IDE作為用于頭皮病癥的生物標(biāo)記的用途技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于皮膚、尤其是用于頭皮的頭皮屑病癥的美容和/或治療性生物標(biāo)記和靶點(diǎn)的領(lǐng)域，本發(fā)明還涉及其作為活性劑的用途。

背景技術(shù)：
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“皮膚”是指人體的所有表皮，包括粘膜和覆蓋有體毛或頭發(fā)的皮膚區(qū)域。尤其是，本發(fā)明中考慮的皮膚優(yōu)選地是嘴唇和面部的皮膚、頸部的皮膚或頭皮、甚至更優(yōu)選是頸部的皮膚。皮膚是一種組織，其中，細(xì)胞連接到一起并且彼此一體地附著。其形成包括皮脂腺或汗腺和毛囊的外層。皮膚、特別是頭皮是經(jīng)歷持續(xù)再生的表皮。再生或脫屑是協(xié)調(diào)的且精細(xì)調(diào)節(jié)的過程，該過程導(dǎo)致表層細(xì)胞的察覺不到的且看不見的去除。然而，由于各種原因造成的角質(zhì)層的細(xì)胞的異常的或者不規(guī)律的脫落可以導(dǎo)致形成肉眼可以看見的大的、厚的細(xì)胞團(tuán)且在頭皮的情況中或者在角質(zhì)層變薄的其他情形中被稱為“鱗片”或“頭皮屑”。由異常的或者不規(guī)律的脫落造成的脫屑失調(diào)可以導(dǎo)致脆性或者甚至缺失表皮的屏障性能。就促進(jìn)鱗片或頭皮屑的出現(xiàn)的因素舉例來說，可以提到的是壓力、寒冬期、過量的皮脂、通過酵母菌馬拉色氏霉菌屬造成的皮膚或毛囊的水化缺陷或移植。這些因素尤其具有導(dǎo)致和/或促使皮膚炎癥的共同特征。該炎癥增強(qiáng)了鱗片或頭皮屑的出現(xiàn)或甚至增加了鱗片或頭皮屑的存在。具體而言，馬拉色氏霉菌屬類型的酵母菌構(gòu)成沒有頭皮屑的個(gè)體中的頭皮表面處的正常共生菌的一部分，在頭皮屑的情況下或者在有關(guān)脂溢性皮炎的情況下，它們所占的比例大幅增加。頭皮生物菌群的不平衡是促進(jìn)或甚至增強(qiáng)頭皮屑的出現(xiàn)的一個(gè)因素。鱗片或頭皮屑病癥的出現(xiàn)可以是復(fù)發(fā)的、頻繁發(fā)生的慢性病癥，該慢性病癥由于其明顯不雅的性質(zhì)而對社交不利。此外，頭皮的頭皮屑病癥或皮膚的異常脫屑可反映為表皮的屏障功能受損、或產(chǎn)生發(fā)癢的感覺或?qū)е吗W癥，瘙癢癥導(dǎo)致擴(kuò)大了鱗片或頭皮屑的出現(xiàn)的現(xiàn)象的瘙癢，從而刺激頭皮或皮膚。頭皮的頭皮屑病癥可以是油脂類型或干燥類型。在皮膚水合障礙期間，尤其是在頭皮表皮的基本上干燥期間，頭皮的干燥的頭皮屑病癥較頻繁地出現(xiàn)并且擴(kuò)大。此外，由于頭皮富有皮脂腺，故頭皮屑病癥在過量存在皮脂下更容易發(fā)展且更容易引起癢疹。因此，皮脂的過度分泌或者皮脂分泌過多促使頭皮的油膩的頭皮屑病癥或油膩頭皮屑出現(xiàn)，這通常與悲傷、不適感、美學(xué)失調(diào)或甚至皮膚病理學(xué)相關(guān)。頭皮屑病癥通常對應(yīng)于各種局部治療或全身治療。然而，這些治療的功效僅是中止性的并且需要用戶方面的嚴(yán)格堅(jiān)持(足夠的使用頻率和足夠的應(yīng)用時(shí)間)。然而，這些治療的每日和長期使用可以導(dǎo)致成癮的現(xiàn)象、減少它們的功效，并且通常當(dāng)治療停止時(shí)與反彈現(xiàn)象出現(xiàn)相關(guān)。該現(xiàn)象通過皮脂分泌過多而顯現(xiàn)，這加重了頭皮屑病癥且損害頭皮的屏障功能。此外，關(guān)于表皮細(xì)胞或頭皮生物菌群的一些抗頭皮屑活性劑的攻擊性也可以影響頭皮的屏障功能并且導(dǎo)致加重頭皮屑病癥。最后，抗頭皮屑治療的功效通常減緩發(fā)展并且長期需要嚴(yán)格應(yīng)用。該滯后時(shí)間通常導(dǎo)致不能堅(jiān)持治療。因此，在使用這些治療中產(chǎn)生很多失敗。已知在皮膚、尤其是頭皮的再生或脫屑的過程中直接或間接地涉及很多表皮因子，這些表皮因子的表達(dá)、生物活性或成熟被改動(dòng)、降低或增強(qiáng)。這些因子可以用作用于皮膚的生物標(biāo)記、作為篩選靶點(diǎn)、或甚至作為美容活性劑。然而，關(guān)于密切機(jī)制和在皮膚的脫屑中涉及的因子且特別是頭皮屑發(fā)作時(shí)涉及的因子，很多未知的因子還不確定。因此，需要用于表征皮膚的脫屑、尤其是頭皮的頭皮屑病癥的新的生物標(biāo)記。還需要用于篩選護(hù)理皮膚的活性劑或物理治療的新的靶點(diǎn)，尤其是用于預(yù)防和/或治療皮膚脫屑病癥、以及尤其是頭皮的頭皮屑病癥。還需要用于預(yù)防和/或治療皮膚脫屑失調(diào)、尤其是頭皮的頭皮屑病癥的新的活性劑或新的治療。還需要用于護(hù)理皮膚、尤其是用于預(yù)防和/或治療皮膚脫屑失調(diào)、尤其是頭皮的頭皮屑病癥的新的美容靶點(diǎn)。還需要用于預(yù)防、降低和/或治療頭皮的頭皮屑病癥的新的美容治療，其有效并且沒有易于不利地影響堅(jiān)持治療的負(fù)面影響。還需要用于頭皮的頭皮屑病癥的治療，該治療沒有負(fù)面影響頭皮的生物菌群、或甚至增強(qiáng)了健康的生物菌群的存在。還需要用于頭皮屑病癥的治療，該治療能夠保持或者甚至增強(qiáng)頭皮的水合。還需要用于頭皮屑病癥的治療，該治療能夠保持或者甚至增強(qiáng)頭皮的屏障性能。需要用于頭皮屑病癥的治療，該治療沒有上述負(fù)面影響，且尤其不導(dǎo)致皮脂分泌過多、脂溢性皮炎或癢疹疾病。還需要對于頭皮屑病癥的治療，該治療不引起炎癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了滿足這些需要。因此，根據(jù)第一主題，本發(fā)明涉及(i)通過由SEQIDNo.：1或者SEQIDNo.：1的類似物或片段表示的核酸序列編碼的至少一種氨基酸序列或者(ii)至少所述核酸序列用于篩選能夠調(diào)節(jié)所述氨基酸序列或所述核酸序列的活性、表達(dá)或成熟以預(yù)防和/或治療皮膚的異常脫屑、優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的活性劑或物理治療的用途。意外地，在2D差異電泳蛋白質(zhì)組分析的過程中，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用非創(chuàng)傷性頭皮樣品，證實(shí)胰島素降解酶或insulysine、或胰島素酶或IDE是頭皮的頭皮屑病癥的靈敏的和特定的生物標(biāo)記。更具體地，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與沒有頭皮屑的頭皮相比時(shí)，IDE的表達(dá)水平、尤其是從IDE獲得且通過序列SEQIDNo.：8至SEQIDNo.：14所識(shí)別的肽的表達(dá)水平在出現(xiàn)頭皮屑病癥的頭皮中系統(tǒng)地增大。這是第一次在IDE表達(dá)的變化和皮膚的異常脫屑之間建立關(guān)系。因此，就發(fā)明人的了解來說，該酶從來沒有被識(shí)別為異常脫屑的標(biāo)記，更不用說頭皮屑病癥的標(biāo)記。該觀測證實(shí)了IDE或從IDE獲取的肽片段或編碼這些多肽的核酸作為皮膚生物標(biāo)記的用途或者用于篩選對皮膚的異常脫屑、尤其頭皮屑病癥具有活性的新試劑的用途，以及還證實(shí)了用于調(diào)節(jié)該酶的活性的試劑用以預(yù)防和/或治療頭皮的頭皮屑病癥的用途。出于本發(fā)明的目的，關(guān)于氨基酸序列，例如，蛋白質(zhì)或肽，或關(guān)于核酸序列，例如mRNA，術(shù)語“表達(dá)”是指所述氨基酸序列和所述核酸序列的含量或者其含量相對于參考值的變化。出于本發(fā)明的目的，關(guān)于氨基酸序列，例如，蛋白質(zhì)或肽，或者關(guān)于核酸序列，例如mRNA，術(shù)語“成熟”是指在細(xì)胞環(huán)境中合成氨基酸序列或核酸序列之后的修飾。例如，在氨基酸序列的情況中，術(shù)語“成熟”是指翻譯后修飾，諸如某些氨基酸的糖基化、法尼基化或乙?；?，或者導(dǎo)致消除“信號”或“分泌”序列或者導(dǎo)致釋放具有特定生物性能的序列的蛋白水解步驟。在核酸序列的情況下，例如，術(shù)語“成熟”是指前-mRNA的選擇性剪接。出于本發(fā)明的目的，關(guān)于氨基酸序列，例如，蛋白質(zhì)或肽，術(shù)語“活性”是指氨基酸序列的生物活性，合適的情況下為在成熟后的生物活性，諸如，酶活性、相對于受體的激動(dòng)劑或拮抗劑活性、酶激活或抑制活性、或者“結(jié)構(gòu)”活性。尤其是，出于本發(fā)明的目的，關(guān)于由SEQIDNo.8表示的本發(fā)明的氨基酸序列的“活性”這一術(shù)語是指其蛋白水解活性、尤其是關(guān)于其常用底物，諸如，胰島素、胰高血糖素、緩激肽或胰激肽。出于本發(fā)明的目的，關(guān)于核酸序列，例如mRNA，術(shù)語“活性”是指其翻譯。IDE，也稱為insulysine或胰島素酶，是1019個(gè)氨基酸且110kDa的鋅金屬蛋白酶(P14735；EC＝3.4.24.56)，其屬于M16A蛋白酶家族。其涉及小的生物活性的肽的水解，這些肽例如有胰島素、β-淀粉樣蛋白、糊精、胰高血糖素、胰島素生長因子II(IGF-II)、β-內(nèi)啡肽、生長抑素和心鈉素(Guo等，2009年)。IDE的表達(dá)特別地富含在大腦、肝臟和肌肉中，并且尤其定位在顆粒層中并且被描述成存在于角質(zhì)層中(Radulescu等，2007)。IDE特別地涉及在表示Alzheimer疾病的β-淀粉樣蛋白沉積物降解中(Kim等2007；Miners等，2009年)。其還涉及II型糖尿病和高胰島素血癥的病理學(xué)(Groves等，2003年)。其還描述成關(guān)聯(lián)于上皮細(xì)胞的瘢痕缺陷，瘢痕缺陷可以通過提供胰島素和者通過IDE抑制劑來補(bǔ)償(Shearer等，1997年)。IDE還可以關(guān)聯(lián)于病毒敏感性(Ali等，2009年)。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及有效量的至少一種調(diào)節(jié)本發(fā)明的氨基酸序列或者本發(fā)明的核酸序列的活性、表達(dá)或成熟的試劑作為用于預(yù)防和/或治療頭皮的屏障性能的失調(diào)的活性劑的美容用途。優(yōu)選地，調(diào)節(jié)劑是抑制本發(fā)明的氨基酸序列的酶活性的試劑。更優(yōu)選地，該抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療頭皮的頭皮屑病癥。出于本發(fā)明的目的，本發(fā)明的化合物的“有效量”這一術(shù)語是指該化合物的用量對于獲得所需的效果、尤其是關(guān)于皮膚的異?；虿灰?guī)律脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的美容或護(hù)理效果是足夠的且必要的。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“預(yù)防”是指減少給定現(xiàn)象發(fā)生的危險(xiǎn)或減緩給定現(xiàn)象的發(fā)生，在本發(fā)明中，給定現(xiàn)象是即指皮膚的異?；虿灰?guī)律脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及(i)本發(fā)明的至少一種氨基酸序列或(ii)本發(fā)明的至少一種核酸序列作為用于皮膚的脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的生物標(biāo)記的用途。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“生物標(biāo)記”是指分子或分子的活性，其存在或不存在、含量或活性程度、或這些參數(shù)的變化是生物的、生理學(xué)的或者病理過程的特征或者通過給藥活性劑或物理治療對該過程的產(chǎn)生的影響或效果的特征。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及(i)本發(fā)明的至少一種氨基酸序列或(ii)本發(fā)明的至少一種核酸序列用于表征對于皮膚的美容治療的功效的用途。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，其功效被表征的美容治療可以是皮膚的異常脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的美容治療。根據(jù)另一實(shí)施方式，本發(fā)明涉及(i)本發(fā)明的至少一種氨基酸序列或(ii)本發(fā)明的至少一種核酸序列用于從已知用于預(yù)防和/或治療皮膚的異常脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的一組活性劑選擇推測為關(guān)于所述脫屑或所述頭皮屑病癥產(chǎn)生最大有益效果的活性劑的用途。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及有效量的(i)本發(fā)明的至少一種氨基酸序列或(ii)本發(fā)明的至少一種核酸序列或者(iii)本發(fā)明的至少一種調(diào)節(jié)劑用于制備分離的重建的皮膚的用途。有利地，本發(fā)明的分離的皮膚的模型可以用來再現(xiàn)皮膚脫屑疾病且尤其是頭皮的頭皮屑病癥。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及一種用于表征皮膚的異常脫屑、優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的方法，至少包括在于以下的步驟：a)在分離的皮膚樣品中，優(yōu)選地在分離的頭皮樣品中，執(zhí)行所述氨基酸序列或所述核酸序列的表達(dá)、成熟或活性的定性測量或定量測量，和b)將在步驟a)中進(jìn)行的所述測量與參考測量比較。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及一種用于篩選能夠調(diào)節(jié)本發(fā)明的氨基酸序列或本發(fā)明的核酸序列的活性、表達(dá)或成熟以預(yù)防和/或治療皮膚的異常脫屑、優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的活性劑或物理治療的方法，至少包括在于以下的步驟：a)使所述氨基酸序列或所述核酸序列處于有利于所述氨基酸序列或所述核酸序列的活性、表達(dá)或成熟的條件下，b)使所述氨基酸序列或所述核酸序列與待測試的至少一種活性劑接觸，或者使所述氨基酸序列或所述核酸序列經(jīng)受待測試的物理治療，c)執(zhí)行所述氨基酸序列或所述核酸序列的表達(dá)、成熟或活性的定性測量或定量測量，和d)將所述測量與參考測量比較。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及一種用于在有需要的個(gè)體中預(yù)防和/或治療皮膚的異常脫屑且優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的美容方法，該方法包括至少一個(gè)步驟，在于：對該個(gè)體施用至少一種組合物，該組合物包括作為活性劑的至少一種試劑，該試劑調(diào)節(jié)優(yōu)選地如下文定義的所述序列的活性、表達(dá)或成熟。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及一種用于表征有需要的個(gè)體中的皮膚異常脫屑、優(yōu)選地頭皮的頭皮屑病癥的美容治療的功效的美容方法，所述方法至少包括在于以下的步驟：a)在實(shí)施所述美容治療之前，在取自所述個(gè)體的第一分離的皮膚樣品、優(yōu)選地第一分離的頭皮樣品中執(zhí)行本發(fā)明的至少一種氨基酸序列或本發(fā)明的至少一種核酸序列的表達(dá)、成熟或活性的至少第一定性測量或定量測量，b)在實(shí)施所述美容治療之后，在取自所述個(gè)體的第二分離的皮膚樣品、優(yōu)選地第二分離的頭皮樣品中執(zhí)行所述氨基酸序列或所述核酸序列的表達(dá)、成熟或活性的至少第二定性測量或定量測量，和c)比較所述第一測量和所述第二測量，尤其以便從中推斷出關(guān)于所述美容治療的實(shí)施的至少一種效果的信息。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，根據(jù)本發(fā)明的方法或用途可以在體內(nèi)、體外、或離體進(jìn)行，且甚至更優(yōu)選體外或離體進(jìn)行。根據(jù)另一實(shí)施方式，本發(fā)明涉及通過選自SEQIDNo.：9至SEQIDNo.：14的氨基酸序列或者其類似物或片段表示的分離的肽。根據(jù)另一主題，本發(fā)明涉及一種組合物，該組合物包括通過選自SEQIDNo.：8至SEQIDNo.：14的氨基酸序列或者其類似物或片段表示的分離的肽或者編碼該肽的核酸序列。根據(jù)本發(fā)明的另一主題，其涉及多細(xì)胞皮膚模型，該模型包括至少一種細(xì)胞，在所述細(xì)胞中，通過SEQIDNo.：8、或其片段或類似物表示的蛋白質(zhì)的表達(dá)受到阻遏或者增強(qiáng)。優(yōu)選地，該細(xì)胞模型是體外模型或離體模型。本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)是：提出了用于皮膚且尤其皮膚的脫屑(尤其異常脫屑)以及尤其用于頭皮的頭皮屑病癥的新的靈敏且特定的生物標(biāo)記。通過簡單地取樣局部樣品，觀察到在角質(zhì)層中存在IDE且尤其是從該蛋白質(zhì)具體獲取的肽可有利地定性或定量確定該蛋白質(zhì)或者相應(yīng)的肽的表達(dá)或活性。例如，該取樣方法可以是角質(zhì)盤或剝離類型的技術(shù)，其在于將粘合元件施加到考慮的表皮。當(dāng)該粘合元件分離時(shí)，去除皮膚表面的一部分。在蛋白質(zhì)提取之后，隨后可以通過諸如ELISA免疫酶分析或蛋白質(zhì)印跡分析或者尤其是通過2D差異電泳蛋白質(zhì)組分析的常規(guī)方法來分析蛋白質(zhì)。類似地，本發(fā)明具有的優(yōu)點(diǎn)是能夠提供一種新的生物標(biāo)記，該生物標(biāo)記適用于篩選預(yù)防和/或治療皮膚脫屑失調(diào)、尤其是頭皮的頭皮屑病癥的新的活性劑或新的物理治療。類似地，根據(jù)另一優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明提供了用于預(yù)防和/或治療皮膚脫屑疾病且尤其是頭皮的頭皮屑病癥的新的活性劑。有利地，本發(fā)明提出的新的活性劑增強(qiáng)了頭皮的屏障性能。頭皮的屏障性能的保護(hù)和增強(qiáng)可以減少皮膚炎癥、保持平衡的屏障、屏障的完整性和保持平衡的生物菌群。頭皮隨后發(fā)炎較少和癢疹較少、脆弱性減小和水合較強(qiáng)，以及頭皮屑的程度降低。氨基酸序列和核酸序列胰島素降解酶(IDE)或insulysine是1019個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)(SEQIDNo.：8)，初始蛋氨酸被去除且其基因位于染色體10基因座10q23-q25上。除非另外指明，否則術(shù)語“IDE”旨在在本專利申請中表示通過SEQIDNo.：8至SEQIDNo.：14表示的氨基酸序列，所述氨基酸序列可以已經(jīng)歷翻譯后成熟。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方式，術(shù)語“IDE”尤其旨在表示通過SEQIDNo.：8表示的氨基酸序列，更優(yōu)選地通過從SEQIDNo.：8獲取的序列表示的其中初始蛋氨酸已被去除的氨基酸序列。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，可以通過SEQIDNo.：1所表示的核酸序列或者該核酸序列的類似物或片段編碼適用于本發(fā)明的氨基酸序列。根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列或核酸序列的“類似物”這一術(shù)語旨在表示與該參考序列具有至少85％、優(yōu)選至少90％且更優(yōu)選至少95％的序列同一性的任何氨基酸序列或核酸序列，并且根據(jù)情況，具有相同性質(zhì)的生物活性或者編碼具有相同性質(zhì)的生物活性的氨基酸序列。就適于在本發(fā)明中使用的類似物而言，可以提到在數(shù)據(jù)庫Homologene(http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene)中所識(shí)別的同源序列。術(shù)語“核酸序列的類似物”尤其旨在表示由核酸碼的簡并獲得的且編碼根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列(尤其是上文限定的氨基酸序列)的核酸序列。關(guān)于根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列的“相同性質(zhì)的生物活性”這一術(shù)語尤其是指通常歸因于IDE的蛋白水解性能，例如，水解胰島素、緩激肽、胰激肽、β-淀粉樣肽或胰高血糖素的能力。尤其是，根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列尤其由其降解形成淀粉樣蛋白類型的結(jié)構(gòu)的基質(zhì)的能力表征。序列同一性可以通過視覺比較或者通過任何在該領(lǐng)域中通常使用的計(jì)算機(jī)工具來確定，例如，在網(wǎng)站www.ncbi.nlm.nih.gov上可買到的BLAST程序且使用其初始參數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列的類似物可以是擬肽類試劑。本發(fā)明的氨基酸序列的類似物可以由根據(jù)本發(fā)明的肽的序列中的一個(gè)或多個(gè)突變和/或變異所產(chǎn)生的修飾而形成，這些突變和/或變異源于一個(gè)或多個(gè)氨基酸的刪除或插入，或者源于一個(gè)或多個(gè)氨基酸的置換，或者源于選擇性剪接。這些修飾中的多個(gè)修飾可以組合。有利地，本發(fā)明的氨基酸序列的類似物可以包括與該參照氨基酸序列相比的保守置換。關(guān)于在本發(fā)明中可以考慮的突變，非詳盡地，可以提到一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基用具有類似的親水指數(shù)然而基本上不影響多肽的生物性能的氨基酸殘基取代。親水指數(shù)是根據(jù)氨基酸的疏水性和電荷而指定給氨基酸的指數(shù)(Kyte等，1982年)。本發(fā)明針對的氨基酸序列或其類似物可以是已經(jīng)歷一個(gè)或多個(gè)翻譯后成熟的氨基酸序列。術(shù)語“翻譯后成熟”旨在涵蓋氨基酸序列在細(xì)胞中合成結(jié)束時(shí)易于經(jīng)受的所有修飾，例如一個(gè)或多個(gè)磷酸化作用、一個(gè)或多個(gè)硫醇化作用、一個(gè)或多個(gè)乙?；饔?、一個(gè)或多個(gè)糖基化作用、一個(gè)或多個(gè)脂化作用(例如，法尼基化作用或棕櫚?；饔?、結(jié)構(gòu)重排(例如二硫鍵形成和/或諸如在肽序列內(nèi)的裂解)。此外，氨基酸序列的類似物具有基本上與該氨基酸序列相同的生物活性。此外，已知，一級氨基酸序列可以包括特定地通過蛋白酶類型的酶(諸如，胰蛋白酶)所識(shí)別的位點(diǎn)，一旦這些位點(diǎn)實(shí)際已經(jīng)被識(shí)別，所述蛋白酶類型的酶將通過蛋白質(zhì)水解引起該序列裂解。該蛋白質(zhì)水解作用導(dǎo)致產(chǎn)生多種肽或者本發(fā)明的氨基酸序列的片段。因此，本發(fā)明還擴(kuò)展到IDE片段，在合適的情況下，該IDE片段由IDE蛋白質(zhì)水解作用產(chǎn)生。出于本發(fā)明的目的，表述“氨基酸序列的片段”是指根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列的這樣的任一部分，其中，該任一部分包括所述參照序列的至少3個(gè)、或者甚至至少4個(gè)、優(yōu)選至少6個(gè)連續(xù)氨基酸或者包括所述參照序列的3個(gè)至100個(gè)、優(yōu)選地4至90個(gè)、優(yōu)選地6個(gè)至80個(gè)、甚至更優(yōu)選9個(gè)至70個(gè)連續(xù)氨基酸并且具有相同性質(zhì)的生物活性。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“核酸序列的片段”是指這樣的核酸序列，其包括所述參照序列的至少9個(gè)、或甚至至少12個(gè)、優(yōu)選至少18個(gè)連續(xù)的堿基對，或者包括所述參照序列的9個(gè)至300個(gè)、優(yōu)選地12個(gè)至270個(gè)、優(yōu)選地18個(gè)至240個(gè)、更優(yōu)選27個(gè)至210個(gè)連續(xù)堿基對，并且編碼具有與所述參照序列編碼的氨基酸序列相同性質(zhì)的生物活性的氨基酸序列。根據(jù)一個(gè)實(shí)施方式，適用于本發(fā)明的氨基酸序列可以是選自SEQIDNo.：8至SEQIDNo.：14或者其類似物或片段、且優(yōu)選地選自SEQIDNo.：9、SEQIDNo.：10、SEQIDNo.：11、SEQIDNo.：12、SEQIDNo.：13和SEQIDNo.：14或者其類似物或片段的序列表示的氨基酸序列。根據(jù)另一實(shí)施方式，在本發(fā)明中適合使用的氨基酸序列可以是：天然的或者合成的氨基酸序列，在合適的情況下，其可以在IDE的酶裂解或化學(xué)裂解之后獲得，或通過化學(xué)合成或生物合成獲得，或者通過從自然表達(dá)該氨基酸序列的生物組織(例如皮膚)或其轉(zhuǎn)染后進(jìn)行提取而獲得；以及其各種翻譯后形式；或者其序列完全地或部分地包括上述氨基酸序列的任何天然的或合成的氨基酸序列，例如，變異體和類似物。通過基于重組DNA的方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以獲得根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列，例如，在手冊MolecularCloning-ALaboratoryManual(第二版)，Sambrook等，1989，第I至III卷，ColdspringHarborLaboratory，ColdspringHarborPress，NY，(Sambrook)中描述的方法。根據(jù)另一實(shí)施方式，適用于本發(fā)明的氨基酸序列還可以是與另一氨基酸序列、親水或疏水性的靶向劑、生物轉(zhuǎn)化前體、或熒光劑、放射性標(biāo)記劑或比色標(biāo)記劑、或者可替選的抗體標(biāo)記劑融合的如上文定義的氨基酸序列。以非限制的方式，作為可以耦聯(lián)至根據(jù)本發(fā)明的氨基酸序列的化合物的示例，可以提及熒光蛋白(例如，綠色熒光蛋白)、熒光化學(xué)化合物(例如，羅丹明、熒光素或Texas)、磷光化合物、放射性元素(例如3H、14C、35S、121I或125I)、或者比色標(biāo)記劑(例如，對牛乳糖、過氧化物酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、熒光素酶或堿性磷酸酶的作用敏感的顯色底物)、或者抗體標(biāo)記劑(例如His-Tag)。根據(jù)可以與本發(fā)明的氨基酸序列耦聯(lián)的化合物的性質(zhì)，耦聯(lián)可以通過化學(xué)方法(尤...