胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于膽紅素吸附劑領(lǐng)域，具體涉及一種胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián) 復(fù)合微球及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 膽紅素是血紅素代謝降解的產(chǎn)物，是一種內(nèi)源性毒素。在正常的生理條件下，血清 蛋白與膽紅素結(jié)合，幫助膽紅素轉(zhuǎn)移至肝臟后得以排泄。肝病患者由于肝功能失常，膽紅素 代謝途徑受阻，血液中未結(jié)合膽紅素含量增高，過高濃度的膽紅素尤其是未結(jié)合膽紅素會 干擾細(xì)胞的正常功能，導(dǎo)致全身性中毒癥狀。當(dāng)血液中膽紅素的濃度超過一定值時，會導(dǎo)致 梗阻性黃疸，甚至發(fā)生急性腎功能衰竭。
[0003] 通過血液灌流技術(shù)可以有效地清除病患者體中高濃度的膽紅素，從而有效地治療 黃疸等高膽紅素血癥。具有高吸附容量(親和性)與良好血液相容性的吸附劑是血液灌流技 術(shù)成功的關(guān)鍵。血液灌流清除膽紅素用的高分子吸附劑，國內(nèi)外研究者已進(jìn)行了一些探索 研究工作。近年來，我國以高分子材料作為血液灌流清除膽紅素的吸附劑的研究報道也有 很多，如HB-H-6類大孔陰離子交換樹脂和苯乙烯陽離子交換樹脂吸附劑、多微孔胺基樹脂 吸附劑、高聚物微濾膜等。這些吸附劑各有優(yōu)勢，但也存在許多不可規(guī)避的弊端，如離子交 換樹脂吸附特異性低，高聚物微濾膜成本較高。陳志萍等采用懸浮聚合方法制得了胺基化 微球（陳志萍，高保嬌，楊曉峰.物理化學(xué)學(xué)報[J]. 2008，24(8): 1417-1424)，利用氨基與膽 紅素分子的靜電作用，使吸附劑擁有了特異性的吸附，但由于采用直接懸浮聚合，所得微球 過于致密，孔隙率低，比表面積不高，使得吸附效果并不理想。同時，由于微球球徑較小(200 微米左右），其在用于血液灌流時需要較大的壓力。另一方面，懸浮聚合工藝條件不易控制， 使得產(chǎn)品性質(zhì)不穩(wěn)定。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯 交聯(lián)復(fù)合微球及其制備方法，以獲得孔隙率和比表面積更大，尺寸可控，性質(zhì)穩(wěn)定的血液灌 流中清除膽紅素用的高分子吸附劑。
[0005] 本發(fā)明所述胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，是由基體聚合物和胺化 聚甲基丙烯酸縮水甘油酯組成的多孔結(jié)構(gòu)微球，所述基體聚合物為網(wǎng)絡(luò)模板，所述胺化聚 甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)于基體聚合物的網(wǎng)絡(luò)中，基體聚合物與胺化聚甲基丙烯酸縮水 甘油酯的質(zhì)量比為（1~3): 1。
[0006] 上述胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，孔隙率為75~90%，比表面積 為7~20m2/g。復(fù)合微球尺寸可根據(jù)應(yīng)用需要確定。
[0007] 上述胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，所述基體聚合物為聚醚砜、聚 苯乙烯、聚偏氟乙烯中的一種。
[0008] 本發(fā)明所述胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球的制備方法，工藝步驟如 下：
[0009] (1)聚合反應(yīng)
[0010] 將1〇~20質(zhì)量份基體聚合物溶于80~90質(zhì)量份的溶劑中，待基體聚合物完全溶解 得到基體聚合物溶液，向所述基體聚合物溶液中加入甲基丙烯酸縮水甘油酯、交聯(lián)劑和引 發(fā)劑形成反應(yīng)體系，對反應(yīng)體系抽真空除去氧氣后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下于50~95°C反應(yīng) 18~24小時，反應(yīng)結(jié)束后停止加熱和攪拌，將所得反應(yīng)液放置18~24小時后過濾，所得濾液 即為聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液；
[0011] 形成反應(yīng)體系時，甲基丙烯酸縮水甘油酯的加入量為基體聚合物溶液質(zhì)量的4% ~15%;交聯(lián)劑的加入量按交聯(lián)劑與甲基丙烯酸縮水甘油酯的摩爾比為(0.5~2.5): 100計 量；引發(fā)劑的加入量按引發(fā)劑與甲基丙稀酸縮水甘油酯的摩爾比為(0.25~2.5): 100計量； [0012 ] (2)聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球的制備
[0013] 聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球的制備使用微球制備裝置，所述微球制備 裝置包括氣體控制閥、儲液罐、濾網(wǎng)、液體控制閥和針頭，所述儲液罐為密閉容器，所述氣體 控制閥安裝在與儲液罐頂部連接的進(jìn)氣管上，所述濾網(wǎng)安裝在與儲液罐底部連接的出液管 上，所述針頭安裝在與儲液罐底部連接的出液管端部的出液口處，所述液體控制閥安裝在 與儲液罐底部連接的出液管上且位于濾網(wǎng)和針頭之間；
[0014] 將步驟(1)所得聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液裝入微球制備裝置 的儲液罐中，然后操作氣體控制閥向儲液罐中的液面施加恒定氣壓，并開啟液體控制閥使 聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液通過濾網(wǎng)后從微球制備裝置的針頭中流出 滴落入凝固浴中凝固成聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，繼后將凝固的聚甲基丙烯 酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球從凝固浴中濾出，用去離子水浸泡去除殘留在聚甲基丙烯酸縮 水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球上的溶劑；
[0015] (3)聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球的改性
[0016] 將步驟(2)制備的聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球10~20質(zhì)量份和胺化劑 溶液80~90質(zhì)量份加入反應(yīng)容器中，在攪拌下于30~70°C胺化反應(yīng)18~24小時形成胺化聚 甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，然后將胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球 從胺化劑溶液中濾出，用去離子水浸泡去除殘留在胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合 微球上的胺化劑。
[0017] 上述方法的步驟(2)中，向儲液罐中的液面施加恒定氣壓是為了控制聚甲基丙烯 酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液的滴出速度，并使滴出速度保持穩(wěn)定。試驗表明，在一定 條件下（聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液粘度一定、針頭內(nèi)徑確定），恒定氣 壓越大，聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液的滴速越快。
[0018] 上述方法的步驟(2)中，所述微球制備裝置的針頭內(nèi)徑為0.5~0.7mm，針頭距凝固 浴液面的高度為5~15cm，聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液滴落入凝固浴中 的速度為0.5~3滴/s。
[0019] 上述方法的步驟（1)中，所述基體聚合物為聚醚砜、聚苯乙烯、聚偏氟乙烯中的一 種，溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的任一種，交聯(lián)劑為N，N'_ 亞甲基雙丙烯酰胺，引發(fā)劑為過氧化二苯甲酰、偶氮二異丁腈中的任一種;步驟(2)中所述 胺化劑溶液由胺化劑與去離子水以1:3的質(zhì)量比配制而成，所述胺化劑為乙二胺、I，6-己二 胺、二乙烯三胺中的一種。
[0020] 上述方法中的步驟(2)中，所述凝固浴為20~50°C的去離子水浴。
[0021] 上述方法中，將步驟（1)所得聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球制備液抽真 空或通入氮?dú)膺M(jìn)行脫泡處理。
[0022] 上述方法的步驟(2)中，用去離子水浸泡聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球 時所用去離子水的溫度為50~60°C，浸泡過程中更換去離子水至少一次;步驟(3)中用去離 子水浸泡胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球時所用去離子水的溫度為50~60°C， 浸泡過程中更換去離子水至少一次。
[0023] 本發(fā)明所述胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球作為血液灌流中清除膽 紅素的吸附劑的應(yīng)用。
[0024] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0025] 1、本發(fā)明為血液灌流清除膽紅素提供了一種吸附和清除效果優(yōu)良的高分子吸附 劑一一胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，使用本發(fā)明所述胺化聚甲基丙烯酸縮 水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球，對濃度l〇〇mg/L的膽紅素溶液中膽紅素的吸附量為6~13mg/g，清 除率為75~90%。
[0026] 2、本發(fā)明所述方法采用原位聚合的方式，將功能性聚合物聚甲基丙烯酸縮水甘油 酯直接微交聯(lián)于基體聚合物網(wǎng)絡(luò)鏈之間，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)使微球擁有較大的孔隙率(75~88%)和 比表面積(7~16m2/g)，同時胺化微球上的氨基可通過靜電作用特異性的吸附膽紅素，基體 聚合物中的長鏈?zhǔn)杷Y(jié)構(gòu)對同樣有一定疏水性的膽紅素分子也有較好的吸附能力。
[0027] 3、本發(fā)明所述方法通過擠出的形式得到吸附劑微球，微球尺寸可根據(jù)應(yīng)用需要靈 活控制和改變，所得胺化聚甲基丙烯酸縮水甘油酯交聯(lián)復(fù)合微球尺寸宏觀可控，更方便使 用。
[0028] 4、本發(fā)明所述方法工藝簡單易控制，成本低，制備出的胺化聚甲基丙烯酸縮水甘