背景技術(shù)：
中藥配方顆粒是一類新的產(chǎn)品，它源于中藥飲片，經(jīng)煎煮，濃縮、制粒而成。中藥配方顆粒具有諸多的優(yōu)點(diǎn)，用它代替中藥飲片，配伍成湯劑服用。使患者免除了煩瑣的煎煮湯藥的過(guò)程，省時(shí)省力，服用方便，即沖即服，而且大幅度的減少了服用量。中藥配方顆粒確實(shí)給患者帶來(lái)諸多的方便。與此同時(shí)，也給醫(yī)院中藥房的中藥師帶來(lái)了方便，減輕了中藥師的勞動(dòng)強(qiáng)度，使所配制的中藥方劑的量更加準(zhǔn)確。更為重要的是改變了中藥飲片幾千年來(lái)不能實(shí)施GMP生產(chǎn)的歷史，可以實(shí)現(xiàn)按GMP規(guī)范、工業(yè)化的大批量的生產(chǎn)，結(jié)束了中藥飲片小作坊的生產(chǎn)模式。中藥配方顆粒遠(yuǎn)比中藥飲片清潔、干凈得多，大大提高用藥的安全性。中藥配方顆粒徹底解決了中藥飲片長(zhǎng)期不能解決的重金屬和有機(jī)農(nóng)藥殘留超標(biāo)的問(wèn)題，為中藥進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)創(chuàng)造了條件。還可以縮小中藥藥房的庫(kù)存面積，降低成本，節(jié)省用地。盡管中藥配方顆粒有諸多的優(yōu)點(diǎn)，但就目前中藥配方顆粒的生產(chǎn)和市場(chǎng)管理還存在著不少的問(wèn)題，主要是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。從目前批準(zhǔn)允許生產(chǎn)中藥配方顆粒的六個(gè)廠家來(lái)看，各廠家生產(chǎn)的中藥配方顆粒規(guī)格不完全相同，且質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)差異很大。有的有含量測(cè)定，有的無(wú)含量測(cè)定，含量測(cè)定的指標(biāo)成分和含測(cè)的方法也不盡相同。即使含測(cè)的指標(biāo)成分和含測(cè)方法都相同，但含測(cè)限度的表述不一致，有的按百分比計(jì)，有的以每克計(jì)，有的以每袋計(jì)，所測(cè)的指標(biāo)成分絕對(duì)量更是不同的，這樣難以界定含測(cè)的統(tǒng)一限度；無(wú)含測(cè)的品種應(yīng)該做浸出物的檢測(cè)，但很多廠家都沒(méi)有做浸出物的檢測(cè)。雖然浸出物均用百分含量表述，但由于各廠家的規(guī)格有差異，浸出物的絕對(duì)量是不同的，這樣就無(wú)法以定量的方式控制其質(zhì)量。用薄層色譜法對(duì)中藥配方顆粒鑒別是必不可少的，但由于各廠家薄層鑒別的對(duì)照物有差異，方法有所不同，所得的色譜結(jié)果也不盡相同。又由于各廠家所做的薄層色譜鑒別供試品的取樣量相差較大，取樣量大的，斑點(diǎn)易清晰，取樣量少的，無(wú)法辨別其斑點(diǎn)，所得結(jié)果有失科學(xué)性與真實(shí)性。這樣對(duì)同一品種的配方顆粒無(wú)法實(shí)現(xiàn)科學(xué)的、統(tǒng)一的、可控的、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，造成了市場(chǎng)應(yīng)用與管理的混亂?，F(xiàn)以常用的中藥配方顆粒為例說(shuō)明，見(jiàn)表1。
表1
可以看出，六個(gè)生產(chǎn)廠家所生產(chǎn)的配方顆粒規(guī)格不同，雖均有含量測(cè)定且所測(cè)定的指標(biāo)成分也是相同的，但含測(cè)限度和所測(cè)得的結(jié)果相差較大；同時(shí)，三種配方顆粒的薄層色譜鑒別的對(duì)照物也不一致，難以準(zhǔn)確地判斷鑒別結(jié)果。這種不統(tǒng)一的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，易造成混亂。
未做含量測(cè)定的品種應(yīng)該做浸出物的檢查，現(xiàn)以常用的配方顆粒為例說(shuō)明，見(jiàn)表2。
表2
黨參和白術(shù)配方顆粒只有3個(gè)廠家檢查了浸出物，桔梗只有2家做了浸出物檢查，浸出物檢查所用的溶劑各廠家也不盡相同，測(cè)定的結(jié)果也不同。三種配方顆粒的薄層色譜鑒別中供試品的取樣量各廠家不同，難以準(zhǔn)確地判斷鑒別結(jié)果。
從表1、表2可以看出，同一個(gè)品種的配方顆粒沒(méi)有統(tǒng)一的、科學(xué)的、可控的、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，必將造成應(yīng)用與管理的混亂，為制造偽劣產(chǎn)品留有空隙。
建立一個(gè)可控的、可行的、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)是當(dāng)務(wù)之急，以利于中藥配方顆粒這一新的產(chǎn)品健康、科學(xué)的發(fā)展，真正達(dá)到科學(xué)用藥、科學(xué)管理的目的，使配方顆粒用之有效、用之安全。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
：
本發(fā)明在于建立一個(gè)新的中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。它的突出特點(diǎn)是以薄層色譜法對(duì)每個(gè)配方顆粒進(jìn)行鑒別，在薄層色譜鑒別中選擇適宜的、相同的對(duì)照物，供試品的取樣量以相當(dāng)于固定飲片量為基準(zhǔn)，采用相同的供試品處理方法與色譜條件進(jìn)行鑒別，所得色譜圖與對(duì)照物色譜圖進(jìn)行對(duì)比；對(duì)于能進(jìn)行含量測(cè)定的品種，建立統(tǒng)一的、可控的含測(cè)方法，以確定的飲片量為基準(zhǔn)測(cè)定其指標(biāo)成分的含量，并界定其合理、可行的限度；對(duì)于不能進(jìn)行含量測(cè)定的品種，要進(jìn)行浸出物的檢查，以確定的飲片量為基準(zhǔn)檢查浸出物的量，并界定其合理、可行的限度。本發(fā)明所建立的中藥配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，具有統(tǒng)一性、可控性、可行性，并能有效的控制中藥配方顆粒的質(zhì)量，保證了臨床用藥的安全、有效。關(guān)于進(jìn)行含量測(cè)定與浸出物檢查的品種見(jiàn)表3、表4。
表3
表4
實(shí)施實(shí)例1 丹參配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
【中文名】丹參配方顆粒
【漢語(yǔ)拼音】Danshen Peifang Keli
【來(lái)源】 本品為《中國(guó)藥典》2010年版一部丹參的配方顆粒。
【性狀】 本品為黃棕色至棕褐色的顆粒；氣微，味微苦、澀。
【鑒別】 取本品粉末0.2g，加75%甲醇25ml，加熱回流1小時(shí)，濾過(guò)，濾液濃縮至1ml，作為供試品溶液。另取丹參對(duì)照藥材1.0g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取丹酚酸B對(duì)照品，加75%甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。再取丹參酮ⅡA對(duì)照品，加75%甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ B）試驗(yàn)，吸取上述四種溶液各5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，以甲苯-三氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇-甲酸(2：3：4：0.5：2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外燈（254nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材、對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
【檢查】 應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅰ C）。
【含量測(cè)定】 照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ D）測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇—乙腈—甲酸—水（30：10:1:59）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm。理論板數(shù)按丹酚酸B峰計(jì)算應(yīng)不低于2000。
對(duì)照品溶液的制備精密稱取丹酚酸B對(duì)照品適量，加75%甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品粉末約0.1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入75%甲醇50ml，稱定重量，加熱回流1小時(shí)，取出，放冷，再稱定重量，用75%甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液、供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
每相當(dāng)于1g飲片的配方顆粒含丹酚酸B（C36H30O16）不得少于3.0mg。
【性味與歸經(jīng)】 苦，微寒。歸心、肝經(jīng)。
【功能與主治】 活血祛瘀，通經(jīng)止痛，清心除煩，涼血消癰。用于胸痹心痛，脘腹脅痛，癥瘕積聚，熱痹疼痛，心煩不眠，月經(jīng)不調(diào)，痛經(jīng)經(jīng)閉，瘡瘍腫痛。
【用法與用量】供配方用，遵醫(yī)囑。
【貯藏】 密封保存。
表5 丹參配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表
實(shí)施實(shí)例2 當(dāng)歸配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
【中文名】 當(dāng)歸配方顆粒
【漢語(yǔ)拼音】 Danggui Peifang Keli
【來(lái)源】 本品為《中國(guó)藥典》2010年版一部飲片當(dāng)歸的配方顆粒。
【性狀】 本品為黃色至棕褐色的顆粒；氣香，味甘、辛、微苦。
【鑒別】 取本品粉末2g，加1%碳酸氫鈉溶液50ml，超聲處理30分鐘，離心，取上清液用稀鹽配調(diào)節(jié)pH值至2～3，用乙醚振搖提取3次，每次20ml，合并乙醚液，揮干，殘?jiān)蛹状?ml使溶解，作為供試品溶液。另取當(dāng)歸對(duì)照藥材0.5g，加1%碳酸氫鈉溶液50ml，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取阿魏酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ B）試驗(yàn)，吸收上述三種溶液各4～10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-乙酸乙酯-甲酸（4：1：0.1）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（365nm）下檢視。再噴1%三氯化鐵和1%鐵氰化鉀（1:1）的混合液，日光下觀察。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材及對(duì)照品品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
【檢查】 應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅰ C）。
【含量測(cè)定】 照高效液相色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ D）測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.085%磷酸溶液（17：83）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為316nm。理論板數(shù)按阿魏酸峰計(jì)算應(yīng)不低于5000。
對(duì)照品溶液的制備取阿魏酸對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1ml含8μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取本品粉末約0.2g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入70%甲醇20ml，密塞，稱定重量，加熱回流30分鐘，放冷，再稱定重量，用70%甲醇補(bǔ)足減失的重量，搖勻，靜置，取上清液濾過(guò)，取續(xù)濾液，即得。
測(cè)定法 分別精密吸取對(duì)照品溶液與供試品溶液各10μl，注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。
每相當(dāng)于1g飲片的配方顆粒含阿魏酸（C10H10O4）不得少于0.13 mg。
【性味與歸經(jīng)】 甘、辛，溫。歸肝、心、脾經(jīng)。
【功能與主治】 補(bǔ)血活血，調(diào)經(jīng)止痛，潤(rùn)腸通便。用于血虛萎黃，眩暈心悸，月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，虛寒腹痛，風(fēng)濕痹痛，跌撲損傷，癰疽瘡瘍，腸燥便秘。
【用法與用量】 供配方用，遵醫(yī)囑。
【規(guī)格】 每克顆粒劑折算成飲片量見(jiàn)顆粒劑包裝
【貯藏】 密封保存。
表6 當(dāng)歸配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表
【性狀】 本品為黃色至棕褐色的顆粒；氣微香，味微甜。
【鑒別】 取本品1g，加甲醇25 ml，超聲處理30分鐘，濾過(guò)，濾液蒸干，殘?jiān)铀?5 ml使溶解，通過(guò)D101大孔吸附樹脂柱（內(nèi)徑1.5cm，柱高10cm）用50ml水洗脫，棄去水液，再用50%乙醇洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘?jiān)蛹状? ml使溶解，作為供試品溶液。另取黨參對(duì)照藥材2 g，同法制成對(duì)照藥材溶液。再取黨參炔苷對(duì)照品，加甲醇制成每1 ml含1 mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ B）試驗(yàn)，吸取上述三種溶液2～6μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以三氯甲烷-甲醇-水（16：5：0.5）為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10%硫酸乙醇溶液，在100℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰，分別置日光及紫外光燈（365nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材及對(duì)照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)或熒光斑點(diǎn)。
【檢查】 應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅰ C）。
【浸出物】 照醇溶性浸出物測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄X A）項(xiàng)下的熱浸法測(cè)定，用正丁醇作溶劑，每相當(dāng)于10g飲片的配方顆粒不得少于0.12g。
【性味與歸經(jīng)】 甘，平。歸脾、肺經(jīng)。
【功能與主治】健脾益肺，養(yǎng)血生津。用于脾肺氣虛，食少倦怠，咳嗽虛喘，氣血不足，面色萎黃，心悸氣短，津傷口渴，內(nèi)熱消渴。
【用法與用量】供配方用，遵醫(yī)囑。
【規(guī)格】 每克顆粒劑折算成飲片量見(jiàn)顆粒劑包裝。
【注意】 不宜與藜蘆同用。
【貯藏】 密封保存。
表7 黨參配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表
實(shí)施實(shí)例4 麥冬配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
【中文名】麥冬配方顆粒
【漢語(yǔ)拼音】Maidong Peifang Keli
【來(lái)源】本品為《中國(guó)藥典》2010年版一部麥冬的配方顆粒。
【性狀】 本品為黃色至黃棕色顆粒；氣微，味甘。
【鑒別】 取本品1g，研細(xì)，加水20ml使溶解，再加鹽酸3ml，加熱回流1小時(shí)，放冷，用乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，殘?jiān)尤燃淄?ml使溶解，作為供試品溶液。另取麥冬對(duì)照藥材2g，加水50ml，煮沸30分鐘，濾過(guò)，濾液濃縮至20ml，加鹽酸3ml，同法制成對(duì)照藥材溶液。照薄層色譜法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅵ B）試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G F254薄層板上，以三氯甲烷-丙酮（4：1）為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈（254nm）下檢視。供試品色譜中，在與對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在于對(duì)照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
【檢查】 應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅰ C）。
【浸出物】 照醇溶性浸出物測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版一部附錄Ⅹ A）項(xiàng)下的熱浸法測(cè)定，用乙醇作溶劑，每相當(dāng)于10g飲片的配方顆粒不得少于0.2g。
【性味與歸經(jīng)】 甘、微苦，微寒。歸心、肺、胃經(jīng)。
【功能與主治】 養(yǎng)陰生津，潤(rùn)肺清心。用于肺燥干咳，陰虛癆嗽，喉痹咽痛，津傷口渴，內(nèi)熱消渴，心煩失眠，腸燥便秘。
【規(guī)格】每克顆粒劑折算成飲片量，見(jiàn)顆粒劑包裝。
【用法與用量】供配方用，遵醫(yī)囑。
【貯藏】 密封保存。
表8 麥冬配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)表