041] 并且還包括使式D的化合物：
[0042]
[0043] 與二異丁基氫化鋁反應(yīng)形成式E的化合物的步驟：
[0044]
[0045] 再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0046]
[0047]與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0048] 并且還包括使式K的化合物：
[0049]
[0050] 與式Μ的化合物：
[0051]
[0052] 反應(yīng)以形成式Ν的化合物的步驟：
[0053]
[0054] 還有另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下 式的化合物：
[0055]
[0056] 與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0057] 并且還包括使式Η的化合物：
[0058]
[0059] 與式S的化合物：
[0060]
[0061] 反應(yīng)以形成式Τ的化合物的步驟：
[0062]
[0063] 其中R的每個(gè)實(shí)例獨(dú)立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C3-C8環(huán)烷基。
[0064] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0065]
[0066] 與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，并且還包括使 式E的化合物：
[0067]
[0068] 與式R的化合物：
[0069]
[0070] 反應(yīng)以形成式T的化合物的步驟：
[0071]
[0072] 其中R的每個(gè)實(shí)例獨(dú)立地為C1-C4直鏈或支鏈烷基，或C3-C8環(huán)烷基。
[0073] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式 的化合物：
[0074]
[0075] 與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0076] 并且還包括使式E的化合物：
[0077]
[0078] 與式Q的化合物：
[0079]
[0080] 反應(yīng)以形成式T的化合物的步驟：
[0081]
[0082] 再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括使下式的 化合物：
[0083]
[0084]與釕催化劑和氧化劑反應(yīng)以制備對(duì)映黃體酮的三烯酮前體的步驟，
[0085] 并且還包括使式I的化合物：
[0086]
[0087] 與式S的化合物：
[0088]
[0089] 反應(yīng)以形成式Τ的化合物的步驟：
[0090]
[0091] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括上述步驟 中的兩個(gè)或更多個(gè)。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的方法，其包括 上述步驟中的三個(gè)或更多個(gè)。還有其它實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映黃體酮的 方法，其包括上述步驟中的四個(gè)或更多個(gè)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備對(duì)映 黃體酮的方法，其包括上述步驟中的五個(gè)。
[0092] 根據(jù)本發(fā)明的方法，可通過(guò)分離外消旋中間產(chǎn)物或外消旋黃體酮的對(duì)映異構(gòu)體獲 得對(duì)映異構(gòu)體富集的對(duì)映黃體酮。因此，本發(fā)明還考慮到了一種通過(guò)分離對(duì)映黃體酮與外 消旋黃體酮制備對(duì)映黃體酮的方法。本發(fā)明還考慮到了通過(guò)使對(duì)映異構(gòu)體富集的中間產(chǎn) 物，例如本文公開的中間產(chǎn)物U反應(yīng)，并且通過(guò)一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)步驟轉(zhuǎn)化對(duì)映異構(gòu)體富集 的中間產(chǎn)物以提供對(duì)映黃體酮而制備對(duì)映黃體酮。
[0093] 另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明合成方法的一種或多種中間產(chǎn)物。在某些方面，中 間產(chǎn)物為具有下式之一的化合物：
[0096] 應(yīng)進(jìn)一步理解，以上發(fā)明概述并