二步:將上述第一步產(chǎn)物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10°C至(TC，緩慢滴加入IM 苯基溴化鎂(2.2L，2.2mol)，反應(yīng)結(jié)束后，加入15%鹽酸水溶液調(diào)ΡΗ=1-2，過濾生成的類白色 固體，加入15%氫氧化鈉調(diào)PH=IO-12，二氯甲烷（1700mL)萃取四次后，合并有機(jī)層，無水硫酸 鎂干燥，蒸餾有機(jī)層，650mL正庚烷打漿，過濾得到193g白色晶狀固體R-二苯基脯胺醇， HPLC:99.4%； 第三步：將上述R-二苯基脯胺醇（1938,0.76111〇1)，加入二氯甲烷（18001^)和三乙胺 (177g，1.75mol)溶解后，控制反應(yīng)溫度-10°C至0°C，緩慢加入三溴化硼（205g，0.82mol)，反 應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液，加入850mL甲苯過濾掉反應(yīng)生成三乙胺氫溴酸鹽，濾液蒸干后直接 用于下步反應(yīng)； 第四步:將上述第三步產(chǎn)物加入2-甲基四氫呋喃中，冷卻至-HTC至(TC，緩慢滴加入 1.0 M甲基鋰(780mL，0.78mo 1)的2-甲基四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束加入醋酸中和后，將溶劑蒸 餾至干，加入880mL正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約50-60mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾， 濾液惰性氣體保護(hù)下降溫至-l〇°C至0°C，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到158g產(chǎn)品 R-MeCBS，四步總收率57%，GC: 98.6%，HNMR: >97%，加入二氯甲烷后配置成IM二氯甲烷溶液。
[0018] 實(shí)施例3: R-BuCBS的合成：
第一步:在反應(yīng)瓶內(nèi)，依次加入D-脯氨酸（115g，lmoI)、吡啶（172g，2.2mol)和二氯甲烷 (1600mL)，冷卻至-5°C至5°C，滴加三甲基氯硅烷(239g，2.2mol)，反應(yīng)完畢后，蒸干反應(yīng)液， 加入700mL甲苯后，過濾掉反應(yīng)過程中產(chǎn)生吡啶鹽酸鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)； 第二步:將上述第一步產(chǎn)物加入850mL四氫呋喃中，冷卻至-10°C至(TC，緩慢滴加入IM 苯基溴化鎂(2.2L，2.2mol)，反應(yīng)結(jié)束后，加入10%鹽酸水溶液調(diào)ΡΗ=1-2，過濾生成的類白色 固體，加入10%氫氧化鈉調(diào)PH=10-12，二氯甲烷（1800mL)萃取四次后，合并有機(jī)層，無水硫酸 鎂干燥，蒸餾有機(jī)層，650mL正庚烷打漿，過濾得到202g白色晶狀固體R-二苯基脯胺醇， HPLC:99.1%； 第三步：將上述R-二苯基脯胺醇（2(^，0.80111〇1)，加入二氯甲烷（18001^)和三乙胺 (177g，1.75mo 1)溶解后，控制反應(yīng)溫度-10°C至0°C，緩慢通入三氯化硼（98.4g，0.84mol)， 反應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液，加入850mL甲苯過濾掉反應(yīng)生成三乙胺鹽酸鹽，濾液蒸干后直接 用于下步反應(yīng)； 第四步:將上述第三步產(chǎn)物加入四氫呋喃中，冷卻至-10°C至0°C，緩慢滴加入2.5M正丁 基鋰(328mL，0.82mol)的己烷溶液，反應(yīng)結(jié)束加入醋酸中和后，將溶劑蒸餾至干，加入800mL 正庚烷，升溫至回流，蒸餾出約30_40mL正庚烷后，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液惰性氣體保護(hù) 下降溫至-KTC至0°C，攪拌后析出白色晶體，密閉過濾后，得到176g產(chǎn)品R-BuCBS，四步總收 率55%，GC:98·8%，HNMR:>97%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于包括以下操作步驟： 第一步:控制反應(yīng)溫度在-10°C至10°C，將脯氨酸、2.0-5.0當(dāng)量有機(jī)堿和溶劑混合，滴 加2.0-2.5當(dāng)量三甲基氯硅烷，反應(yīng)完畢后，蒸干反應(yīng)液，加入甲苯后，過濾掉反應(yīng)過程中產(chǎn) 生的鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)； 第二步:將上述第一步產(chǎn)物加入四氫呋喃中，冷卻至-10°C至0 °C，緩慢滴加入2.0-3.0 當(dāng)量苯基格氏試劑，反應(yīng)結(jié)束后，加入鹽酸淬滅反應(yīng)，過濾得到類白色固體，加入5-15%氫氧 化鈉調(diào)PH=10-12，二氯甲烷萃取后蒸餾，正庚烷打漿，過濾得到手性二芳基脯胺醇； 第三步:將上述第二步產(chǎn)品白色固體，加入溶劑和2.0-3.0當(dāng)量有機(jī)堿溶解后，控制反 應(yīng)溫度-10°C至0°C，緩慢加入1.0-1.1當(dāng)量三鹵化硼，反應(yīng)結(jié)束后，蒸干反應(yīng)液，加入甲苯過 濾掉反應(yīng)生成的鹽，濾液蒸干后直接用于下步反應(yīng)； 第四步：將上述第三步產(chǎn)物加入無水醚溶劑中，冷卻至_l〇°C至0°C，緩慢滴加入1.0-?. 2 當(dāng)量烷基鋰，反應(yīng)結(jié)束加入醋酸后 ，將溶劑蒸餾至干， 加入正己烷或正庚烷，升溫至回 流，趁熱密閉硅藻土過濾，濾液氮?dú)獗Ｗo(hù)下降溫至-l〇°C至0°C，析出白色晶體，密閉過濾后， 得到手性CBS固體產(chǎn)品，根據(jù)需要可以配置成不同的溶液形式。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第一步和第三步 中，溶劑均選自二氯甲烷或1，2-二氯乙烷。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第一步和第三步 中，有機(jī)堿均選自三乙胺、二異丙基乙基胺或吡啶。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第一步中，脯氨酸 選自D型或L型，D型和L型對應(yīng)第二步和第四步產(chǎn)物手性分別為R構(gòu)型和S構(gòu)型。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第三步中，三鹵化 硼選自三氯化硼或三溴化硼。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第四步中，無水醚 溶劑選自乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚或二乙氧基甲烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第四步中，烷基鋰 選自甲基鋰、乙基鋰、正丙基鋰、環(huán)丙基鋰、正丁基鋰或仲丁基鋰。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種手性CBS催化劑的制備方法，其特征在于:第四步中，不同溶 液形式選自甲苯、四氫呋喃或二氯甲烷溶液。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種手性CBS催化劑的制備方法。采用脯氨酸為原料，三甲硅基保護(hù)氮和羧酸，與苯基格氏試劑反應(yīng)得到二苯基脯氨醇。接著再與三鹵化硼和烷基鋰反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束醋酸淬滅，烷烴回流過濾，降溫析晶得到手性產(chǎn)品。本工藝合成路線短，操作簡單，原料易得，收率和產(chǎn)品純度高，整個(gè)制備過程中手性中心無消旋化，更適合規(guī)?；糯笊a(chǎn)。
【IPC分類】B01J31/02, C07F5/02
【公開號】CN105618135
【申請?zhí)枴緾N201610010971
【發(fā)明人】冷延國, 余錦華, 桂遷
【申請人】滄州普瑞東方科技有限公司
【公開日】2016年6月1日
【申請日】2016年1月10日