本發(fā)明涉及化學(xué)分析領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一種測(cè)定原料藥中n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的方法。
背景技術(shù)：
：n,n-二甲基乙酰胺(n,n-dimethylacetamide，dmac)為無色透明液體，能與水﹑醇﹑醚、苯和三氯甲烷等有機(jī)溶劑任意混溶，在無水﹑酸﹑堿的條件下有很好的穩(wěn)定性，沸點(diǎn)為165～166℃。用作合成纖維的原料及有機(jī)合成的優(yōu)良極性溶劑。藥物合成中，常將n,n-二甲基乙酰胺作為優(yōu)良極性溶劑，可用于富馬酸沃諾拉贊等多種原料藥(api，activepharmaceuticalingredient)合成的常用溶劑，但由于其存在的一定毒性，ich指導(dǎo)原則q3c和《中國藥典》2010年版二部附錄中均將其歸為二類溶劑，并規(guī)定在原料藥中必須進(jìn)行溶劑殘留的嚴(yán)格控制，限度為0.109％。n,n-二甲基乙酰胺的結(jié)構(gòu)式如下：目前，尚未見有關(guān)測(cè)定成鹽類堿性化合物等原料藥中n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的方法。而實(shí)現(xiàn)富馬酸沃諾拉贊等原料藥中n,n-二甲基乙酰胺溶劑的殘留量，對(duì)于合成和制劑過程的質(zhì)量控制方面具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明旨在至少在一定程度上解決相關(guān)技術(shù)中的技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的一個(gè)目的在于提出一種快速分析n,n-二甲基乙酰胺的氣相色譜法，從而實(shí)現(xiàn)了富馬酸沃諾拉贊等原料藥中n,n-二甲基乙酰胺的溶劑殘留檢測(cè)。本發(fā)明提供了一種測(cè)定原料藥中n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的方法。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，該方法包括：(1)色譜條件：色譜柱為中等極性毛細(xì)管色譜柱；溫度控制方式為第一次程序升溫和第二次程序升溫；檢測(cè)器為氫火焰離子化檢測(cè)器；(2)樣品溶液配制：加稀釋劑將所述原料藥配制成待測(cè)樣品溶液；(3)對(duì)照品溶液配制：加稀釋劑將n,n-二甲基乙酰胺配制成待測(cè)對(duì)照品溶液；(4)測(cè)定：分別將所述待測(cè)樣品溶液和所述待測(cè)對(duì)照品溶液直接注入氣相色譜儀的進(jìn)樣口，完成n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的測(cè)定。本發(fā)明通過采用程序升溫直接進(jìn)樣的方式檢測(cè)，由此可以避免空白峰對(duì)目標(biāo)峰的干擾，提高檢測(cè)準(zhǔn)確度。可以實(shí)現(xiàn)原料藥中的n,n-二甲基乙酰胺的殘留進(jìn)行快速高效的分離和含量測(cè)定，且該檢測(cè)方法專屬性強(qiáng)、精密度高、準(zhǔn)確性強(qiáng)、操作方便，從而有效控制藥品的質(zhì)量。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例的測(cè)定原料藥中n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的方法，還可以具有以下附加技術(shù)特征：根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述原料藥為成鹽類堿性化合物富馬酸沃諾拉贊。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述色譜柱為6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷為固定液的毛細(xì)管色譜柱，或?yàn)橥葮O性毛細(xì)管色譜柱。由此得到的分離效果最佳。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第一次程序升溫的起始溫度為75℃～85℃，優(yōu)選為80℃。由此，可以進(jìn)一步提高n,n-二甲基乙酰胺殘留測(cè)定的準(zhǔn)確度。根據(jù)本發(fā)明的具體實(shí)施例，所述第一次程序升溫的起始溫度維持2～4分鐘，優(yōu)選為3分鐘。由此，可以進(jìn)一步提高n,n-二甲基乙酰胺峰與空白干擾峰的分離度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第一次程序升溫的升溫速率為4～6℃/分鐘，優(yōu)選為5℃/分鐘。由此，可以進(jìn)一步提高提高n,n-二甲基乙酰胺殘留測(cè)定的準(zhǔn)確度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第一次程序升溫是從所述起始溫度升溫至第一溫度，所述第一溫度為135～145℃，優(yōu)選為140℃。由此，可以進(jìn)一步提高分離度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第一溫度維持4～6分鐘，優(yōu)選為5分鐘。由此，可以進(jìn)一步提高檢測(cè)靈敏度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第二次程序升溫的升溫速率為35～45℃/分鐘，優(yōu)選為40℃/分鐘。由此，可以顯著縮短檢測(cè)時(shí)間，節(jié)能環(huán)保。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第二次程序升溫是從第一溫度升溫至第二溫度，所述第二溫度為215～225℃，優(yōu)選為220℃。由此，可以高效活化色譜柱。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述第二溫度維持4～6分鐘，優(yōu)選為5分鐘。由此，可以使色譜柱得到充分活化，對(duì)后續(xù)試驗(yàn)無干擾。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述氣相色譜儀的進(jìn)樣口溫度為240～250℃，優(yōu)選為250℃。由此，可以使樣品中n,n-二甲基乙酰胺完全氣化，提高檢測(cè)準(zhǔn)確度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述檢測(cè)器溫度為270～280℃，優(yōu)選為280℃。由此，可以防止色譜系統(tǒng)中的水汽冷凝及雜質(zhì)附著殘留與檢測(cè)器中，對(duì)檢測(cè)器造成損傷。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，采用分流模式進(jìn)樣，分流比為5：1-20：1，優(yōu)選為10：1。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，所述稀釋液為n-甲基吡咯烷酮或二甲基亞砜中的至少一種，優(yōu)選為n-甲基吡咯烷酮。由此，可以使樣品充分溶解，便于n,n-二甲基乙酰胺氣化完全，且可避免空白峰對(duì)目標(biāo)峰的干擾，提高檢測(cè)準(zhǔn)確度。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述待測(cè)樣品溶液中原料藥的濃度為0.1克/毫升。根據(jù)本發(fā)明的一些實(shí)施例，所述待測(cè)對(duì)照品溶液中n,n-二甲基乙酰胺的濃度為0.109克/毫升。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，色譜柱采用30m×0.53mm，3.0μm的db-624色譜柱，溫度控制方式為：升溫速率(℃/min)溫度(℃)保持時(shí)間(min)/80351405402205其中，所述氣相色譜儀的進(jìn)樣口溫度為250攝氏度，所述檢測(cè)器的溫度為280攝氏度，分流比10:1。發(fā)明人通過對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所述的測(cè)定方法，可以依照以下方法實(shí)現(xiàn)：(1)色譜條件：以(6％)氰丙基苯基-(94％)二甲基聚硅氧烷(或極性相近)為固定液的毛細(xì)管柱為色譜柱；起始溫度為80℃，維持3分鐘，以每分鐘5℃的速率升溫至140℃，維持5分鐘，以每分鐘40℃的速率升溫至220℃，維持5分鐘；進(jìn)樣口溫度250℃，檢測(cè)器溫度280℃；以n-甲基吡咯烷酮為稀釋液；(2)樣品溶液的配制：取原料藥適量，精密稱定，加稀釋液(n-甲基吡咯烷酮)溶解并稀釋制成每1ml約含原料藥0.1g的溶液，作為待測(cè)樣品品溶液；(3)對(duì)照品溶液的配制：取n,n-二甲基乙酰胺適量，精密稱量，加稀釋液(n-甲基吡咯烷酮)溶解并稀釋制成每1ml約含n,n-二甲基乙酰胺0.109mg的溶液，作為待測(cè)對(duì)照品溶液；(4)分析：分別將待測(cè)樣品溶液和待測(cè)對(duì)照品溶液注入氣相色譜儀的進(jìn)樣口，完成n,n-二甲基乙酰胺溶劑殘留的測(cè)定。本發(fā)明方法可以快速、準(zhǔn)確、可靠的檢測(cè)成鹽類堿性化合物中n,n-二甲基乙酰胺的殘留量。本發(fā)明的技術(shù)效果：通過利用氣相色譜法，對(duì)成鹽類堿性化合物中n,n-二甲基乙酰胺的殘留進(jìn)行檢測(cè)分析，限度可達(dá)13ppm。本發(fā)明的附加方面和優(yōu)點(diǎn)將在下面的描述中部分給出，部分將從下面的描述中變得明顯，或通過本發(fā)明的實(shí)踐了解到。附圖說明圖1：按照實(shí)施例1條件檢測(cè)的痕量n,n-二甲基乙酰胺的氣相色譜圖；圖2：按照實(shí)施例1條件檢測(cè)的n,n-二甲基乙酰胺的氣相色譜圖；圖3：按照實(shí)施例1條件檢測(cè)的自制原料富馬酸沃諾拉贊100％加樣回收溶液的氣相色譜圖；圖4：按照實(shí)施例1條件檢測(cè)的自制原料藥富馬酸沃諾拉贊中n,n-二甲基乙酰胺殘留量的氣相色譜圖。具體實(shí)施方式下面詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施例。下面描述的實(shí)施例是示例性的，僅用于解釋本發(fā)明，而不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例中未注明具體技術(shù)或條件的，按照本領(lǐng)域內(nèi)的文獻(xiàn)所描述的技術(shù)或條件或者按照產(chǎn)品說明書進(jìn)行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產(chǎn)品。本發(fā)明實(shí)施例中所用的富馬酸沃諾拉贊原料藥為自制。實(shí)施例1稀釋劑：n-甲級(jí)吡咯烷酮實(shí)驗(yàn)步驟：供試品溶液：取富馬酸沃諾拉贊原料藥1g，精密稱定，置于10ml量瓶中，振搖使富馬酸沃諾拉贊原料藥完全溶解后稀釋至刻度，搖勻，即得。n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：取n,n-二甲基乙酰胺約109mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取對(duì)照品貯備液1ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。(109μg/ml)痕量n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：精密量取對(duì)照品溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液3ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得。(1.3μg/ml)100％加樣回收溶液：取樣品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加對(duì)照品溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別精密量取上述溶液，在上述色譜條件下進(jìn)行氣相色譜分析，記錄色譜圖。結(jié)論：圖1表明13ppm的n,n-二甲基乙酰胺在此色譜條件下可檢測(cè)；圖2表明1090ppm的n,n-二甲基乙酰胺在此色譜條件下檢測(cè)無干擾；圖3表明n,n-二甲基乙酰胺在此色譜條件下檢測(cè)準(zhǔn)確度好；圖4表明自制原料富馬酸沃諾拉贊中n,n-二甲基乙酰胺殘留量在13ppm以下。實(shí)施例2稀釋劑：n-甲級(jí)吡咯烷酮實(shí)驗(yàn)步驟：供試品溶液：取富馬酸沃諾拉贊原料藥1g，精密稱定，置于10ml量瓶中，振搖使富馬酸沃諾拉贊原料藥完全溶解后稀釋至刻度，搖勻，即得。n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：取n,n-二甲基乙酰胺約109mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取對(duì)照品貯備液1ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。(109μg/ml)100％加樣回收溶液：取樣品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加對(duì)照品溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。結(jié)論：n,n-二甲基乙酰胺峰與空白干擾峰、樣品分解峰均分離較好，且n,n-二甲基乙酰胺的回收率與實(shí)施例1測(cè)得的回收率基本一致。實(shí)施例3稀釋劑：n-甲級(jí)吡咯烷酮實(shí)驗(yàn)步驟：供試品溶液：取富馬酸沃諾拉贊原料藥1g，精密稱定，置于10ml量瓶中，振搖使富馬酸沃諾拉贊原料藥完全溶解后稀釋至刻度，搖勻，即得。n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：取n,n-二甲基乙酰胺約109mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取對(duì)照品貯備液1ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。(109μg/ml)痕量n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：精密量取對(duì)照品溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液3ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得。(1.3μg/ml)100％加樣回收溶液：取樣品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加對(duì)照品溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別精密量取上述溶液，在上述色譜條件下進(jìn)行氣相色譜分析，記錄色譜圖。結(jié)論：n,n-二甲基乙酰胺峰與空白干擾峰、樣品分解峰均分離較好，且n,n-二甲基乙酰胺的回收率與實(shí)施例1測(cè)得的回收率基本一致。對(duì)比實(shí)施例1稀釋劑：二甲基亞砜實(shí)驗(yàn)步驟：供試品溶液：取富馬酸沃諾拉贊原料藥1g，精密稱定，置于10ml量瓶中，振搖使富馬酸沃諾拉贊原料藥完全溶解后稀釋至刻度，搖勻，即得。n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：取n,n-二甲基乙酰胺約109mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取對(duì)照品貯備液1ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。(109μg/ml)痕量n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：精密量取對(duì)照品溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液3ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得。(1.3μg/ml)100％加樣回收溶液：取樣品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加對(duì)照品溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別精密量取上述溶液，在上述色譜條件下進(jìn)行氣相色譜分析，記錄色譜圖。結(jié)論：上述色譜條件較實(shí)施例1色譜柱條件更改了升溫程序，按此色譜條件檢測(cè)，空白溶劑及樣品高溫分解的雜質(zhì)對(duì)n,n-二甲基乙酰胺峰有干擾，導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果不準(zhǔn)確。對(duì)比實(shí)施例2稀釋劑：二甲基亞砜實(shí)驗(yàn)步驟：供試品溶液：取富馬酸沃諾拉贊原料藥1g，精密稱定，置于10ml量瓶中，振搖使富馬酸沃諾拉贊原料藥完全溶解后稀釋至刻度，搖勻，即得。n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：取n,n-二甲基乙酰胺約109mg，精密稱定，置100ml量瓶中，用稀釋液溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品貯備液；精密量取對(duì)照品貯備液1ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。(109μg/ml)痕量n,n-二甲基乙酰胺對(duì)照品溶液：精密量取對(duì)照品溶液1ml，置25ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻。精密量取該溶液3ml，置10ml量瓶中，用稀釋液稀釋至刻度，搖勻，即得。(1.3μg/ml)100％加樣回收溶液：取樣品約1g，精密稱定，置10ml量瓶中，加對(duì)照品溶液溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。分別精密量取上述溶液，在上述色譜條件下進(jìn)行氣相色譜分析，記錄色譜圖。結(jié)論：上述色譜條件較實(shí)施例1色譜條件更改了升溫程序及進(jìn)樣方式(直接進(jìn)樣改為頂空進(jìn)樣)，按此方法檢測(cè)，空白溶劑峰與n,n-二甲基乙酰胺峰重合，導(dǎo)致檢測(cè)無法進(jìn)行。在本發(fā)明的描述中，需要理解的是，術(shù)語“第一”、“第二”僅用于描述目的，而不能理解為指示或暗示相對(duì)重要性或者隱含指明所指示的技術(shù)特征的數(shù)量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隱含地包括一個(gè)或者更多個(gè)該特征。在本發(fā)明的描述中，“多個(gè)”的含義是兩個(gè)或兩個(gè)以上，除非另有明確具體的限定。在本說明書的描述中，參考術(shù)語“一個(gè)實(shí)施例”、“一些實(shí)施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例或示例描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例或示例中。在本說明書中，對(duì)上述術(shù)語的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例或示例。而且，描述的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可以在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例或示例中以合適的方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以將本說明書中描述的不同實(shí)施例或示例以及不同實(shí)施例或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可以理解的是，上述實(shí)施例是示例性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可以對(duì)上述實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。當(dāng)前第1頁12