本申請要求于2014年3月28日提交的美國臨時(shí)序列號61/972,153的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用而全文并入于此；本申請要求于2014年5月30日提交的美國臨時(shí)序列號62/005,835的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用而全文并入于此；并且本申請要求于2015年1月23日提交的美國臨時(shí)序列號62/107,265的優(yōu)先權(quán)，該申請通過引用而全文并入于此。發(fā)明背景結(jié)腸直腸癌(CRC)可由結(jié)腸或直腸(大腸的一部分)或闌尾中不受控制的細(xì)胞生長造成。CRC可從結(jié)腸息肉發(fā)展而來。結(jié)腸息肉通常包含在大腸或直腸的內(nèi)層上形成的良性細(xì)胞團(tuán)塊。雖然許多結(jié)腸息肉是非惡性的，但息肉可發(fā)展成腺瘤。結(jié)腸直腸腺瘤隨后可生長成晚期結(jié)腸直腸腺瘤，該晚期結(jié)腸直腸腺瘤隨后可發(fā)展成CRC。CRC是世界上第三大常被診斷出的癌癥，僅在2008年就有大約123萬新診斷的病例和608,000例由于CRC導(dǎo)致的死亡。在發(fā)達(dá)國家，約33％的CRC患者最終死于該疾病。存活可能與檢測時(shí)癌癥的階段有關(guān)。例如，早期檢測的存活率可能是晚期癌癥存活率的約5倍。CRC的早期診斷可具有將CRC死亡減少60％的可能性。I期患者的存活率約為85％，而II期患者的5年存活率下降至約65-75％，III期患者的5年存活率降至35-50％。對結(jié)腸直腸癌最常見的非侵入性檢驗(yàn)是糞便潛血試驗(yàn)(“FOBT”)。遺憾的是，F(xiàn)OBT除了其假陽性率較高之外，其靈敏度保持在50％左右，并且可能對早期CRC的檢測具有較低的靈敏度。已經(jīng)研究了結(jié)腸直腸癌的許多血清標(biāo)志物，如癌胚抗原(“CEA”)、碳水化合物抗原19-9和脂質(zhì)相關(guān)唾液酸。然而，其低靈敏度已促使美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)指出，沒有一種可被推薦用于篩選和診斷并且其使用應(yīng)限于手術(shù)后監(jiān)測。結(jié)腸鏡檢查和乙狀結(jié)腸鏡檢查仍是用于檢測結(jié)腸癌的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些檢查的高度侵入性和費(fèi)用導(dǎo)致人群的接受性較低。此外，這樣的高侵入性程序可潛在地使受試者暴露于感染的風(fēng)險(xiǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本文提供了用于診斷和/或治療晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的方法、組合物、試劑盒、計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)和系統(tǒng)。例如，本文提供了可用于診斷和/或治療晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的生物標(biāo)志物系列組(panel)和測定。例如，本文提供了治療受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和/或晚期結(jié)腸直腸腺瘤；以及(c)基于所述檢測，治療所述受試者的結(jié)腸直腸癌。本文提供了治療受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和/或晚期結(jié)腸直腸腺瘤；以及(c)基于所述檢測，治療所述受試者的結(jié)腸直腸癌。本文還提供了診斷受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9、OSTP和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEA、CLUS、CO3、CO9、FGB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEA、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了對受試者的結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種進(jìn)行診斷或?qū)€(gè)體的結(jié)腸直腸狀態(tài)進(jìn)行分類的方法，其包括：(a)測量從所述受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自CATD、CEA、CO9和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于所述測量，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和晚期結(jié)腸直腸腺瘤中的至少一種；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦所述受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9、OSTP和SEPR。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEA、CLUS、CO3、CO9、FGB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9和SEPR。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEA、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR。本文還提供了用于監(jiān)測個(gè)體對向所述個(gè)體施用的結(jié)腸直腸癌治療方案的反應(yīng)的方法，其包括將在第一時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平與在第二時(shí)間段從所述個(gè)體獲得的血液樣品中蛋白質(zhì)系列組的累積水平進(jìn)行比較，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含CATD、CEA、CO9和SEPR。本文還提供了這樣的方法，其包括：(a)獲得數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包括從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于測量數(shù)據(jù)生成所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜；(c)將所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與所述生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較；以及(d)基于(c)確定晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的可能性。在另一個(gè)實(shí)例中，本文提供了這樣的方法，其包括：(a)獲得數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包括從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)基于測量數(shù)據(jù)生成所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜；(c)將所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與所述生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較；以及(d)基于(c)確定晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的可能性。在一些實(shí)施方案中，上述任一種方法均包括檢測所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述晚期結(jié)腸直腸腺瘤包括大于或等于1厘米的尺寸。在一些實(shí)施方案中，所述晚期結(jié)腸直腸腺瘤具有絨毛特征。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以大于70％的靈敏度檢測是否存在所述晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括以大于75％、80％、85％、90％或95％的靈敏度檢測是否存在所述晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括從所述受試者中去除所述晚期結(jié)腸直腸腺瘤，從而阻止所述受試者的結(jié)腸直腸癌的發(fā)展。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含CATD和FUCO。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD和FUCO的至少一種的水平與CATD和FUCO的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD和FUCO的至少一種的水平與CATD和FUCO的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含三種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述三種生物標(biāo)志物為CATD、CATS和FUCO。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、CATS和FUCO的至少一種的水平與CATD、CATS和FUCO的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、CATS和FUCO的至少一種的水平與CATD、CATS和FUCO的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述三種生物標(biāo)志物為CATD、FUCO和FIBB。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FUCO和FIBB的至少一種的水平與CATD、FUCO和FIBB的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FUCO和FIBB的至少一種的水平與CATD、FUCO和FIBB的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述三種生物標(biāo)志物為CATD、FUCO和SAHH。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FUCO和SAHH的至少一種的水平與CATD、FUCO和SAHH的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FUCO和SAHH的至少一種的水平與CATD、FUCO和SAHH的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含不多于三種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含四種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述四種生物標(biāo)志物為CATD、FIBB、FUCO和SAHH。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FIBB、FUCO和SAHH的至少一種的水平與CATD、FIBB、FUCO和SAHH的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CATD、FIBB、FUCO和SAHH的至少一種的水平與CATD、FIBB、FUCO和SAHH的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，本文所述的方法包括檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含CO9和GELS。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CO9和GELS的至少一種的水平與CO9和GELS的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CO9和GELS的至少一種的水平與CO9和GELS的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含至少三種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述至少三種生物標(biāo)志物包括AACT、CO9和SYG。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中AACT、CO9和SYG的至少一種的水平與AACT、CO9和SYG的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中AACT、CO9和SYG的至少一種的水平與AACT、CO9和SYG的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含CRP和TIMP1。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CRP和TIMP1的至少一種的水平與CRP和TIMP1的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CRP和TIMP1的至少一種的水平與CRP和TIMP1的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含至少四種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述至少四種生物標(biāo)志物包括CO9、GELS、PRDX1和CATD。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CO9、GELS、PRDX1和CATD的至少一種的水平與CO9、GELS、PRDX1和CATD的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CO9、GELS、PRDX1和CATD的至少一種的水平與CO9、GELS、PRDX1和CATD的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述至少四種生物標(biāo)志物包括A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3的至少一種的水平與A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3的至少一種的水平與A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述至少四種生物標(biāo)志物包括CAH1、CRP、FIBG和CTNB1。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CAH1、CRP、FIBG和CTNB1的至少一種的水平與CAH1、CRP、FIBG和CTNB1的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CAH1、CRP、FIBG和CTNB1的至少一種的水平與CAH1、CRP、FIBG和CTNB1的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述至少四種生物標(biāo)志物包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、CO9和GELS的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、CO9和GELS的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、CO9和GELS的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、CO9和GELS的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含13種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述13種生物標(biāo)志物為A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述13種生物標(biāo)志物為A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1的至少一種的水平與A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含所述受試者的生物樣品中的至少五種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述至少五種生物標(biāo)志物包括AACT、CO3、CO9、CRP和GELS。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中AACT、CO3、CO9、CRP和GELS的至少一種的水平與AACT、CO3、CO9、CRP和GELS的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中AACT、CO3、CO9、CRP和GELS的至少一種的水平與AACT、CO3、CO9、CRP和GELS的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述至少五種生物標(biāo)志物包括A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6的至少一種的水平與A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6的至少一種的水平與A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述至少五種生物標(biāo)志物包括CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC的至少一種的水平與CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC的至少一種的陰性對照參考水平相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果從所述受試者獲得的生物樣品中CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC的至少一種的水平與CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC的至少一種的陽性對照參考水平相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括所述受試者為男性受試者。在本文所述的任一種方法的一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組包含不多于五種生物標(biāo)志物。在本文所述的任一種方法的一些實(shí)施方案中，所述生物標(biāo)志物系列組不包含CO3-desARg、ORM、CO3、CO9、GELS、CRP、SAA2或CEA。本文還描述了治療受試者的結(jié)腸直腸癌的方法，其包括(a)確定從所述受試者獲得的生物樣品中第一生物標(biāo)志物APOA1的水平與第二生物標(biāo)志物的水平的第一比值；(b)基于所述確定，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌；以及(c)基于所述檢測，治療所述受試者的結(jié)腸直腸癌。本文還描述了治療受試者的結(jié)腸直腸癌的方法，其包括：(a)確定從所述受試者獲得的生物樣品中第一生物標(biāo)志物APOA1的水平與第二生物標(biāo)志物的水平的第一比值；(b)基于所述確定，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種，以確認(rèn)所述受試者的結(jié)腸直腸癌的診斷。本文還描述了這樣的方法，其包括：獲得包含從受試者獲得的生物樣品中第一生物標(biāo)志物APOA1水平與第二生物標(biāo)志物水平的第一比值的測量值的數(shù)據(jù)，基于所述測量值生成受試者特異性生物標(biāo)志物譜，以及將所述受試者特異性生物標(biāo)志物譜與所述第一比值的參考譜進(jìn)行比較。所述方法可進(jìn)一步包括基于所述比較確定結(jié)腸直腸癌的可能性。在一些實(shí)施方案中，所述第二生物標(biāo)志物選自CO3、CO9、A1AT和FIBG。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為APOA1與CO3的比值。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與CO3的比值與APOA1與CO3的陰性對照參考比值相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與CO3的比值與APOA1與CO3的陽性對照參考比值相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為APOA1與CO9的比值。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與CO9的比值與APOA1與CO9的陰性對照參考比值相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與CO9的比值與APOA1與CO9的陽性對照參考比值相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為A1AT與APOA1的比值。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果A1AT與APOA1的比值與A1AT與APOA1的陰性對照參考比值相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果A1AT與APOA1的比值與A1AT與APOA1的陽性對照參考比值相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為APOA1與FIBG的比值。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與FIBG的比值與APOA1與FIBG的陰性對照參考比值相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果APOA1與FIBG的比值與APOA1與FIBG的陽性對照參考比值相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法進(jìn)一步包括確定所述受試者的生物樣品中第一生物標(biāo)志物APOA1的水平與第三生物標(biāo)志物的水平的第二比值。在一些實(shí)施方案中，所述第三生物標(biāo)志物選自CO3、CO9、A1AT和FIBG。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為APOA1與CO3的比值，且所述第二比值為APOA1與CO9的比值。在一些實(shí)施方案中，所述第一比值為A1AT與APOA1的比值，且所述第二比值為APOA1與FIBG的比值。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果存在以下至少一項(xiàng)，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌：所述第一比值與陰性對照參考第一比值相差至少10％，所述第二比值與陰性對照參考第二比值相差至少10％，所述第一比值與陽性對照參考第一比值相差小于10％，以及所述第二比值與陽性對照參考第二比值相差小于10％。本文提供了治療受試者的結(jié)腸直腸癌的方法，其包括：(a)確定從所述受試者獲得的生物樣品中第一生物標(biāo)志物A1AT的水平與第二生物標(biāo)志物TRFE的水平的比值；(b)基于所述確定，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌；以及(c)基于所述檢測，治療所述受試者的結(jié)腸直腸癌。本文提供了治療受試者的結(jié)腸直腸癌的方法，其包括：(a)確定從所述受試者獲得的生物樣品中第一生物標(biāo)志物A1AT的水平與第二生物標(biāo)志物TRFE的水平的比值；(b)基于所述確定，檢測所述受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌；以及(c)基于所述檢測，向所述受試者推薦結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種，以確認(rèn)所述受試者的結(jié)腸直腸癌的診斷。本文還提供了這樣的方法，其包括：從獲自受試者的生物樣品獲得數(shù)據(jù)，其中該數(shù)據(jù)包含所述生物樣品中第一生物標(biāo)志物A1AT的水平與第二生物標(biāo)志物TRFE的水平的比值的測量值；基于所述測量值生成受試者特異性生物標(biāo)志物譜，以及將所述受試者特異性生物標(biāo)志物譜與所述比值的參考譜進(jìn)行比較。所述方法可進(jìn)一步包括基于所述比較確定結(jié)腸直腸癌的可能性。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為男性。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果所述比值與陰性對照參考比值相差至少10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括如果所述比值與陽性對照參考比值相差小于10％，則檢測出所述受試者中存在結(jié)腸直腸癌。在上述任一種方法的一些實(shí)施方案中，所述生物樣品選自全血、血清、血漿、血液成分、骨髓、唾液、頰拭子、尿液、糞便、淋巴液、CNS流體和病灶滲出物。在一些實(shí)施方案中，所述生物樣品為血液樣品。在一些實(shí)施方案中，所述血液樣品為全血樣品。在一些實(shí)施方案中，所述血液樣品為血漿樣品。在一些實(shí)施方案中，所述血液樣品為血清樣品。在一些實(shí)施方案中，所述受試者為人類受試者。在一些實(shí)施方案中，所述受試者無結(jié)腸直腸癌癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述受試者至少30歲或更大。在一些實(shí)施方案中，所述受試者至少40歲或更大。在一些實(shí)施方案中，所述受試者至少50歲或更大。在一些實(shí)施方案中，所述方法以每年一次或更高的頻率進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，所述受試者已經(jīng)進(jìn)行了結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括基于所述測量的結(jié)果驗(yàn)證結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢的結(jié)果。在一些實(shí)施方案中，所述受試者尚未進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢。在一些實(shí)施方案中，所述受試者具有以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)：結(jié)腸直腸癌癥狀、結(jié)腸直腸癌家族史和結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)因素。在一些實(shí)施方案中，所述受試者具有結(jié)腸直腸息肉、腺瘤和CRC中的至少一種的既往病史。在一些實(shí)施方案中，所述測量包括檢測或測量所述至少兩種生物標(biāo)志物的片段、抗原或過渡離子的水平。在一些實(shí)施方案中，確定所述第一生物標(biāo)志物與所述第二生物標(biāo)志物的比值以及任選地確定所述第一生物標(biāo)志物與所述第三生物標(biāo)志物的第二比值包括檢測或測量所述第一生物標(biāo)志物的片段、抗原或過渡離子的水平，檢測或測量所述第二生物標(biāo)志物的片段、抗原或過渡離子的水平，以及任選地檢測或測量所述第三生物標(biāo)志物的片段、抗原或過渡離子的水平。在一些實(shí)施方案中，所述測量包括采用免疫測定、流式細(xì)胞術(shù)分析、生物芯片測定、質(zhì)譜分析和HPLC分析中的至少一種。本文還提供了用于檢測受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包含：(a)用于接收數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)器單元，該數(shù)據(jù)包括來自所述受試者的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法分析測量數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令；以及(c)用于基于所述分析確定所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)一步包含用于生成關(guān)于所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的報(bào)告的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)一步包含被配置用于向用戶傳送或顯示所述報(bào)告的用戶界面。本文還提供了用于檢測受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)包含：(a)用于接收數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)器單元，該數(shù)據(jù)包括來自所述受試者的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；(b)用于根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法分析測量數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令；以及(c)用于基于所述分析確定所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)一步包含用于生成關(guān)于所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的報(bào)告的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)一步包含被配置用于向用戶傳送或顯示所述報(bào)告的用戶界面。本文還提供了計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其包含：(a)用于分析數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，該數(shù)據(jù)包括來自從受試者獲得的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；以及(b)用于基于所述分析確定所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述分析包括基于所述測量結(jié)果生成所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性生物標(biāo)志物譜。在一些實(shí)施方案中，所述分析包括將所述受試者特異性生物標(biāo)志物譜與參考生物標(biāo)志物譜進(jìn)行比較。本文還提供了計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，其包含：(a)用于分析數(shù)據(jù)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令，該數(shù)據(jù)包括來自從受試者獲得的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；以及(b)用于基于所述分析確定所述受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行指令。在一些實(shí)施方案中，所述分析包括基于所述測量結(jié)果生成所述生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性生物標(biāo)志物譜。在一些實(shí)施方案中，所述分析包括將所述受試者特異性生物標(biāo)志物譜與參考生物標(biāo)志物譜進(jìn)行比較。本文還提供了試劑盒，其包含：(a)用于測量從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的一種或多種組合物，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物；以及(b)用于進(jìn)行前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法的說明。在一些實(shí)施方案中，所述試劑盒包含本文所述的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。本文還提供了試劑盒，其包含：(a)用于測量從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的一種或多種組合物，其中所述生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物；以及(b)用于進(jìn)行前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法的說明。在一些實(shí)施方案中，所述試劑盒包含本文所述的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)。例如，這樣的試劑盒可由用于ELISA測定的抗體組成，以評估從中獲得樣品的個(gè)體的結(jié)腸直腸癌狀態(tài)。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9、OSTP和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEA、CLUS、CO3、CO9、FGB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對A1AG1、A1AT、CATD、CEA、CO9和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEA、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，這樣的試劑盒包含對CATD、CEA、CO9和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。本文還提供了試劑盒，其包含本文所述的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)和關(guān)于該計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)的使用說明。如本文公開的系列組用來指導(dǎo)對患者樣品中的蛋白質(zhì)累積水平的測量。獲得至少一個(gè)患者樣品，并確定系列組中多種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)累積水平。在一些情況下，將所述系列組中蛋白質(zhì)的累積水平與具有已知癌癥狀態(tài)的個(gè)體的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行比較。在一些情況下，用于比較的個(gè)體是已知未患所測定的癌癥的個(gè)體。在一些情況下，已知所述個(gè)體對所測定的癌癥呈陽性。在一些情況下，將所述系列組中蛋白質(zhì)的累積水平與多個(gè)具有已知癌癥狀態(tài)如未患所測癌癥的個(gè)體的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行比較。在一些情況下，將所述系列組中蛋白質(zhì)的累積水平與多個(gè)對所測定的癌癥呈陽性的個(gè)體的蛋白質(zhì)水平進(jìn)行比較。在一些情況下，例如相對于樣品的質(zhì)量或體積，或相對于非系列組蛋白質(zhì)累積水平的累積，對系列組蛋白質(zhì)累積水平進(jìn)行歸一化。通常，樣品蛋白質(zhì)系列組和對照系列組的測量和計(jì)算方法是類似的，使得給定系列組的累積水平在標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)累積水平與樣品蛋白質(zhì)累積水平之間是自由可比的。在許多情況下，蛋白質(zhì)累積水平在系列組與系列組之間比較，而不是單個(gè)地比較。即，對單個(gè)蛋白質(zhì)累積水平進(jìn)行測量和比較，但關(guān)于將患者分類為可能沒有所測定的癌癥或可能具有所測定的癌癥的決定并非基于任何單一蛋白質(zhì)累積水平的差異。更確切地說，將系列組測量結(jié)果作為整體進(jìn)行比較。多種用于比較蛋白質(zhì)系列組成員累積水平的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知并且在本文中涉及到的。例如，在相對簡單的情況下，對于系列組中的每種蛋白質(zhì)，計(jì)算了標(biāo)準(zhǔn)與患者樣品的累積水平的差異，并根據(jù)該系列組每個(gè)成員的樣品與標(biāo)準(zhǔn)之間的差異之和，將該系列組評估為類似于或不類似于該標(biāo)準(zhǔn)。在備選實(shí)施方案中或組合地，使用卡方檢驗(yàn)或ANOVA統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)來檢驗(yàn)樣品和標(biāo)準(zhǔn)系列組，以確定該樣品與該標(biāo)準(zhǔn)之間在累積水平模式上的差異。即，并非比較相對累積水平，或者除了比較相對累積水平之外，還對系列組累積模式進(jìn)行測定。在備選實(shí)施方案中或組合地，可將分類器應(yīng)用于個(gè)體的測量的生物標(biāo)志物，以將該個(gè)體分類為可能沒有所測定的癌癥或可能具有所測定的癌癥。這樣的分類器可以是例如劃分n維空間(例如，維度為n個(gè)生物標(biāo)志物的測量值的空間)的(n-1)維超平面，以便將該分類器與在該分類器任一側(cè)上的最近數(shù)據(jù)點(diǎn)之間的距離最大化。這樣的分類器可以如下生成：測量已知具有所測癌癥的患者中的生物標(biāo)志物系列組，并將所述測量結(jié)果與來自健康個(gè)體的測量結(jié)果進(jìn)行比較，并使用監(jiān)督式學(xué)習(xí)模型如支持向量機(jī)學(xué)習(xí)模型來生成該分類器。進(jìn)行分析，使得與對照系列組內(nèi)相比，樣品模式內(nèi)的相對累積模式差異指示樣品與標(biāo)準(zhǔn)是否相似。因此，在一些實(shí)施方案中，沒有單一蛋白質(zhì)累積水平對患者狀態(tài)是決定性的。更確切地說，為獲得指示患者狀態(tài)的信息而進(jìn)行比較的是如本文公開的系列組。在許多情況下，從患者血液中獲得樣品?？商娲鼗蚪M合地，從其他患者體液如尿液或唾液中獲得樣品。在一些情況下，從患者糞便中獲得樣品。通過多種方法中的任一種確定蛋白質(zhì)累積水平。例如，在一些情況下，通過對樣品蛋白質(zhì)進(jìn)行ELISA測定，如作為包含用于測定蛋白質(zhì)系列組中每一種蛋白質(zhì)的試劑的試劑盒而提供的ELISA測定，來確定蛋白質(zhì)累積水平。在一些情況下，所述試劑包含抗體，如單克隆抗體或多克隆抗體，或單克隆抗體和多克隆抗體兩者。在一些情況下，使用質(zhì)譜分析對樣品進(jìn)行測定。在一些情況下測定完整的多肽，而在備選實(shí)施方案中或組合地，將多肽片段作為蛋白質(zhì)累積水平的代表進(jìn)行測定。根據(jù)系列組比較測定的結(jié)果，可以獲得多種建議。在一些情況下，例如當(dāng)系列組比較指示不存在所測定的癌癥狀況時(shí)，建議包括繼續(xù)監(jiān)測，如每年監(jiān)測、兩年內(nèi)再次監(jiān)測、五年內(nèi)再次監(jiān)測或以六個(gè)月的時(shí)間間隔監(jiān)測。也考慮其他時(shí)間間隔。類似地，陽性系列組與健康標(biāo)準(zhǔn)的比較之后推薦運(yùn)動(dòng)、維持健康飲食或避免致癌物。在一些情況下，陽性系列組與健康標(biāo)準(zhǔn)的比較之后推薦進(jìn)行例如通過糞便樣品檢驗(yàn)對CR健康的獨(dú)立評估。在一些情況下，陽性系列組比較未伴隨健康建議或監(jiān)測建議。在一些情況下，例如當(dāng)系列組比較指示存在所測定的癌癥狀況時(shí)，建議包括繼續(xù)監(jiān)測，如每年或每半年監(jiān)測。在一些情況下，例如當(dāng)系列組比較指示存在所測定的癌癥狀況時(shí)，建議包括重復(fù)該測定，或進(jìn)行獨(dú)立的測定如糞便測定來驗(yàn)證該結(jié)果。在一些情況下，建議包括用來獲得該系列組比較結(jié)果的‘金標(biāo)準(zhǔn)’驗(yàn)證的結(jié)腸鏡檢查或乙狀結(jié)腸鏡檢查。在一些情況下，建議包括施用或開始治療方案，以治療、減輕所測定的癌癥狀況的癥狀，延緩、中止所測定的癌癥狀況的進(jìn)展，觸發(fā)所測定的癌癥狀況的緩解，或消除所測定的癌癥狀況。這樣的藥劑包括但不限于單獨(dú)或組合的5FU、卡培他濱、奧沙利鉑和貝伐珠單抗。在一些情況下，當(dāng)系列組比較指示存在所測定的癌癥狀況時(shí)，建議包括繼續(xù)監(jiān)測與如上討論的治療方案相組合，使得隨時(shí)間監(jiān)測這樣的治療的效力，例如以便確定該治療方案是否預(yù)期顯示出接近治療目標(biāo)的效力。本文涉及多種治療方案，并且這些治療方案是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，如化療、生物治療劑的施用以及手術(shù)干預(yù)，如低前位切除術(shù)或經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合切除術(shù)或造痿術(shù)。援引并入本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請均通過引用并入本文，其程度如同特別地且單獨(dú)地指出每個(gè)單獨(dú)的出版物、專利或?qū)＠暾埻ㄟ^引用而并入。附圖說明本發(fā)明的新穎特征在所附的權(quán)利要求書中特別地提出。通過參考以下對利用本發(fā)明原理的說明性實(shí)施方案加以闡述的詳細(xì)描述以及附圖，將獲得對本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)的更好的理解，附圖中：圖1示出了用于實(shí)施本文所述的方法的示例性計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。圖2示出了用于發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物系列組的發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集。圖3A和3B分別示出了發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證ROC曲線，該曲線是通過對包含蛋白質(zhì)A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1的示例性生物標(biāo)志物系列組進(jìn)行測定而獲得的。圖4A和4B分別示出了發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證ROC曲線，該曲線是通過對包含蛋白質(zhì)CO9和GELS的示例性生物標(biāo)志物系列組進(jìn)行測定而獲得的。圖5A和5B分別示出了發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證ROC曲線，該曲線是通過對A1AT/APOA1和APOA1/FIBG的蛋白質(zhì)比值進(jìn)行測定而獲得的。圖6A和6B分別示出了發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證ROC曲線，該曲線是通過對APOA1/CO3和APOA1/CO9的蛋白質(zhì)比值進(jìn)行測定而獲得的。圖7A和7B示出了用于按樣品集測試誤分類的誤分類分析的結(jié)果。圖8示出了通過測定針對晚期結(jié)腸直腸腺瘤的示例性生物標(biāo)志物系列組而獲得的驗(yàn)證ROC曲線，該示例性生物標(biāo)志物系列組包含F(xiàn)UCO、FIBB、CATD和SAHH。圖9示出了通過測定針對晚期結(jié)腸直腸腺瘤的示例性生物標(biāo)志物系列組而獲得的驗(yàn)證ROC曲線，該示例性生物標(biāo)志物系列組包含CATD、CATS和FUCO。具體實(shí)施方式在整個(gè)申請中，本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施方案可以以范圍形式呈現(xiàn)。應(yīng)當(dāng)理解，范圍形式的描述僅為了方便和簡潔，而不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明范圍的硬性限制。因此，對范圍的描述應(yīng)被認(rèn)為已具體公開了所有可能的子范圍，以及在該范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值。例如，對范圍如1至6的描述應(yīng)被認(rèn)為已具體公開了子范圍如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及該范圍內(nèi)的單個(gè)數(shù)值，例如，1、2、3、4、5和6。無論范圍的寬度如何，這都適用。除非另有說明，否則本發(fā)明的實(shí)施可采用在本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的免疫學(xué)、生物化學(xué)、化學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、基因組學(xué)和重組DNA的常規(guī)技術(shù)。參見，例如，Sambrook,Fritsch和Maniatis,MOLECULARCLONING:ALABORATORYMANUAL,第4版(2012)；CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY(F.M.Ausubel等人編著(1987))；METHODSINENZYMOLOGY系列(AcademicPress,Inc.):PCR2:APRACTICALAPPROACH(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor編著(1995))；CULTUREOFANIMALCELLS:AMANUALOFBASICTECHNIQUEANDSPECIALIZEDAPPLICATIONS,第6版(R.I.Freshney編著(2010))；以及Lange等人,MolecularSystemsBiologyVol.4:Article222(2008)，這些文獻(xiàn)均通過引用并入于此。定義除非上下文中另外明確說明，否則如說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“所述”包括復(fù)數(shù)指代。例如，術(shù)語“一個(gè)樣品”包括多個(gè)樣品，包括其混合物。術(shù)語“確定”、“測量”、“評價(jià)”、“評估”、“測定”和“分析”在本文中可互換使用以指代任何形式的測量，并且包括確定要素是否存在(例如，檢測)。這些術(shù)語可包括定量和/或定性確定。評估可以是相對或絕對的。“檢測……的存在”可包括確定存在的事物的量，以及確定其是否存在。術(shù)語“系列組(panel)”、“生物標(biāo)志物系列組”、“分類器模型”和“模型”在本文中可互換使用以指代一組生物標(biāo)志物，其中這組生物標(biāo)志物包含至少兩種生物標(biāo)志物。該生物標(biāo)志物系列組可預(yù)測和/或指示受試者的健康狀態(tài)、疾病或狀況。術(shù)語“結(jié)腸直腸癌”和“CRC”在本文中可互換使用。術(shù)語“結(jié)腸直腸癌狀態(tài)”、“CRC狀態(tài)”可指受試者的疾病的狀態(tài)。CRC狀態(tài)的類型的實(shí)例包括但不限于，受試者患包括結(jié)腸直腸癌在內(nèi)的癌癥的風(fēng)險(xiǎn)，疾病(例如，息肉或腺癌)的存在與否，患者的疾病階段(例如，癌)，和疾病治療的有效性。術(shù)語“質(zhì)譜儀”可指測量可以轉(zhuǎn)變成氣相離子的質(zhì)-荷(m/z)比的參數(shù)的氣相離子譜儀。質(zhì)譜儀通常包括離子源和質(zhì)量分析器。質(zhì)譜儀的實(shí)例為飛行時(shí)間(time-of-flight)、扇形磁場(magneticsector)、四極濾質(zhì)器、離子阱、離子回旋共振、靜電扇形分析儀以及這些的混合。“質(zhì)譜法”可指使用質(zhì)譜儀對氣相離子的檢測。術(shù)語“串聯(lián)質(zhì)譜儀”可指能夠進(jìn)行基于m/z的離子(包括離子混合物中的離子)鑒別或測量的兩個(gè)連續(xù)階段的任何質(zhì)譜儀。該詞語包括具有兩個(gè)質(zhì)量分析器的質(zhì)譜儀，該質(zhì)量分析器能夠空間串聯(lián)地進(jìn)行基于m/z的離子鑒別或測量的兩個(gè)連續(xù)階段。該詞語進(jìn)一步包括具有單個(gè)質(zhì)量分析器的質(zhì)譜儀，該質(zhì)量分析器可以能夠時(shí)間串聯(lián)地進(jìn)行基于m/z的離子鑒別或測量的兩個(gè)連續(xù)階段。該詞語因此明確包括Qq-TOF質(zhì)譜儀、離子阱質(zhì)譜儀、離子阱-TOF質(zhì)譜儀、TOF-TOF質(zhì)譜儀、傅立葉變換離子回旋共振質(zhì)譜儀、靜電扇形-扇形磁場質(zhì)譜儀以及它們的組合。術(shù)語“生物芯片”可指具有附著有吸附劑的通常平坦的表面的固體基底。在一些情況下，生物芯片的表面包含多個(gè)可尋址位置，每個(gè)可尋址位置可具有與其結(jié)合的吸附劑。生物芯片可適應(yīng)于接合探針界面，并因此起到探針的作用。蛋白質(zhì)生物芯片適應(yīng)于捕獲多肽并且可包含在可尋址位置處附著有色譜或生物特異性吸附劑的表面。微陣列芯片通常用于DNA和RNA基因表達(dá)檢測。術(shù)語“生物標(biāo)志物”和“標(biāo)志物”在本文中可互換使用，并且可指多肽、基因、核酸(例如，DNA和/或RNA)，與取自未患有該疾病的對照受試者(例如，具有陰性診斷或檢測不到CRC的人，正常或健康的受試者，或者，例如在不同時(shí)間點(diǎn)來自同一個(gè)體)的類似樣品相比，其差異性地存在于取自患有期望得到診斷的疾病(例如，CRC)的受試者的樣品中。生物標(biāo)志物可以是基因，如DNA或RNA或DNA或RNA的遺傳變異，它們的結(jié)合配偶體、剪接變體。生物標(biāo)志物可以是蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段或氨基酸序列的過渡離子，或者蛋白質(zhì)的一種或多種修飾。此外，蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物可以是蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)片段或氨基酸序列過渡離子的結(jié)合配偶體。術(shù)語“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”在本文中可互換使用，并且可指氨基酸殘基的聚合物。多肽可以是通過相鄰氨基酸殘基的羧基與氨基之間的肽鍵鍵合在一起的氨基酸的單個(gè)線性聚合物鏈。多肽可以例如通過加入碳水化合物、磷酸化等來修飾。蛋白質(zhì)可包含一種或多種多肽?！懊庖邷y定”可以是使用抗體來特異性地結(jié)合抗原(例如，標(biāo)志物)的測定。免疫測定的特征可在于使用特定抗體的特異性結(jié)合性質(zhì)來分離、靶向和/或量化抗原。術(shù)語“抗體”可指基本由一個(gè)免疫球蛋白基因或多個(gè)免疫球蛋白基因或其片段編碼的、特異性結(jié)合并識別表位的多肽配體。例如，抗體作為完整的免疫球蛋白存在或作為通過用各種肽酶消化而產(chǎn)生的多個(gè)良好表征的片段存在。這包括，例如Fab”和F(ab)”2片段。如本文所用的，術(shù)語“抗體”還包括通過整個(gè)抗體的修飾產(chǎn)生的抗體片段或使用重組DNA方法從頭合成的抗體片段。它還包括多克隆抗體、單克隆抗體、嵌合抗體、人源化抗體或單鏈抗體?？贵w的“Fc”部分可指免疫球蛋白重鏈的包含一個(gè)或多個(gè)重鏈恒定區(qū)結(jié)構(gòu)域、但不包含重鏈可變區(qū)的部分。術(shù)語“腫瘤”可指可由癌性或非癌性細(xì)胞形成的、固體或流體填充的病變。術(shù)語“腫塊”和“結(jié)節(jié)”經(jīng)常與“腫瘤”同義使用。腫瘤包括惡性腫瘤或良性腫瘤。惡性腫瘤的實(shí)例可以是已知包含轉(zhuǎn)化細(xì)胞的癌。術(shù)語“結(jié)合配偶體”可指分子對——通常是表現(xiàn)出特異性結(jié)合的生物分子對。蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用可發(fā)生在兩個(gè)或更多個(gè)蛋白質(zhì)之間，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)結(jié)合在一起時(shí)，它們通常行使其生物功能。蛋白質(zhì)間的相互作用對大多數(shù)生物功能至關(guān)重要。例如，來自細(xì)胞外部的信號通過信號分子的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，經(jīng)由配體受體蛋白質(zhì)被介導(dǎo)至該細(xì)胞的內(nèi)部。例如，分子結(jié)合配偶體包括但不限于受體和配體、抗體和抗原、生物素和抗生物素蛋白等。術(shù)語“對照參考”可指已知量或確定量的與已知狀況有關(guān)的生物標(biāo)志物，其可用來與一定量的與未知狀況有關(guān)的生物標(biāo)志物進(jìn)行比較。對照參考還可指可用來對非穩(wěn)態(tài)分子的值進(jìn)行校準(zhǔn)或歸一化的穩(wěn)態(tài)分子。對照參考值可由多個(gè)因素的組合或因素范圍的組合如生物標(biāo)志物濃度的組合或濃度范圍的組合計(jì)算的值。術(shù)語“受試者”、“個(gè)體”或“患者”在本文中可互換使用?！笆茉囌摺笨梢允呛斜磉_(dá)的遺傳物質(zhì)的生物實(shí)體。該生物實(shí)體可以為植物、動(dòng)物，或包括例如細(xì)菌、病毒、真菌和原生動(dòng)物在內(nèi)的微生物。受試者可以為體內(nèi)獲得或體外培養(yǎng)的生物實(shí)體的組織、細(xì)胞及其后代。受試者可以為哺乳動(dòng)物。該哺乳動(dòng)物可以為人類。受試者可被診斷出疾病或懷疑處于疾病的高風(fēng)險(xiǎn)下。該疾病可為癌癥。該癌癥可為CRC(CRC)。在一些情況下，受試者不一定被診斷出疾病或懷疑處于疾病的高風(fēng)險(xiǎn)下。術(shù)語“體內(nèi)”可指發(fā)生在受試者身體內(nèi)的事件。術(shù)語“體外”可指發(fā)生在受試者身體之外的事件。體外測定可涵蓋采用活細(xì)胞或死細(xì)胞的基于細(xì)胞的測定。體外測定還可涵蓋不采用完整細(xì)胞的無細(xì)胞測定。術(shù)語“特異性”或“真陰性率”可指某種試驗(yàn)正確地排除某種狀況的能力。例如，在診斷試驗(yàn)中，試驗(yàn)的特異性是已知未患疾病、將會(huì)檢測為對該疾病呈陰性的患者的比例。在一些情況下，這通過確定真陰性者(即，檢測為陰性且未患該疾病的患者)與群體中健康個(gè)體的總數(shù)(即，檢測為陰性且未患該疾病的患者與檢測為陽性卻未患該疾病的患者之和)的比例來計(jì)算。術(shù)語“靈敏度”或“真陽性率”可指某種試驗(yàn)正確地鑒別某種狀況的能力。例如，在診斷試驗(yàn)中，試驗(yàn)的靈敏度是已知患有疾病、將會(huì)檢測為對該疾病呈陽性的患者的比例。在一些情況下，這通過確定真陽性者(即，檢測為陽性且患有該疾病的患者)與群體中具有該狀況的個(gè)體的總數(shù)(即，檢測為陽性且具有該狀況的患者與檢測為陰性卻具有該狀況的患者之和)的比例來計(jì)算。如本文所用的，術(shù)語“約”某個(gè)數(shù)值是指該數(shù)值加上或減去該數(shù)值的10％。術(shù)語“約”某個(gè)范圍是指該范圍減去其最小值的10％以及加上其最大值的10％。如本文所用的，術(shù)語“治療”或“處理”在本文中可互換使用。這些術(shù)語可指用于獲得有益或所需結(jié)果的方法，該有益或所需結(jié)果包括但不限于治療益處和/或預(yù)防益處。治療益處可指正在治療的潛在病癥的根除或減輕。另外，治療益處也可如下實(shí)現(xiàn)：與該潛在病癥有關(guān)的一種或多種生理學(xué)癥狀得到根除或減輕，使得在受試者中觀察到改善，盡管該受試者可能仍患有該潛在病癥。預(yù)防益處包括延緩、防止或消除疾病或狀況的出現(xiàn)，延緩或消除疾病或狀況的癥狀的發(fā)作，減慢、中止或逆轉(zhuǎn)疾病或狀況的進(jìn)展，或上述的任意組合。為了獲得預(yù)防益處，處于發(fā)展成特定疾病的風(fēng)險(xiǎn)下的受試者或報(bào)告有疾病的一種或多種生理學(xué)癥狀的受試者可接受治療，即使可能尚未作出該疾病的診斷。詳述本文提供了用于晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的非侵入性檢測的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物、試劑盒和系統(tǒng)。本文所述的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物、試劑盒和系統(tǒng)中的任一種均可用于確定受試者患有晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的可能性。這樣的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物和試劑盒可以以高靈敏度和高特異性中的至少一種檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文提供的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物、試劑盒可以以至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或約100％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以70％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以75％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以80％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以85％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以90％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。本文提供的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物、試劑盒可以以至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或約100％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以70％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以75％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以80％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以85％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，本文的方法和試劑盒可以以90％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，本文提供的生物標(biāo)志物系列組、診斷方法、試劑盒和組合物以至少70％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，本文提供的生物標(biāo)志物系列組、診斷方法、試劑盒和組合物以至少75％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，本文提供的診斷方法、試劑盒和組合物以至少80％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，本文提供的診斷方法、試劑盒和組合物以至少85％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，本文提供的診斷方法、試劑盒和組合物以至少90％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。此外，本文提供的診斷方法可在無需侵入性結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或組織活檢的情況下進(jìn)行。例如，本文提供的診斷方法可通過簡單的血液檢驗(yàn)來進(jìn)行。本文所述的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物和試劑盒可基于從受試者獲得的生物樣品中的一種或多種生物標(biāo)志物的檢測和/或測量提供針對晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的診斷測定。在一些實(shí)施方案中，該生物樣品為血液樣品。該血液樣品可為全血樣品、血漿樣品或血清樣品。在一些情況下，本文提供的診斷方法可檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。這樣的診斷方法可具有至少70％的靈敏度和至少70％的特異性中的至少一種。在一些情況下，本文提供的診斷方法可檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。這樣的診斷方法基于生物樣品中15種或更少的生物標(biāo)志物的測量，可具有70％或更高的靈敏度和至少70％的特異性中的至少一種。在一些情況下，本文提供的診斷方法可檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。這樣的診斷方法基于不多于2種生物標(biāo)志物、3種或更少的生物標(biāo)志物、4種或更少的生物標(biāo)志物、5種或更少的生物標(biāo)志物、6種或更少的生物標(biāo)志物、7種或更少的生物標(biāo)志物、8種或更少的生物標(biāo)志物、9種或更少的生物標(biāo)志物、10種或更少的生物標(biāo)志物、11種或更少的生物標(biāo)志物、不多于12種生物標(biāo)志物、13種或更少的生物標(biāo)志物、14種或更少的生物標(biāo)志物、或15種或更少的生物標(biāo)志物的測量，可具有至少70％的靈敏度和至少70％的特異性中的至少一種。本文所述的生物標(biāo)志物系列組、方法、組合物和試劑盒還可用作結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢的質(zhì)量控制度量。例如，基于本文所述方法的晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的陽性檢測可用來驗(yàn)證結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢的結(jié)果。例如，在結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢產(chǎn)生了陰性結(jié)果但本文所述的方法產(chǎn)生了陽性結(jié)果的一些情況下，這樣的方法可用來警示照護(hù)者進(jìn)行另外的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢。在一些情況下，本文提供的方法包括：(a)從受試者獲得生物樣品；(b)測量該受試者的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組；(c)基于該測量，檢測該受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種；以及(d)(i)基于該檢測，治療該受試者的晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種，或者(ii)基于該檢測的結(jié)果，向該受試者推薦結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸直腸組織活檢。對于本文所述的一種或多種方法而言，“治療”包括向受試者或受試者的看護(hù)者提供書面報(bào)告，該書面報(bào)告包含開始CRC治療的建議。對于本文所述的一種或多種方法而言，“向受試者推薦結(jié)腸鏡檢查”包括向受試者或受試者的看護(hù)者提供書面報(bào)告，該書面報(bào)告包含建議該受試者接受結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或組織活檢以確認(rèn)CRC診斷。在一些情況下，結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或組織活檢可用來去除晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種，從而治療晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。一種示例性的方法包括：(a)獲得數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包括從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，(b)基于該測量數(shù)據(jù)生成該生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，(c)將該生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較；以及(d)基于(c)確定晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的可能性。一種示例性的方法可包括：(a)測量從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組；(b)基于該測量，檢測該受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和/或晚期結(jié)腸直腸腺瘤；以及(c)基于該檢測，治療該受試者的結(jié)腸直腸癌。一種示例性的方法可包括：(a)獲得數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包括從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果，(b)基于該測量數(shù)據(jù)生成該生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，(c)將該生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較；以及(d)基于(c)確定晚期結(jié)腸直腸腺瘤和結(jié)腸直腸癌中的至少一種的可能性。在一些情況下，本文提供的方法包括：(a)測量從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物系列組；(b)基于該測量，檢測該受試者中是否存在結(jié)腸直腸癌和/或晚期結(jié)腸直腸腺瘤；以及(c)基于該檢測，向該受試者推薦該受試者的結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查和組織活檢中的至少一種?；谒惴ǖ姆椒ū疚乃龅姆椒?、組合物、試劑盒和系統(tǒng)中的任一種均可采用用于預(yù)測受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的基于算法的診斷測定。一種或多種蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，以及任選的一種或多種受試者特征，例如年齡、體重、性別、病史、風(fēng)險(xiǎn)因素、家族史等，可以單獨(dú)使用或編排成功能子集，以計(jì)算可用來預(yù)測存在或不存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的可能性的量化評分。通過實(shí)施本文所述的任一種方法提供的基于算法的測定和相關(guān)信息可促進(jìn)對受試者的最佳治療決策制定。例如，這樣的臨床工具可使醫(yī)師或照護(hù)者能夠確定具有患晚期結(jié)腸直腸腺瘤或癌的低可能性并因此無需抗癌治療的患者，或具有晚期結(jié)腸直腸腺瘤或CRC的高可能性并因此將需要抗癌治療的患者?？赏ㄟ^應(yīng)用特定算法來確定量化評分。在本文公開的方法中用來計(jì)算量化評分的算法可對一種生物標(biāo)志物或成組生物標(biāo)志物的表達(dá)水平值進(jìn)行分組。此外，特定一組生物標(biāo)志物的形成可促進(jìn)生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物子集(例如分類器)的各個(gè)表達(dá)水平對量化評分的貢獻(xiàn)的數(shù)學(xué)加權(quán)。本文描述了用于計(jì)算量化評分的示例性算法。生物標(biāo)志物在一些情況下，本文所述的生物標(biāo)志物系列組包含至少兩種生物標(biāo)志物。該生物標(biāo)志物可選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CATS、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、FUCO、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SAHH、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE，或其片段。本文所述的任何生物標(biāo)志物均可為蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的生物標(biāo)志物系列組包含至少兩種生物標(biāo)志物。該生物標(biāo)志物可選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR。本文所述的任何生物標(biāo)志物均可為蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物。示例性的生物標(biāo)志物及其人類氨基酸序列在以下表1中列出。表1：用于CRC診斷的生物標(biāo)志物所述生物標(biāo)志物可包括包含與本文所述的任一氨基酸序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的多肽。所述生物標(biāo)志物可包括包含在本文所述的任一序列的5個(gè)或更多個(gè)、6個(gè)或更多個(gè)、7個(gè)或更多個(gè)、8個(gè)或更多個(gè)、9個(gè)或更多個(gè)、10個(gè)或更多個(gè)、11個(gè)或更多個(gè)、12個(gè)或更多個(gè)、13個(gè)或更多個(gè)、14個(gè)或更多個(gè)、15個(gè)或更多個(gè),16個(gè)或更多個(gè)、17個(gè)或更多個(gè)、18個(gè)或更多個(gè)、19個(gè)或更多個(gè)、20個(gè)或更多個(gè)、21個(gè)或更多個(gè)、22個(gè)或更多個(gè)、23個(gè)或更多個(gè)、24個(gè)或更多個(gè)、25個(gè)或更多個(gè)、26個(gè)或更多個(gè)、27個(gè)或更多個(gè)、28個(gè)或更多個(gè)、29個(gè)或更多個(gè)、20個(gè)或更多個(gè)、31個(gè)或更多個(gè)、32個(gè)或更多個(gè)、33個(gè)或更多個(gè)、34個(gè)或更多個(gè)、35個(gè)或更多個(gè)、36個(gè)或更多個(gè)、37個(gè)或更多個(gè)、38個(gè)或更多個(gè)、39個(gè)或更多個(gè)、40個(gè)或更多個(gè)、41個(gè)或更多個(gè)、42個(gè)或更多個(gè)、43個(gè)或更多個(gè)、44個(gè)或更多個(gè)、45個(gè)或更多個(gè)、46個(gè)或更多個(gè)、47個(gè)或更多個(gè)、48個(gè)或更多個(gè)、49個(gè)或更多個(gè)、50個(gè)或更多個(gè)、51個(gè)或更多個(gè)、52個(gè)或更多個(gè)、53個(gè)或更多個(gè)、54個(gè)或更多個(gè)、55個(gè)或更多個(gè)、56個(gè)或更多個(gè)、57個(gè)或更多個(gè)、58個(gè)或更多個(gè)、59個(gè)或更多個(gè)、60個(gè)或更多個(gè)、61個(gè)或更多個(gè)、62個(gè)或更多個(gè)、63個(gè)或更多個(gè)、64個(gè)或更多個(gè)、65個(gè)或更多個(gè)、66個(gè)或更多個(gè)、67個(gè)或更多個(gè)、68個(gè)或更多個(gè)、69個(gè)或更多個(gè)、70個(gè)或更多個(gè)、71個(gè)或更多個(gè)、72個(gè)或更多個(gè)、73個(gè)或更多個(gè)、74個(gè)或更多個(gè)、75個(gè)或更多個(gè)、76個(gè)或更多個(gè)、77個(gè)或更多個(gè)、78個(gè)或更多個(gè)、79個(gè)或更多個(gè)、80個(gè)或更多個(gè)、81個(gè)或更多個(gè)、82個(gè)或更多個(gè)、83個(gè)或更多個(gè)、84個(gè)或更多個(gè)、85個(gè)或更多個(gè)、86個(gè)或更多個(gè)、87個(gè)或更多個(gè)、88個(gè)或更多個(gè)、89個(gè)或更多個(gè)、90個(gè)或更多個(gè)、91個(gè)或更多個(gè)、92個(gè)或更多個(gè)、93個(gè)或更多個(gè)、94個(gè)或更多個(gè)、95個(gè)或更多個(gè)、96個(gè)或更多個(gè)、97個(gè)或更多個(gè)、98個(gè)或更多個(gè)、99個(gè)或更多個(gè)、或100個(gè)或更多個(gè)連續(xù)氨基酸殘基的長度上具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列的多肽。本文所述的生物標(biāo)志物還可包含編碼多肽的核酸及其所有修飾形式和/或片段，該多肽包含與本文所述的任一氨基酸序列具有至少50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同源性的氨基酸序列。生物標(biāo)志物的修飾形式包括例如公開的生物標(biāo)志物及編碼它們的相應(yīng)RNA或DNA的任何剪接變體。在某些情況下，修飾形式、片段或其相應(yīng)的RNA或DNA可在診斷中顯示出比全長蛋白質(zhì)更好的鑒別力。本文所述的生物標(biāo)志物還可包括本文所述的任何蛋白質(zhì)的截短形式或多肽片段。蛋白質(zhì)的截短形式或多肽片段可包括N-末端缺失或截短的形式以及C-末端缺失或截短的形式。蛋白質(zhì)的截短形式或片段可包括通過任何機(jī)制產(chǎn)生的片段，例如但不限于通過選擇性翻譯、外切和/或內(nèi)切蛋白水解和/或降解，例如通過物理、化學(xué)和/或酶促蛋白水解。非限制性地，截短的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段、多肽或肽可代表該蛋白質(zhì)的少于或多于1％，少于或多于15％，或至少約10％，例如>20％、>30％或>40％，如>50％，例如>60％、>70％或>80％，或甚至90％或>95％的氨基酸序列。非限制性地，截短的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)片段可包含相應(yīng)全長蛋白質(zhì)的約5-20個(gè)連續(xù)氨基酸，或約10-50個(gè)連續(xù)氨基酸，或約20-100個(gè)連續(xù)氨基酸，或約30-150個(gè)連續(xù)氨基酸，或約50-500個(gè)連續(xù)氨基酸，或約200-1000個(gè)連續(xù)氨基酸，或多于1000個(gè)連續(xù)氨基酸的序列。在一些情況下，與相應(yīng)成熟的全長蛋白質(zhì)或其可溶性或血漿循環(huán)形式相比，片段可以是N末端和/或C末端截短1至約20個(gè)氨基酸，例如1至約15個(gè)氨基酸，或者1至約10個(gè)氨基酸，或者1至約5個(gè)氨基酸。本發(fā)明的任何蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物，如肽、多肽或蛋白質(zhì)及其片段，也可涵蓋所述標(biāo)志物、肽、多肽或蛋白質(zhì)和片段的修飾形式，如具有表達(dá)后修飾，包括但不限于，諸如磷酸化、糖基化、脂化、甲基化、半胱氨?；⒒腔?、谷胱甘肽化、乙酰化、甲硫氨酸氧化成甲硫氨酸亞砜或甲硫氨酸砜等修飾。在一些情況下，片段化的蛋白質(zhì)可以是N-末端和/或C-末端截短的。這樣的片段化的蛋白質(zhì)可包含N-末端(a,b,c-離子)和/或C-末端(x,y,z-離子)截短的蛋白質(zhì)或肽的一種或多種或所有過渡離子。如本文所教導(dǎo)的示例性的人類標(biāo)志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽可以如NCBIGenbank(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)或Swissprot/Uniprot(http://www.uniprot.org/)登錄號下所注釋。在一些情況下，所述序列可以是如本文所教導(dǎo)的標(biāo)志物、核酸、蛋白質(zhì)或多肽的前體(例如，前蛋白質(zhì))的序列，并且可包含從成熟分子加工除去的部分。在一些情況下，雖然可能僅公開一個(gè)或多個(gè)同種型，但旨在涵蓋該序列的所有同種型。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CATS、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、FUCO、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SAHH、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物。在備選實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由A1AG1、AACT、CO3、CO9和SAA1組成。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9、OSTP和SEPR組成。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、FIBB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR組成。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9和SEPR組成。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEAM3、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR組成。在一些實(shí)施方案中，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量生物標(biāo)志物系列組，該生物標(biāo)志物系列組由CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR組成。本文所述的任一種方法均可包括將生物樣品中的至少兩種生物標(biāo)志物中的每一種的量與該至少兩種生物標(biāo)志物中的每一種的參考量進(jìn)行比較。本文所述的任一種方法均可包括將受試者的生物標(biāo)志物系列組的譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較。該參考量可以是對照受試者的生物標(biāo)志物的量。該生物標(biāo)志物系列組的參考譜可以是對照受試者的生物標(biāo)志物譜。該對照受試者可以是具有已知診斷的受試者。例如，該對照受試者可以是陰性對照受試者。該陰性對照受試者可以是未患有晚期結(jié)腸直腸腺瘤的受試者。該陰性對照受試者可以是未患有CRC的受試者。該陰性對照受試者可以是沒有結(jié)腸息肉的受試者。對于其他實(shí)例，該對照受試者可以是陽性對照受試者。該陽性對照受試者可以是確診患有晚期結(jié)腸直腸腺瘤的受試者。該陽性對照受試者可以是確診為CRC的受試者。該陽性對照受試者可以是確診為任何階段的CRC(例如，0期、I期、II期、IIA期、IIB期、IIC期、III期、IIIA期、IIIB期、IIIC期、IV期、IVA期或IVB期)的受試者。該參考量可以是生物標(biāo)志物的預(yù)定水平，其中該預(yù)定水平是基于對照受試者中經(jīng)測量的生物標(biāo)志物的量而設(shè)定的。在一些情況下，比較包括確定從受試者獲得的生物樣品中的生物標(biāo)志物的量與該生物標(biāo)志物的參考量之間的差異。例如，所述方法可包括基于從受試者獲得的生物樣品中至少一種測量的生物標(biāo)志物的量與該至少一種測量的生物標(biāo)志物的參考量相比的偏差(例如，測得的差異)，檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些實(shí)例中，該方法包括如果來自從受試者獲得的生物樣品的至少一種測量的生物標(biāo)志物的量與陽性參考值(例如，來自陽性對照受試者的測量的生物標(biāo)志物的量)相比的偏差小，則檢測出存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。對于其他實(shí)例，該方法包括如果來自從受試者獲得的生物樣品的至少一種測量的生物標(biāo)志物的量與陰性參考值(例如，從陰性對照受試者測量的)相比的偏差大，則檢測出存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些實(shí)例中，該方法包括如果來自從受試者獲得的生物樣品的至少一種測量的生物標(biāo)志物的量與陽性參考值(例如，從陽性對照受試者測量的)相比的偏差大，則檢測出不存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些實(shí)例中，該方法包括如果來自從受試者獲得的生物樣品的至少一種測量的生物標(biāo)志物的量與陰性參考值(例如，從陰性對照受試者測量的)相比的偏差小，則檢測出不存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，關(guān)于是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的檢測可基于由本文所述的算法產(chǎn)生的臨床結(jié)果評分。該算法可用于評估從受試者獲得的生物樣品中測量的生物標(biāo)志物的量與該生物標(biāo)志物的參考量之間的偏差。在實(shí)施本文所述的任何方法時(shí)，比較可包括確定受試者的生物標(biāo)志物譜與參考生物標(biāo)志物譜之間的差異。例如，所述方法可包括基于受試者的生物標(biāo)志物譜與參考生物標(biāo)志物譜相比的偏差(例如，測得的差異)，檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。例如，該方法可包括如果受試者的生物標(biāo)志物譜與陽性參考生物標(biāo)志物譜(例如，基于來自陽性對照受試者的系列組生物標(biāo)志物的測量的生物標(biāo)志物譜)相比的偏差小，則檢測出存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。對于其他實(shí)例，該方法可包括如果受試者的生物標(biāo)志物譜與陰性參考生物標(biāo)志物譜(例如，基于來自陰性對照受試者的系列組生物標(biāo)志物的測量的生物標(biāo)志物譜)相比的偏差大，則檢測出存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，該方法包括如果受試者的生物標(biāo)志物譜與陽性參考生物標(biāo)志物譜相比的偏差大，則檢測出不存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些實(shí)例中，該方法包括如果受試者的生物標(biāo)志物譜與陰性參考生物標(biāo)志物譜相比的偏差小，則檢測出不存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種。在一些情況下，關(guān)于是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的檢測可基于由本文所述的算法產(chǎn)生的臨床結(jié)果評分。該算法可用于評估受試者的生物標(biāo)志物譜與參考生物標(biāo)志物譜之間的偏差。在一些實(shí)施方案中，所述方法包括檢測受試者中是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤。該晚期結(jié)腸直腸腺瘤可為結(jié)腸直腸的晚期結(jié)腸直腸腺瘤。本文所述的方法可用于檢測是否存在尺寸大于1cm的晚期結(jié)腸直腸腺瘤。本文所述的方法可用于檢測是否存在具有絨毛特征的晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些情況下，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量包含至少兩種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組，其中該至少兩種生物標(biāo)志物包括CATD和FUCO。在特定情況下，這樣的診斷方法包括在生物樣品中測量包含三種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。該三種生物標(biāo)志物可為例如CATD、CATS和FUCO。該三種生物標(biāo)志物可為CATD、FUCO和FIBB。該三種生物標(biāo)志物可為CATD、FUCO和SAHH。在一些情況下，這樣的診斷方法包括在生物樣品中測量包含四種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。該四種生物標(biāo)志物可為例如CATD、FIBB、FUCO和SAHH。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CATD、FUCO、FIBB和SAHH中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CATD、FUCO、FIBB和SAHH中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CATD、FUCO、FIBB和SAHH中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CATD、FUCO、FIBB和SAHH中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陽性診斷。這樣的診斷方法可以以大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或約100％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。這樣的診斷方法可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的靈敏度檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。這樣的診斷方法可以以大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或約100％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。這樣的診斷方法可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在特定實(shí)施方案中，這樣的診斷方法可以以50％或更高、60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在特定實(shí)施方案中，這樣的診斷可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的靈敏度和特異性檢測晚期結(jié)腸直腸腺瘤。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物系列組包含至少兩種生物標(biāo)志物，它們是CO9和GELS。這樣的診斷方法可用于檢測受試者的CRC。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量不多于兩種生物標(biāo)志物，它們是CO9和GELS。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，所述系列組中的至少兩種生物標(biāo)志物包括CRP和TIMP1。這樣的生物標(biāo)志物系列組可用于檢測受試者的CRC。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量不多于兩種生物標(biāo)志物，它們是CRP和TIMP1。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP和TIMP1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP和TIMP1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP和TIMP1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP和TIMP1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量包含三種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。該三種生物標(biāo)志物可為AACT、CO9和SYG。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO9和SYG中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO9和SYG中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO9和SYG中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO9和SYG中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量不多于三種生物標(biāo)志物，它們是AACT、CO9和SYG。在一些情況下，本文提供的用于檢測CRC的診斷方法包括在生物樣品中測量包含四種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量多于四種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量不多于四種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，所述四種生物標(biāo)志物為CO9、GELS、PRDX1和CATD。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9、GELS、PRDX1和CATD中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9、GELS、PRDX1和CATD中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9、GELS、PRDX1和CATD中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CO9、GELS、PRDX1和CATD中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些實(shí)施方案中，所述四種生物標(biāo)志物為A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、APOA1、FIBB和CEAM3中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些實(shí)施方案中，所述四種生物標(biāo)志物為CAH1、CRP、FIBG和CTNB1。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CAH1、CRP、FIBG和CTNB1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CAH1、CRP、FIBG和CTNB1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CAH1、CRP、FIBG和CTNB1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CAH1、CRP、FIBG和CTNB1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些實(shí)施方案中，所述四種生物標(biāo)志物為A1AG1、A1AT、CO9和GELS。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、CO9和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、CO9和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、CO9和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、CO9和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些實(shí)施方案中，所述方法可包括在生物樣品中測量包含多于四種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。本文所述的診斷方法的特定實(shí)施方案包括測量生物標(biāo)志物系列組，其中該生物標(biāo)志物系列組包含生物樣品中的多于四種生物標(biāo)志物，其中該多于四種生物標(biāo)志物包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS。例如，生物標(biāo)志物系列組可包含5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種或多于20種生物標(biāo)志物，其中該5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種或多于20種生物標(biāo)志物包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS。在一些情況下，該生物標(biāo)志物系列組包含包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS在內(nèi)的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種或多于20種生物標(biāo)志物，其中該包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS在內(nèi)的5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20種或多于20種生物標(biāo)志物還包括AACT、ANXA1、APOL1、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、HPT、SA11、AMY2B、CLUS、ECH1、FRIL、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1中的至少一種。在一些情況下，該生物標(biāo)志物系列組包含包括A1AG1、A1AT、CO9和GELS在內(nèi)的5-20、8-16或10-15種生物標(biāo)志物。在一些情況下，該生物標(biāo)志物系列組包含13種生物標(biāo)志物。在特定情況下，該13種生物標(biāo)志物為A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT和SAA1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，所述13種生物標(biāo)志物為A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1。這樣的生物標(biāo)志物系列組可用于檢測受試者的CRC。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2和TIMP1中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，本文提供的診斷方法包括在生物樣品中測量包含五種生物標(biāo)志物的生物標(biāo)志物系列組。該五種生物標(biāo)志物可為AACT、CO3、CO9、CRP和GELS。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO3、CO9、CRP和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO3、CO9、CRP和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO3、CO9、CRP和GELS中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的AACT、CO3、CO9、CRP和GELS中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。所述五種生物標(biāo)志物可為A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT、CO3、FIBG、GELS和SPB6中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。所述五種生物標(biāo)志物可為CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC中的至少一種的水平與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC中的至少一種的水平與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在所述五種生物標(biāo)志物為CRP、DPP4、SBP1、SEPR和SRC的一些情況下，受試者為男性。在一些實(shí)施方案中，生物標(biāo)志物系列組包含不多于五種生物標(biāo)志物。在一些實(shí)施方案中，在生物樣品中測量多于五種生物標(biāo)志物。這樣的診斷方法和生物標(biāo)志物系列組可用于檢測受試者的CRC。在一些情況下，系列組具有第一生物標(biāo)志物水平與第二生物標(biāo)志物水平的某一比值。因此，在一些情況下，本文提供的診斷方法包括確定從受試者獲得的生物樣品中的第一生物標(biāo)志物水平與第二生物標(biāo)志物水平的比值。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的第一生物標(biāo)志物與第二生物標(biāo)志物的比值與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的第一生物標(biāo)志物與第二生物標(biāo)志物的比值與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的第一生物標(biāo)志物與第二生物標(biāo)志物的比值與陽性參考值相比的偏差大，則提供陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的第一生物標(biāo)志物與第二生物標(biāo)志物的比值與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，第一生物標(biāo)志物為A1AT且第二生物標(biāo)志物為TRFE。在第一生物標(biāo)志物為A1AT且第二生物標(biāo)志物為TRFE的一些情況下，受試者為男性。這樣的診斷方法可用于檢測受試者的CRC。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陽性參考值相比的偏差小并且該受試者為男性，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陰性參考值相比的偏差大并且該受試者為男性，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陽性參考值相比的偏差大并且該受試者為男性，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品中的A1AT與TRFE的比值與陰性參考值相比的偏差小并且該受試者為男性，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，第一生物標(biāo)志物為APOA1。在第一生物標(biāo)志物為APOA1的一些情況下，第二生物標(biāo)志物選自CO3、CO9、A1AT和FIBG。例如，本文提供的方法可包括以下的至少一項(xiàng)：確定APOA1與CO3的比值，確定APOA1與CO9的比值，確定A1AT與APOA1的比值，以及確定APOA1與FIBG的比值。在一些情況下，該方法進(jìn)一步包括確定第二比值，其中該第二比值為受試者的生物樣品中APOA1與第三生物標(biāo)志物的水平的比值。在一些情況下，該第三生物標(biāo)志物選自CO3、CO9、A1AT和FIBG。例如，本文提供的方法可包括確定APOA1與CO3的比值以及APOA1與CO9的比值。對于其他實(shí)例，本文提供的方法可包括確定A1AT與APOA1的比值以及APOA1與FIBG的比值。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品的第一比值和第二比值中的至少一種與陽性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品的第一比值和第二比值中的至少一種與陰性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品的第一比值和第二比值中的至少一種與陽性參考值相比的偏差大，則提供CRC的陽性診斷。在一些情況下，該方法包括如果從受試者獲得的生物樣品的第一比值和第二比值中的至少一種與陰性參考值相比的偏差小，則提供CRC的陽性診斷。本文所述的任何用于檢測受試者的CRC的診斷方法均可以以大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或約100％的靈敏度檢測CRC。這樣的診斷方法可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的靈敏度檢測CRC。這樣的診斷方法可以以大于50％、大于55％、大于60％、大于65％、大于70％、大于75％、大于80％、大于85％、大于90％、大于95％、大于96％、大于97％、大于98％、大于99％或約100％的特異性檢測CRC。這樣的診斷方法可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的特異性檢測CRC。在特定實(shí)施方案中，這樣的診斷方法可以以50％或更高、60％或更高、70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高的靈敏度和特異性檢測CRC。在特定實(shí)施方案中，這樣的診斷方法可以以約50％-100％、約60％-100％、約70％-100％、約80％-100％或約90-100％的靈敏度和特異性檢測CRC。示例性的受試者可以從想要確定其患有晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的可能性的受試者收集生物樣品。受試者可以是健康且無癥狀的。受試者可為任何年齡。例如，受試者的年齡可為0至約30歲、約20至約50歲、約40至約100歲，或超過100歲。在各個(gè)實(shí)施方案中，受試者是健康無癥狀的，并且年齡為0-30歲、20-50歲、40-100歲，或超過100歲。受試者的年齡可為至少30歲、至少40歲或至少50歲。受試者的年齡可為小于50歲、小于40歲或小于30歲。在各個(gè)實(shí)施方案中，受試者是健康且無癥狀的。在各個(gè)實(shí)施方案中，受試者沒有CRC、腺瘤和息肉中的至少一種的家族史。在各個(gè)實(shí)施方案中，受試者尚未進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢。在各個(gè)實(shí)施方案中，受試者是健康且無癥狀的，并且尚未接受結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢。在一些情況下，受試者可能沒有接受結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸組織活檢，并且具有CRC癥狀、CRC家族史和CRC危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)或多項(xiàng)。在一些情況下，可在常規(guī)檢查期間從受試者獲得生物樣品，以建立生物標(biāo)志物的基線水平。在一些情況下，受試者可能沒有結(jié)腸直腸癌的癥狀，可能沒有結(jié)腸直腸癌的家族史，并且/或者可能沒有結(jié)腸直腸癌的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素。在一些情況下，受試者可能具有結(jié)腸直腸癌癥狀、結(jié)腸直腸癌家族史和結(jié)腸直腸癌的公認(rèn)的危險(xiǎn)因素中的至少一項(xiàng)。在一些情況下，可通過篩選試驗(yàn)(例如，糞便潛血檢驗(yàn)或乙狀結(jié)腸鏡檢查)或直腸指診，或剛性或柔性結(jié)腸鏡檢查，或CT掃描或其他x射線技術(shù)，將受試者鑒別為處于CRC高風(fēng)險(xiǎn)下或患有CRC。例如，本文所述的一種或多種方法可應(yīng)用于正經(jīng)歷CRC治療的受試者，以確定其接受的療法或治療的有效性。示例性的生物樣品示例性的生物樣品可包括但不限于以下的一種或多種：尿液、糞便、淚液、全血、血清、血漿、血液成分、骨髓、組織、細(xì)胞、器官、唾液、頰拭子、淋巴液、腦脊液、病灶滲出物以及由身體產(chǎn)生的其他流體。生物樣品可為固體生物樣品，例如，組織活檢物。該活檢物可以是固定的、石蠟包埋的或新鮮的。可使用本領(lǐng)域已知或本文另外描述的任何手段處理生物樣品，以便使得能夠測量如本文所述的一種或多種生物標(biāo)志物。樣品制備操作可包括例如從細(xì)胞或組織中提取和/或分離細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，諸如，提取核酸、蛋白質(zhì)或其他大分子?？膳c本發(fā)明的方法一起使用的樣品制備包括但不限于離心、親和色譜法、磁分離、免疫測定、核酸分析、基于受體的測定、細(xì)胞計(jì)數(shù)測定、比色測定、酶測定、電泳分析、電化學(xué)測定、光譜分析、色譜分析、顯微檢測、地形分析(topographicassay)、量熱分析、放射性同位素測定、蛋白質(zhì)合成分析、組織學(xué)測定、培養(yǎng)試驗(yàn)以及它們的組合。樣品制備可進(jìn)一步包括用合適的溶劑和量進(jìn)行稀釋，以確保通過給定的測定法檢測到適當(dāng)?shù)臐舛人椒秶?。從樣品的?xì)胞內(nèi)空間接近核酸和大分子通?？赏ㄟ^物理、化學(xué)方法或二者的組合來進(jìn)行。在該方法的一些應(yīng)用中，在分離粗提取物后，通常期望分離核酸、蛋白質(zhì)、細(xì)胞膜顆粒等。在該方法的一些應(yīng)用中，期望將核酸與其蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜顆粒保持在一起。在本文提供的方法的一些應(yīng)用中，可在使用本發(fā)明的方法進(jìn)行分析之前，從生物樣品中提取核酸和蛋白質(zhì)。提取可通過包括但不限于使用去污劑裂解物、超聲處理或采用玻璃珠渦旋的手段進(jìn)行。在一些應(yīng)用中，分子可以使用本領(lǐng)域中適合的任何技術(shù)進(jìn)行分離，該技術(shù)包括但不限于，使用梯度離心(例如，氯化銫梯度、蔗糖梯度、葡萄糖梯度等)、離心方案、沸騰、純化試劑盒以及使用采用試劑提取方法(如使用Trizol或DNAzol的方法)的液體提取的技術(shù)?？苫谄谕臋z測方法，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)生物樣品制備法制備樣品。例如對于質(zhì)譜法檢測，可以對從患者獲得的生物樣品進(jìn)行離心、過濾、通過免疫親和柱處理、分離成級分、部分消化以及它們的組合。各種級分可再懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體，如緩沖液或用于檢測和分析的其他類型的加樣溶液，包括LCMS加樣緩沖液。生物標(biāo)志物評估本發(fā)明提供了用于測量生物樣品中的一個(gè)或多個(gè)生物標(biāo)志物系列組的方法。任何合適的方法均可用于檢測本文所述的任意系列組的一種或多種生物標(biāo)志物?？稍趯?shí)施本文所述的任何方法中使用的有用的分析物捕獲劑包括但不限于：抗體，如含有抗體的粗血清、純化的抗體、單克隆抗體、多克隆抗體、合成抗體、抗體片段(例如，F(xiàn)ab片段)；抗體相互作用劑，如蛋白A、碳水化合物結(jié)合蛋白質(zhì)和其他相互作用物；蛋白質(zhì)相互作用物(例如，抗生物素蛋白及其衍生物)；肽；以及小化學(xué)實(shí)體，如酶底物、輔因子、金屬離子/螯合物、適體和半抗原。可對抗體進(jìn)行修飾或化學(xué)處理，以優(yōu)化與靶標(biāo)或固體表面(例如，生物芯片和柱)的結(jié)合。可以使用免疫測定在生物樣品中測量生物標(biāo)志物。免疫測定可使用特異性結(jié)合至或識別抗原(例如，蛋白質(zhì)或肽上的位點(diǎn)，即生物標(biāo)志物靶標(biāo))的抗體。免疫測定可包括以下步驟：使生物樣品與抗體接觸，并使該抗體與樣品中的抗原形成復(fù)合物，洗滌該樣品，并用檢測試劑檢測該抗體-抗原復(fù)合物。識別生物標(biāo)志物的抗體可以是市售的。識別生物標(biāo)志物的抗體可以通過已知的抗體產(chǎn)生方法生成。免疫測定可包括間接測定，其中，例如可使用標(biāo)記的第二抗體來檢測結(jié)合的標(biāo)志物特異性抗體。示例性的可檢測標(biāo)記物包括磁珠(例如，DYNABEADSTM)、熒光染料、放射性標(biāo)記物、酶(例如，辣根過氧化物、堿性磷酸酶以及其他常用的酶)和量熱標(biāo)記物，如膠體金或有色玻璃或塑料珠?？梢允褂酶偁幓蛞种圃囼?yàn)測量樣品中的生物標(biāo)志物，其中，例如，與標(biāo)志物的不同表位結(jié)合的單克隆抗體與該混合物同時(shí)孵育。使用免疫測定檢測抗原的條件可取決于所用的特定抗體。而且，孵育時(shí)間可取決于測定形式、標(biāo)志物、溶液體積、濃度等。免疫測定可在室溫下進(jìn)行，但根據(jù)所用的抗體，免疫測定可以在諸如從約0攝氏度至約40攝氏度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。存在本領(lǐng)域中已知的多種類型的免疫測定，其作為起始基礎(chǔ)可用于對該測定進(jìn)行調(diào)整以用于檢測本發(fā)明的生物標(biāo)志物。有用的測定可包括，例如，酶免疫測定(EIA)，諸如酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)。例如，如果抗原可與固體支持物或表面結(jié)合，則它可通過使其與特異性抗體反應(yīng)進(jìn)行檢測，并且該抗體可通過使其與第二抗體反應(yīng)或者通過將標(biāo)記物直接引入第一抗體來進(jìn)行定量?；蛘撸贵w可與固體表面和添加的抗原結(jié)合。隨后，可添加并檢測識別抗原上的不同表位的第二抗體。這樣的測定可稱為“夾心法測定(sandwichassay)”，并可用來避免高背景或非特異性反應(yīng)的問題。這些類型的測定可具有足以測定生物樣品中低濃度的抗原的靈敏度和重現(xiàn)性。免疫測定可用來確定樣品中標(biāo)志物的存在與否以及樣品中的標(biāo)志物的量。用于測量抗體-標(biāo)志物復(fù)合物的量或存在的方法包括但不限于，熒光法、發(fā)光法、化學(xué)發(fā)光法、吸光度法、反射率法、透射率法、雙折射法或折射率法(例如，表面等離子體共振、橢圓測量法、共振鏡法、光柵耦合器波導(dǎo)法或干涉法)。這樣的試劑可與光學(xué)檢測方法如各種形式的顯微術(shù)、成像方法和非成像方法一起使用。電化學(xué)方法可包括伏安法和安培法。射頻法可包括多極共振光譜法。生物標(biāo)志物的測量可使用抗體。與本文所述的任何生物標(biāo)志物特異性結(jié)合的抗體可使用本領(lǐng)域中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。例如，多克隆抗體可通過將抗原注射至諸如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊或馬等哺乳動(dòng)物來產(chǎn)生，以用于產(chǎn)生大量抗體。從這些動(dòng)物中分離的血液可含有多克隆抗體——與相同抗原結(jié)合的多種抗體?；蛘?，多克隆抗體可以通過將抗原注射至雞以便在蛋黃中產(chǎn)生多克隆抗體來產(chǎn)生。此外，可以使抗體特異性識別生物標(biāo)志物的修飾形式，如生物標(biāo)志物的磷酸化形式，例如，它們可識別磷酸化后的酪氨酸或絲氨酸，但在不存在磷酸的情況下不識別。這樣，抗體可用來確定特定生物標(biāo)志物的磷酸化狀態(tài)?？贵w可商購獲得或使用已確立的方法產(chǎn)生。為了獲得對抗原的單個(gè)表位具有特異性的抗體，可從動(dòng)物中分離分泌抗體的淋巴細(xì)胞并通過將它們與癌細(xì)胞系融合而永生化。該融合的細(xì)胞可被稱為雜交瘤，并可在培養(yǎng)中持續(xù)生長并分泌抗體。單個(gè)雜交瘤細(xì)胞通過稀釋克隆以生成均產(chǎn)生相同抗體的細(xì)胞克隆來分離；這些抗體可被稱為單克隆抗體。多克隆和單克隆抗體可以采用若干種方式進(jìn)行純化。例如，可以使用抗原親和色譜法分離抗體，該抗原親和色譜法可耦合至細(xì)菌蛋白質(zhì)如蛋白A、蛋白G、蛋白L或重組融合蛋白，蛋白A/G，隨后通過280nm處的紫外線來檢測洗脫物級分的吸光度，以確定哪些級分含有該抗體。蛋白A/G可與人IgG的所有亞類結(jié)合，從而使其可用于純化其亞類尚未確定的多克隆或單克隆IgG抗體。另外，蛋白A/G可與IgA、IgE、IgM和(在一些情況下，以較小程度)IgD結(jié)合。蛋白A/G可與小鼠IgG的所有亞類結(jié)合，但在一些情況下不結(jié)合小鼠IgA、IgM或血清白蛋白。這一特征可使得蛋白A/G能用于純化和檢測小鼠單克隆IgG抗體，而不受IgA、IgM和血清白蛋白的干擾。抗體可來源于分子的不同類別或同種型，例如IgA、IgAIgD、IgE、IgM和IgG。可將IgA設(shè)計(jì)成用于在體液中分泌，而將其他抗體如IgM設(shè)計(jì)成在細(xì)胞表面上表達(dá)。該抗體可為IgG抗體。在一些情況下，IgG包含兩個(gè)亞單位，包括兩個(gè)“重”鏈和兩個(gè)“輕”鏈。它們可組裝成對稱結(jié)構(gòu)，且每個(gè)IgG可具有兩個(gè)相同的抗原識別域。該抗原識別域可以是來自重鏈和輕鏈的氨基酸的組合。該分子的形狀可大致類似于“Y形”，并且該分子的臂/尖端包含抗原識別區(qū)或Fab(片段，抗原結(jié)合)區(qū)，而Fc(片段，可結(jié)晶)區(qū)的莖不一定參與識別并且可以相當(dāng)恒定。恒定區(qū)在相同同種型的所有抗體中可能相同，但在不同同種型的抗體中可能不同。還可以使用抗體在Western印跡法分級分離后檢測蛋白質(zhì)。Western印跡法可用于生物標(biāo)志物的檢測和/或測量。一種或多種檢測方法可采用流式細(xì)胞術(shù)。流式細(xì)胞術(shù)可以是可用于生物標(biāo)志物的檢測、定量(細(xì)胞計(jì)數(shù))和細(xì)胞分離的基于激光的生物物理技術(shù)。該技術(shù)可用于健康病癥，尤其是血癌的診斷。在通常情況下，流式細(xì)胞術(shù)可包括將單細(xì)胞懸浮在流體流中?？蓪尾ㄩL的光束(通常為激光)導(dǎo)向至液體流上，并可由電子檢測裝置檢測由穿過細(xì)胞而引起的散射光。在本文所述的一種或多種方法中有用的流式細(xì)胞術(shù)方法可包括熒光激活細(xì)胞分選(FACS)。FACS可使用熒光標(biāo)記的抗體來檢測細(xì)胞上感興趣的抗原。這一在FACS中使用抗體標(biāo)記的附加特征可使得能夠基于特定的光散射和每個(gè)細(xì)胞的熒光特性對熒光標(biāo)記的細(xì)胞進(jìn)行同時(shí)的多參數(shù)分析和定量，并且這提供了感興趣的細(xì)胞群體的物理分離以及傳統(tǒng)流式細(xì)胞術(shù)所實(shí)現(xiàn)的那些。很多種熒光團(tuán)可用作流式細(xì)胞術(shù)中的標(biāo)記物。熒光團(tuán)通?？筛浇又磷R別細(xì)胞之上或之內(nèi)的靶特征的抗體。合適的熒光標(biāo)記物的實(shí)例包括但不限于：熒光素(FITC)，5,6-羧甲基熒光素，德克薩斯紅(Texasred)，硝基苯-2-氧雜-1,3-二唑-4-基(NBD)，以及花青染料Cy3、CY3.5、Cy5、Cy5.5和Cy7。其他熒光標(biāo)記物如Alexa染料、DNA內(nèi)容物染料如DAPI和Hoechst染料是本領(lǐng)域中公知的，并且可從多個(gè)商業(yè)來源容易地獲得。每個(gè)熒光團(tuán)可具有特征峰激發(fā)和發(fā)射波長，并且發(fā)射光譜通常重疊。這些熒光標(biāo)記物的吸收和發(fā)射最大值可分別為：FITC(490nm；520nm)、Cy3(554nm；568nm)、Cy3.5(581nm；588nm)、Cy5(652nm；672nm)、Cy5.5(682nm；703nm)和Cy7(755nm；778nm)。熒光標(biāo)記物可以從多個(gè)商業(yè)來源獲得?？墒褂昧孔狱c(diǎn)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的熒光團(tuán)。可用于檢測的其他方法包括同位素標(biāo)記的抗體，如鑭系元素同位素。在一些情況下，免疫測定可包括免疫化學(xué)法。免疫化學(xué)法可用來檢測組織樣品中所請求保護(hù)的生物標(biāo)志物的表達(dá)。該抗體可通過抗體本身的直接標(biāo)記，例如用放射性標(biāo)記物、熒光標(biāo)記物、半抗原標(biāo)記物如生物素或酶(如辣根過氧化物酶或堿性磷酸酶)標(biāo)記來檢測?；蛘?，可將未標(biāo)記的第一抗體與標(biāo)記的第二抗體一起使用，該第二抗體包含對第一抗體具有特異性的抗血清、多克隆抗血清或單克隆抗體。免疫組織化學(xué)方案是本領(lǐng)域公知的，并且方案和抗體可商購獲得?；蛘撸芍苽溽槍θ绫疚墓_的生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物的修飾形式或結(jié)合配偶體的抗體，其對于確定組織樣品中的表達(dá)水平將是有用的。在一些情況下，生物標(biāo)志物的測量包括使用生物芯片?？墒褂蒙镄酒Y選大量的大分子。生物芯片可采用固定的核酸分子、全長蛋白質(zhì)、抗體、親和體(affibodies)(被工程化為模擬單克隆抗體的小分子)、適體(基于核酸的配體)或化學(xué)化合物進(jìn)行設(shè)計(jì)。芯片可被設(shè)計(jì)用于在一個(gè)芯片上檢測多種大分子類型。例如，芯片可被設(shè)計(jì)用于在一個(gè)芯片上檢測核酸分子、蛋白質(zhì)和代謝物。生物芯片可用來并被設(shè)計(jì)成同時(shí)分析單個(gè)樣品中的一系列組生物標(biāo)志物，從而產(chǎn)生這些生物標(biāo)志物的受試者譜。生物芯片的使用允許進(jìn)行多個(gè)分析，從而減少總處理時(shí)間和所需的樣品量。蛋白質(zhì)微陣列可以是可在本發(fā)明中使用的特定類型的生物芯片。在一些情況下，該芯片包含支持表面如載玻片、硝酸纖維素膜、珠子或微量滴定板，捕獲蛋白質(zhì)陣列可以以陣列的形式結(jié)合到固體表面上。蛋白質(zhì)陣列檢測方法可提供高信號和低背景?？蓪⑼ǔＳ脽晒馊玖蠘?biāo)記的檢測探針分子添加至陣列。探針與固定的蛋白質(zhì)之間的任何反應(yīng)可導(dǎo)致可檢測信號的發(fā)射。此類蛋白質(zhì)微陣列可以是快速、自動(dòng)化的，并為診斷試驗(yàn)提供高靈敏度的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物讀出。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將立即理解，存在可與該技術(shù)一起使用的多種檢測方法。示例性的微陣列包括分析微陣列(也稱為捕獲陣列)、功能性蛋白質(zhì)微陣列(也稱為靶蛋白質(zhì)陣列)和反相蛋白質(zhì)微陣列(RPA)。分析型蛋白質(zhì)微陣列可使用抗體、適體或親和體的文庫來構(gòu)建。該陣列可用復(fù)雜蛋白質(zhì)溶液如血液、血清或細(xì)胞裂解物進(jìn)行探查，該復(fù)雜蛋白質(zhì)溶液通過捕獲與其特異性結(jié)合的蛋白質(zhì)分子而起作用。使用各種檢測系統(tǒng)對所產(chǎn)生的結(jié)合反應(yīng)的分析可提供關(guān)于樣品中特定蛋白質(zhì)的表達(dá)水平以及結(jié)合親和性和特異性的測量的信息。這種類型的蛋白質(zhì)微陣列在比較不同樣品中的蛋白質(zhì)表達(dá)方面可能是特別有用的。功能性蛋白質(zhì)微陣列可通過固定大量的經(jīng)純化的全長功能性蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域而構(gòu)建，并可用來鑒定蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)-DNA、蛋白質(zhì)-RNA、蛋白質(zhì)-磷脂和蛋白質(zhì)-小分子相互作用，以測定酶活性以及檢測抗體并證明其特異性。這些蛋白質(zhì)微陣列生物芯片可用來研究樣品中的整個(gè)蛋白質(zhì)組的生化活性?？墒褂梅聪嗟鞍踪|(zhì)微陣列(RPA)對一種或多種生物標(biāo)志物進(jìn)行測量。反相蛋白質(zhì)微陣列可由可排列到該微陣列上的組織和細(xì)胞裂解物構(gòu)建，并用針對感興趣的靶蛋白質(zhì)的抗體來探查。這些抗體可用化學(xué)發(fā)光、熒光或比色測定法進(jìn)行檢測。除了裂解物中的蛋白質(zhì)外，還可將參考對照肽打印在載玻片上，以允許蛋白質(zhì)定量。RPA允許確定改變的蛋白質(zhì)或可能是疾病的結(jié)果并存在于病變細(xì)胞中的其他物質(zhì)的存在?？墒褂觅|(zhì)譜分析法(或者稱為質(zhì)譜法)對一種或多種生物標(biāo)志物進(jìn)行測量。質(zhì)譜法(MS)可指測量帶電粒子的質(zhì)荷比的分析技術(shù)。它可主要用于確定樣品或分子的元素組成，并用于解釋分子如肽和其他化學(xué)化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。MS通過電離化學(xué)化合物以產(chǎn)生帶電荷分子或分子片段并測量它們的質(zhì)荷比而工作。MS儀器通常由以下三個(gè)模塊組成：(1)離子源，其可將氣相樣品分子轉(zhuǎn)化為離子(或者，在電噴霧電離的情況下，使溶液中存在的離子移動(dòng)至氣相中)；(2)質(zhì)量分析器，其通過施加電磁場根據(jù)離子的質(zhì)量對其進(jìn)行分選；以及(3)檢測器，其測量指示量(indicatorquantity)的值并由此提供數(shù)據(jù)以供計(jì)算存在的每個(gè)離子的豐度。將在本發(fā)明中使用的合適的質(zhì)譜方法包括但不限于以下方法中的一種或多種：電噴霧電離質(zhì)譜法(ESI-MS)、ESI-MS/MS、ESI-MS/(MS)n、基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜法(MALDI-TOF-MS)、表面增強(qiáng)激光解吸/電離飛行時(shí)間質(zhì)譜法(SELDI-TOF-MS)、串聯(lián)液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)質(zhì)譜法、硅上解吸/電離(DIOS)、二次離子質(zhì)譜法(SIMS)、四極桿飛行時(shí)間(Q-TOF)、大氣壓化學(xué)電離質(zhì)譜法(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)、大氣壓光電離質(zhì)譜法(APPI-MS)、APPI-MS/MS和APPI-(MS)n、四極桿質(zhì)譜法、傅立葉變換質(zhì)譜法(FTMS)和離子阱質(zhì)譜法，其中n可為大于零的整數(shù)。通?？墒褂肔C-MS解析復(fù)雜混合物的組分。LC-MS方法通常包括蛋白酶消化和變性(通常涉及蛋白酶如胰蛋白酶，和變性劑，如用于使三級結(jié)構(gòu)變性的尿素和用于為半胱氨酸殘基加帽的碘乙酰胺)，隨后進(jìn)行具有肽質(zhì)量指紋分析的LC-MS或LC-MS/MS(串聯(lián)MS)以獲得單個(gè)肽的序列。LC-MS/MS可用于復(fù)雜樣品的蛋白質(zhì)組分析，其中即使采用高分辨率質(zhì)譜儀，肽質(zhì)量仍可能重疊。復(fù)雜生物流體如人血清的樣品可首先在SDS-PAGE凝膠或HPLC-SCX上分離，隨后在LC-MS/MS中運(yùn)行，以允許鑒定超過1000種蛋白質(zhì)。盡管多種質(zhì)譜方法可與本文所提供的本發(fā)明方法一起使用，但在一些應(yīng)用中，可能期望量化生物樣品中來自所選的感興趣的蛋白質(zhì)子集中的蛋白質(zhì)?？稍诒景l(fā)明中使用的一種這樣的MS技術(shù)是多重反應(yīng)監(jiān)測質(zhì)譜法(MRM-MS)，或者可被稱為選擇反應(yīng)監(jiān)測質(zhì)譜法(SRM-MS)。MRM-MS技術(shù)可使用三重四極桿(QQQ，triplequadrupole)質(zhì)譜儀來從感興趣的肽中選擇帶正電荷的離子，使帶正電荷的離子片段化，隨后測量所選帶正電荷的片段離子的豐度。該測量通?？杀环Q為過渡和/或過渡離子。僅舉示例性實(shí)例而言，包含氨基酸序列IAELLSPGSVDPLTR的肽片段可包含以下表2中提供的以下示例性過渡離子生物標(biāo)志物中的一種或多種。表2：肽序列IAELLSPGSVDPLTR的示例性過渡離子在一些應(yīng)用中，可將MRM-MS與高壓液相色譜法(HPLC)和最近的超高壓液相色譜法(UHPLC)耦合。在其他應(yīng)用中，可將MRM-MS與采用QQQ質(zhì)譜儀的UHPLC耦合，以對所有感興趣的肽和蛋白質(zhì)進(jìn)行所需的LC-MS過渡測量。在一些應(yīng)用中，可使用四極桿飛行時(shí)間(qTOF)質(zhì)譜儀、飛行時(shí)間-飛行時(shí)間(TOF-TOF)質(zhì)譜儀、軌道阱質(zhì)譜儀、四極桿軌道阱質(zhì)譜儀或任何四極桿離子阱質(zhì)譜儀從一種或多種感興趣的肽中選擇帶正電荷的離子。然后，可測量片段化的帶正電荷的離子來確定帶正電荷的離子的豐度以用于量化感興趣的肽或蛋白質(zhì)。在一些應(yīng)用中，可使用飛行時(shí)間(TOF)、四極桿飛行時(shí)間(qTOF)質(zhì)譜儀、飛行時(shí)間-飛行時(shí)間(TOF-TOF)質(zhì)譜儀、軌道阱質(zhì)譜儀或四極桿軌道阱質(zhì)譜儀在不進(jìn)行片段化的情況下測量來自感興趣的蛋白質(zhì)的帶正電荷的肽離子的質(zhì)量和豐度，以供定量。在該應(yīng)用中，分析物質(zhì)量測量的準(zhǔn)確度可用作測定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。具有已知組成和濃度的同位素標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)物可用作質(zhì)譜定量方法的一部分。在一些應(yīng)用中，可使用飛行時(shí)間(TOF)、四極桿飛行時(shí)間(qTOF)質(zhì)譜儀、飛行時(shí)間-飛行時(shí)間(TOF-TOF)質(zhì)譜儀、軌道阱質(zhì)譜儀或四極桿軌道阱質(zhì)譜儀來測量感興趣的蛋白質(zhì)的質(zhì)量和豐度以供定量。在該應(yīng)用中，分析物質(zhì)量測量的準(zhǔn)確度可用作測定的選擇標(biāo)準(zhǔn)。任選地，該應(yīng)用在通過質(zhì)譜法分析之前可使用蛋白質(zhì)的蛋白水解消化。具有已知組成和濃度的同位素標(biāo)記的內(nèi)標(biāo)物可用作質(zhì)譜定量方法的一部分。在一些應(yīng)用中，各種電離技術(shù)可與本文提供的質(zhì)譜儀耦合，以產(chǎn)生所需的信息。可與本發(fā)明一起使用的非限制性的示例性電離技術(shù)包括但不限于：基質(zhì)輔助激光解吸電離(MALDI)、解吸電噴霧電離(DESI)、直接輔助實(shí)時(shí)(DART)、表面輔助激光解吸電離(SALDI)或電噴霧電離(ESI)。在一些應(yīng)用中，HPLC和UHPLC可與質(zhì)譜儀耦合。在質(zhì)譜分析前，可進(jìn)行多種其他肽和蛋白質(zhì)分離技術(shù)?？捎糜趶幕|(zhì)背景中分離所需分析物(例如，肽或蛋白質(zhì))的一些示例性分離技術(shù)包括但不限于，蛋白質(zhì)或肽的反相液相色譜法(RP-LC)、MALDI前的離線液相色譜法(LC)、一維凝膠分離、二維凝膠分離、強(qiáng)陽離子交換(SCX)色譜法、強(qiáng)陰離子交換(SAX)色譜法、弱陽離子交換(WCX)和弱陰離子交換(WAX)。在質(zhì)譜分析前可使用上述技術(shù)中的一種或多種?？墒褂梦㈥嚵袑σ环N或多種生物標(biāo)志物進(jìn)行測量。還可以使用微陣列技術(shù)鑒定或確認(rèn)差異性基因表達(dá)。因此，可使用微陣列技術(shù)測量新鮮或固定的組織中的表達(dá)譜生物標(biāo)志物。在該方法中，可將感興趣的多核苷酸序列(包括cDNA和寡核苷酸)鋪在或排列在微芯片基底上。隨后，可將排列的序列與來自感興趣的細(xì)胞或組織的特異性DNA探針雜交。mRNA的來源可以是從生物樣品中分離的總RNA，并且可使用相應(yīng)的正常組織或細(xì)胞系來確定差異性表達(dá)?？蓪CR擴(kuò)增的cDNA克隆插入物以密集陣列的形式施加至基底。優(yōu)選地可將至少10,000個(gè)核苷酸序列施加至基底。以每個(gè)基底10,000個(gè)元件固定在微芯片上的微陣列基因可適于嚴(yán)格條件下雜交。熒光標(biāo)記的cDNA探針可通過經(jīng)由從感興趣組織中提取的RNA的逆轉(zhuǎn)錄摻入熒光核苷酸而產(chǎn)生。施加至芯片的標(biāo)記的cDNA探針與陣列上的每個(gè)DNA斑點(diǎn)特異性地雜交。嚴(yán)格洗滌以除去非特異性結(jié)合的探針后，可通過諸如共聚焦激光顯微鏡的設(shè)備或通過諸如CCD相機(jī)的另一種檢測方法來掃描微陣列芯片。對每個(gè)排列的元件的雜交的定量允許評估相應(yīng)的mRNA豐度。通過采用雙色熒光，從兩個(gè)RNA來源產(chǎn)生的分別標(biāo)記的cDNA探針可與陣列逐對雜交。來自兩個(gè)來源的與每個(gè)指定基因相對應(yīng)的轉(zhuǎn)錄物的相對豐度可因此同時(shí)得以確定。微陣列分析可通過市售設(shè)備按照生產(chǎn)商的方案來進(jìn)行?？墒褂胵RT-PCR對一種或多種生物標(biāo)志物進(jìn)行測量，其可用來比較在進(jìn)行或不進(jìn)行藥物治療下正常和腫瘤組織中的不同樣品群體中的mRNA水平，以表征基因表達(dá)模式，區(qū)分密切相關(guān)的mRNA，并分析RNA結(jié)構(gòu)。通過RT-PCR進(jìn)行基因表達(dá)譜分析的第一步可以是從生物樣品中提取RNA，接著將RNA模板逆轉(zhuǎn)錄成cDNA，并通過PCR反應(yīng)進(jìn)行擴(kuò)增。逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)步驟通常可使用特異性引物、隨機(jī)六聚體或寡-dT引物根據(jù)表達(dá)譜分析的目標(biāo)來引發(fā)。逆轉(zhuǎn)錄酶可以是禽(avilo)成髓細(xì)胞瘤病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(AMV-RT)和/或莫洛尼(Moloney)鼠白血病病毒逆轉(zhuǎn)錄酶(MLV-RT)。盡管PCR步驟可使用多種熱穩(wěn)定的DNA依賴性DNA聚合酶，但它通常采用TaqDNA聚合酶，TaqDNA聚合酶可具有5'-3'核酸酶活性但缺乏3'-5'校正核酸內(nèi)切酶活性。因此，TaqManTMPCR通常使用Taq或Tth聚合酶的5'-核酸酶活性來水解與其靶擴(kuò)增子結(jié)合的雜交探針，但具有等效的5'核酸酶活性的任何酶均可以使用。可使用兩個(gè)寡核苷酸引物產(chǎn)生PCR反應(yīng)的典型擴(kuò)增子。可將第三寡核苷酸或探針設(shè)計(jì)成用于檢測位于兩個(gè)PCR引物之間的核苷酸序列。該探針可能不可由TaqDNA聚合酶延伸，并可采用報(bào)道熒光染料和猝滅熒光染料進(jìn)行標(biāo)記。當(dāng)報(bào)道染料和猝滅染料在探針上位置靠近時(shí)，來自報(bào)道染料的任何激光誘導(dǎo)的發(fā)射可被猝滅染料猝滅。在擴(kuò)增反應(yīng)過程中，TaqDNA聚合酶可以以模板依賴性方式切割探針。所得探針片段可在溶液中解離，并且來自釋放的報(bào)道染料的信號可不受第二熒光團(tuán)的猝滅效應(yīng)的影響?？梢葬尫艌?bào)道染料的一個(gè)分子用于每個(gè)新合成的分子，并且對未猝滅的報(bào)道染料的檢測可為數(shù)據(jù)的定量解釋提供基礎(chǔ)。TaqManTMRT-PCR可使用市售的設(shè)備如ABIPRISM7700TMSequenceDetectionSystemTM(Perkin-Elmer-AppliedBiosystems,FosterCity,Calif.,USA)或LightCycler(RocheMolecularBiochemicals,Mannheim,德國)進(jìn)行。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，5'核酸酶程序在實(shí)時(shí)定量PCR設(shè)備如ABIPRISM7700TMSequenceDetectionSystemTM上運(yùn)行。該系統(tǒng)包含熱循環(huán)儀、激光器、電荷耦合器件(CCD)、照相機(jī)和計(jì)算機(jī)。該系統(tǒng)包含用于運(yùn)行儀器和用于分析數(shù)據(jù)的軟件。5'-核酸酶測定數(shù)據(jù)最初表示為Ct或循環(huán)閾值。如上所討論的，在每個(gè)循環(huán)期間記錄熒光值，且熒光值代表在擴(kuò)增反應(yīng)中擴(kuò)增至該點(diǎn)的產(chǎn)物的量。首次記錄到熒光信號為統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著時(shí)的點(diǎn)可為循環(huán)閾值(Ct)。為了使誤差和樣品間變化的影響最小化，可使用內(nèi)標(biāo)物進(jìn)行RT-PCR。內(nèi)標(biāo)物可在不同組織間以恒定的水平表達(dá)，并且可以不受實(shí)驗(yàn)處理的影響。最常用于對基因表達(dá)模式進(jìn)行歸一化的RNA是管家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)和β-肌動(dòng)蛋白的mRNA。RT-PCR技術(shù)的較新變化形式可包括實(shí)時(shí)定量PCR，其可通過雙標(biāo)記的熒光生成探針(即TaqManTM探針)測量PCR產(chǎn)物累積。實(shí)時(shí)PCR可與定量競爭PCR(其中每個(gè)靶序列的內(nèi)部競爭物均可用于歸一化)以及定量比較PCR(其使用樣品內(nèi)包含的歸一化基因或用于RT-PCR的管家基因)均相容。進(jìn)一步的細(xì)節(jié)參見，例如Held等人,GenomeResearch6:986-994(1996)。數(shù)據(jù)的歸一化在本文公開的方法中使用的測量數(shù)據(jù)可進(jìn)行歸一化。歸一化可指對例如所測定的基因的量或蛋白質(zhì)水平的差異以及所用模板的質(zhì)量的可變性進(jìn)行校正，以除去在處理和檢測基因或蛋白質(zhì)表達(dá)中涉及的不期望的系統(tǒng)變異測量來源的過程。其他的系統(tǒng)變異來源可歸因于實(shí)驗(yàn)室處理?xiàng)l件。在一些情況下，歸一化方法可用于實(shí)驗(yàn)室處理?xiàng)l件的歸一化。可與本發(fā)明的方法一起使用的實(shí)驗(yàn)室處理的歸一化的非限制性實(shí)例包括但不限于：解釋在數(shù)據(jù)生成過程中使用的儀器、試劑和設(shè)備之間的系統(tǒng)性差異，和/或在數(shù)據(jù)采集中的日期和時(shí)間或時(shí)間消逝。測定可通過并入某些歸一化的標(biāo)準(zhǔn)基因或蛋白質(zhì)的表達(dá)來提供歸一化，這些歸一化的標(biāo)準(zhǔn)基因或蛋白質(zhì)在相關(guān)條件下在表達(dá)水平上無顯著不同，也就是說，在該特定樣品類型中，它們已知具有穩(wěn)定且一致的表達(dá)水平?？稍诒景l(fā)明中使用的合適的歸一化基因和蛋白質(zhì)包括管家基因。(參見，例如E.Eisenberg等人,TrendsinGenetics19(7):362-365(2003))。在一些應(yīng)用中，歸一化的生物標(biāo)志物(基因和蛋白質(zhì))，也被稱為參考基因，已知與沒有晚期結(jié)腸直腸腺瘤或CRC的受試者相比，在患有晚期結(jié)腸直腸腺瘤或CRC的受試者中不表現(xiàn)出在意義上不同的表達(dá)水平。在一些應(yīng)用中，添加可被使用并代表具有已知性質(zhì)的實(shí)體的穩(wěn)定同位素標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)物以用于數(shù)據(jù)歸一化可能是有用的。在其他應(yīng)用中，標(biāo)準(zhǔn)的固定化樣品可與每個(gè)分析批次一起進(jìn)行測量，以解釋儀器和逐日測量的可變性。在一些應(yīng)用中，診斷、預(yù)后和預(yù)測基因可相對于至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、40或50個(gè)或更多個(gè)參考基因和蛋白質(zhì)的平均值進(jìn)行歸一化。歸一化可基于所有測定的生物標(biāo)志物的信號平均值或中值或通過整體生物標(biāo)志物歸一化方法來進(jìn)行。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，可以采用許多種方式來實(shí)現(xiàn)歸一化，并且上述技術(shù)僅旨在示例。數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化可對本文公開的方法中使用的測量數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。標(biāo)準(zhǔn)化可指有效地將所有基因置于可比的尺度上的方法。對于該基因或蛋白質(zhì)，可通過例如將每個(gè)表達(dá)值除以其在所有樣品中的標(biāo)準(zhǔn)偏差來進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。臨床結(jié)果評分用于對區(qū)別性生物標(biāo)志物和任選的受試者特征進(jìn)行子選擇以及用于建立分類模型的機(jī)器學(xué)習(xí)算法可用來確定臨床結(jié)果評分。這些算法包括但不限于彈性網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)和邏輯回歸。這些算法可幫助選擇重要的生物標(biāo)志物特征，并將潛在的測量結(jié)果轉(zhuǎn)化成與例如臨床結(jié)果、疾病風(fēng)險(xiǎn)、疾病可能性、疾病的存在與否、治療反應(yīng)和/或疾病狀態(tài)分類有關(guān)的評分或概率?？赏ㄟ^將從受試者獲得的生物樣品中的至少兩種生物標(biāo)志物的水平與該至少兩種生物標(biāo)志物的參考水平進(jìn)行比較來確定臨床結(jié)果評分?？赏ㄟ^將生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較來確定臨床結(jié)果評分。在一些情況下，參考水平或參考譜可代表已知的診斷。例如，參考水平或參考譜可代表晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陽性診斷。參考水平或參考譜可代表CRC的陽性診斷。對于其他實(shí)例，參考水平或參考譜可代表晚期結(jié)腸直腸腺瘤的陰性診斷。參考水平或參考譜可代表CRC的陰性診斷。在一些實(shí)施方案中，評分的增加指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及對于疾病控制的推薦治療。在一些實(shí)施方案中，量化評分的降低指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些實(shí)施方案中，與參考譜相似的來自患者的生物標(biāo)志物譜指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些應(yīng)用中，與參考譜不相似的來自患者的生物標(biāo)志物譜指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些應(yīng)用中，一種或多種生物標(biāo)志物閾值的增加指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些應(yīng)用中，一種或多種生物標(biāo)志物閾值的降低指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些應(yīng)用中，量化評分、一種或多種生物標(biāo)志物閾值、相似生物標(biāo)志物譜值中的至少一項(xiàng)的增加指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。在一些應(yīng)用中，量化評分、一種或多種生物標(biāo)志物閾值、相似生物標(biāo)志物譜值或其組合中的至少一項(xiàng)的降低指示以下一項(xiàng)或多項(xiàng)的可能性增加：不良的臨床結(jié)果、良好的臨床結(jié)果、高疾病風(fēng)險(xiǎn)、低疾病風(fēng)險(xiǎn)、完全反應(yīng)、部分反應(yīng)、病情穩(wěn)定、無反應(yīng)以及用于疾病控制的推薦治療。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)本文提供了用于實(shí)施本文所述的任何用于檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。例如，本文提供了用于檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本文還提供了用于檢測是否存在CRC的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含存儲(chǔ)器單元。該存儲(chǔ)器單元可被配置用于接收數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包含來自受試者的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果。該生物標(biāo)志物系列組可以是本文所述的任何生物標(biāo)志物系列組。例如，該生物標(biāo)志物系列組可包含選自A1AG1、A1AT、AACT、AMY2B、ANXA1、APOA1、CAH1、CATD、CEAM3、CLUS、CTNB1、CO3、CO9、CRP、CSF1、DPP4、ECH1、FHL1、FIBB、FIBG、FRIL、GELS、HPT、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1、SEPR、SPB6、SPON2、SYG、TIMP1和TRFE的至少兩種生物標(biāo)志物。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由A1AG1、AACT、CO3、CO9和SAA1組成。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含用于執(zhí)行以下至少一項(xiàng)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼：基于測量數(shù)據(jù)生成本文所述的生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，將生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較，以及確定該受試者的晚期結(jié)腸直腸腺瘤的可能性。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含用于執(zhí)行以下至少一項(xiàng)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼：基于測量數(shù)據(jù)生成本文所述的生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，將生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較，以及確定該受試者的CRC的可能性。此外，本文提供了用于實(shí)施本文所述的任何用于檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的方法的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。例如，本文提供了用于檢測是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本文還提供了用于檢測是否存在CRC的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含存儲(chǔ)器單元。該存儲(chǔ)器單元可被配置用于接收數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)包含來自受試者的生物樣品的生物標(biāo)志物系列組的測量結(jié)果。該生物標(biāo)志物系列組可以是本文所述的任何生物標(biāo)志物系列組。例如，該生物標(biāo)志物系列組可包含選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的至少兩種生物標(biāo)志物。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9、OSTP和SEPR組成。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、FIBB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR組成。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9和SEPR組成。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEAM3、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR組成。任選地，該生物標(biāo)志物系列組可由CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR組成。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含用于執(zhí)行以下至少一項(xiàng)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼：基于測量數(shù)據(jù)生成本文所述的生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，將生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較，以及確定該受試者的晚期結(jié)腸直腸腺瘤的可能性。本文公開的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含用于執(zhí)行以下至少一項(xiàng)的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼：基于測量數(shù)據(jù)生成本文所述的生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，將生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜與該生物標(biāo)志物系列組的參考譜進(jìn)行比較，以及確定該受試者的CRC的可能性。本文所述的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可包含用于執(zhí)行本文所述的任何算法的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼。該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可進(jìn)一步包含用于提供傳達(dá)是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的報(bào)告，用于推薦結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸直腸組織活檢，和/或用于推薦治療的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼。在一些實(shí)施方案中，該計(jì)算機(jī)系統(tǒng)執(zhí)行包含在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中的指令。在一些實(shí)施方案中，處理器與一個(gè)或多個(gè)控制器、計(jì)算單元和/或計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的其他單元相關(guān)聯(lián)，或植入固件中。在一些實(shí)施方案中，所述方法的一個(gè)或多個(gè)步驟在硬件中執(zhí)行。在一些實(shí)施方案中，所述方法的一個(gè)或多個(gè)步驟在軟件中執(zhí)行。軟件例程可存儲(chǔ)在任何計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)器單元如閃存、RAM、ROM、磁盤、激光盤或如本文所述或本領(lǐng)域已知的其他存儲(chǔ)介質(zhì)中。軟件可通過包括例如經(jīng)通信通道(如電話線、因特網(wǎng)、無線連接)在內(nèi)的任何已知通信方法，或通過可移動(dòng)介質(zhì)(如計(jì)算機(jī)可讀磁盤、閃存驅(qū)動(dòng)器等)與計(jì)算裝置通信。本文所述方法的一個(gè)或多個(gè)步驟可以作為各種操作、工具、組塊、模塊和技術(shù)實(shí)現(xiàn)，該操作、工具、組塊、模塊和技術(shù)又可以在固件、硬件、軟件，或固件、硬件和軟件的任意組合中實(shí)現(xiàn)。當(dāng)在硬件中實(shí)現(xiàn)時(shí)，一些或全部的區(qū)塊、操作、技術(shù)等可以在例如專用集成電路(ASIC)、定制集成電路(IC)、現(xiàn)場可編程邏輯陣列(FPGA)或可編程邏輯陣列(PLA)中實(shí)現(xiàn)。圖1示出了適用于實(shí)施本文所述的方法的示例性計(jì)算機(jī)系統(tǒng)100。系統(tǒng)100包含被編程用于實(shí)施本文所述的示例性方法的中央計(jì)算機(jī)服務(wù)器101。服務(wù)器101包含中央處理器(CPU，也稱“處理器”)105，其可以為單核處理器，多核處理器，或用于平行處理的多個(gè)處理器。服務(wù)器101還包含存儲(chǔ)器110(例如隨機(jī)存取存儲(chǔ)器、只讀存儲(chǔ)器、閃速存儲(chǔ)器)；電子存儲(chǔ)單元115(例如硬盤)；用于與一個(gè)或多個(gè)其他系統(tǒng)通信的通信接口120(例如網(wǎng)絡(luò)適配器)；以及可包括高速緩沖存儲(chǔ)器、其他存儲(chǔ)器、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和/或電子顯示適配器的外圍設(shè)備125。存儲(chǔ)器110、存儲(chǔ)單元115、接口120和外圍設(shè)備125通過通信總線(實(shí)線)例如主板與處理器105通信。存儲(chǔ)單元115可以是用于存儲(chǔ)數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)存儲(chǔ)單元。服務(wù)器101在通信接口120的輔助下與計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)(“網(wǎng)絡(luò)”)130可操作地耦合。網(wǎng)絡(luò)130可以是因特網(wǎng)、內(nèi)聯(lián)網(wǎng)和/或外聯(lián)網(wǎng)，與因特網(wǎng)通信的內(nèi)聯(lián)網(wǎng)和/或外聯(lián)網(wǎng)，電信或數(shù)據(jù)網(wǎng)絡(luò)。在一些情況下，在服務(wù)器101的輔助下，網(wǎng)絡(luò)130可實(shí)現(xiàn)對等網(wǎng)絡(luò)，該對等網(wǎng)絡(luò)可使得與服務(wù)器101耦合的設(shè)備能夠作為客戶端或服務(wù)器。存儲(chǔ)單元115可存儲(chǔ)文件，如主題報(bào)告，和/或與照護(hù)者的通信、測序數(shù)據(jù)、關(guān)于個(gè)體的數(shù)據(jù)或與本發(fā)明有關(guān)的任何方面的數(shù)據(jù)。服務(wù)器可通過網(wǎng)絡(luò)130與一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)通信。該一個(gè)或多個(gè)遠(yuǎn)程計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可以是例如個(gè)人計(jì)算機(jī)、膝上型計(jì)算機(jī)、平板計(jì)算機(jī)、電話、智能電話或個(gè)人數(shù)字助理。在一些情況下，系統(tǒng)100包含單個(gè)服務(wù)器101。在其他情況下，該系統(tǒng)包含彼此通過內(nèi)聯(lián)網(wǎng)、外聯(lián)網(wǎng)和/或因特網(wǎng)通信的多個(gè)服務(wù)器。服務(wù)器101可適用于存儲(chǔ)測量數(shù)據(jù)、來自受試者的患者信息(例如，多態(tài)性、突變、病史、家族史)、人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和/或潛在相關(guān)的其他信息。這樣的信息可存儲(chǔ)在儲(chǔ)存單元115或服務(wù)器101上，并且這樣的數(shù)據(jù)可通過網(wǎng)絡(luò)傳輸。如本文所述的方法可經(jīng)由存儲(chǔ)在服務(wù)器101的電子存儲(chǔ)位置上，例如存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器110或電子存儲(chǔ)單元115上的機(jī)器(或計(jì)算機(jī)處理器)可執(zhí)行代碼(或軟件)來實(shí)施。使用期間，該代碼可被處理器105執(zhí)行。在一些情況下，可從存儲(chǔ)單元115檢索代碼并將該代碼存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器110上以供處理器105隨時(shí)訪問。在一些情況下，可排除電子存儲(chǔ)單元115，而將機(jī)器可執(zhí)行指令存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器110上?；蛘?，該代碼可在第二計(jì)算機(jī)系統(tǒng)140上執(zhí)行。本文提供的系統(tǒng)和方法的方面，如服務(wù)器101，可在編程中體現(xiàn)。該技術(shù)的各個(gè)方面可被認(rèn)為是“產(chǎn)品”或“制品”，該“產(chǎn)品”或“制品”通常為承載或體現(xiàn)在某種類型的機(jī)器可讀介質(zhì)中的機(jī)器(或處理器)可執(zhí)行代碼和/或相關(guān)數(shù)據(jù)的形式。機(jī)器可執(zhí)行代碼可存儲(chǔ)在電子存儲(chǔ)單元如存儲(chǔ)器(例如，只讀存儲(chǔ)器、隨機(jī)存取存儲(chǔ)器、閃速存儲(chǔ)器)或硬盤上。“存儲(chǔ)”型介質(zhì)可包括計(jì)算機(jī)、處理器等或其相關(guān)模塊的任何或所有有形存儲(chǔ)器，如各種半導(dǎo)體存儲(chǔ)器、磁帶驅(qū)動(dòng)器、磁盤驅(qū)動(dòng)器等，該有形存儲(chǔ)器可在任何時(shí)間提供非暫時(shí)存儲(chǔ)以供軟件編程。軟件的全部或部分有時(shí)可通過因特網(wǎng)或各種其他電信網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行通信。例如，這樣的通信可使得能夠?qū)④浖囊粋€(gè)計(jì)算機(jī)或處理器加載到另一個(gè)計(jì)算機(jī)或處理器中，例如，從管理服務(wù)器或主機(jī)加載到應(yīng)用服務(wù)器的計(jì)算機(jī)平臺(tái)中。因此，可承載軟件元件的另一種類型的介質(zhì)包括如通過有線和光學(xué)陸線網(wǎng)絡(luò)以及經(jīng)由各種空中鏈路跨越本地設(shè)備之間的物理接口使用的光波、電波和電磁波。攜帶這樣的波的物理元件，如有線或無線鏈路、光鏈路等，也可以被認(rèn)為是承載軟件的介質(zhì)。如本文所用的，除非限于非暫時(shí)的有形“存儲(chǔ)”介質(zhì)，否則講如計(jì)算機(jī)或機(jī)器“可讀介質(zhì)”等術(shù)語可指參與向處理器提供指令以供執(zhí)行的任何介質(zhì)。因此，機(jī)器可讀介質(zhì)如計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼可采取許多種形式，包括但不限于有形存儲(chǔ)介質(zhì)、載波介質(zhì)或物理傳輸介質(zhì)。非易失性存儲(chǔ)介質(zhì)可包括例如光盤或磁盤，如任何計(jì)算機(jī)中的任何存儲(chǔ)設(shè)備等，其可用于實(shí)現(xiàn)該系統(tǒng)。有形傳輸介質(zhì)可以包括：同軸電纜、銅線和光纖(包括含有在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)內(nèi)的總線的電線)。載波傳輸介質(zhì)可采用電信號或電磁信號或聲波或光波，諸如在射頻(RF)和紅外(IR)數(shù)據(jù)通信期間生成的那些的形式。計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)的常見形式包括例如：軟盤、柔性盤、硬盤、磁帶、其他任何磁介質(zhì)、CD-ROM、DVD、DVD-ROM、其他任何光學(xué)介質(zhì)、穿孔卡片、紙帶(papertame)、具有孔圖案的其他任何物理存儲(chǔ)介質(zhì)、RAM、ROM、PROM和EPROM、FLASH-EPROM、其他任何存儲(chǔ)器芯片或匣盒、傳輸數(shù)據(jù)或指令的載波、電纜，或傳輸這樣的載波的鏈路，或計(jì)算機(jī)可從中讀取編程代碼和/或數(shù)據(jù)的其他任何介質(zhì)。這些形式的計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)中的許多種介質(zhì)可參與將一個(gè)或多個(gè)指令的一個(gè)或多個(gè)序列攜帶至處理器以供執(zhí)行?？稍谟脩艚缑嫒鐖D形用戶界面的輔助下，將關(guān)于是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種的檢測、生成受試者報(bào)告和/或向照護(hù)者傳送該報(bào)告的結(jié)果呈現(xiàn)給用戶。計(jì)算機(jī)系統(tǒng)可用于實(shí)施本文所述方法的一個(gè)或多個(gè)步驟，包括例如，樣品收集，樣品處理，測量本文所述的一種或多種蛋白質(zhì)的量以產(chǎn)生測量數(shù)據(jù)，確定一種蛋白質(zhì)與另一種蛋白質(zhì)的比值以產(chǎn)生測量數(shù)據(jù)，將測量數(shù)據(jù)與參考量進(jìn)行比較，生成生物標(biāo)志物系列組的受試者特異性譜，將該受試者特異性譜與參考譜進(jìn)行比較，接收病史，接收醫(yī)療記錄，接收并存儲(chǔ)通過本文所述的一種或多種方法獲得的測量數(shù)據(jù)，分析所述測量數(shù)據(jù)以確定是否存在晚期結(jié)腸直腸腺瘤和CRC中的至少一種(例如，通過執(zhí)行本文所述的算法)，生成報(bào)告，以及向接收者報(bào)告結(jié)果?？蛻舳?服務(wù)器和/或關(guān)系數(shù)據(jù)庫架構(gòu)可在本文所述的任何方法中使用。通常，客戶端-服務(wù)器架構(gòu)是這樣的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)，其中該網(wǎng)絡(luò)上的每個(gè)計(jì)算機(jī)或處理器均為客戶端或服務(wù)器。服務(wù)器計(jì)算機(jī)可以是專用于管理磁盤驅(qū)動(dòng)器(文件服務(wù)器)、打印機(jī)(打印服務(wù)器)或網(wǎng)絡(luò)流量(網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器)的強(qiáng)大計(jì)算機(jī)。客戶端計(jì)算機(jī)可包括PC(個(gè)人計(jì)算機(jī))或用戶運(yùn)行應(yīng)用的工作站，以及如本文公開的示例性輸出設(shè)備?？蛻舳擞?jì)算機(jī)可以依靠服務(wù)器計(jì)算機(jī)來獲取資源如文件、裝置以及甚至處理能力。服務(wù)器計(jì)算機(jī)操縱所有數(shù)據(jù)庫功能?？蛻舳擞?jì)算機(jī)可具有操縱前端數(shù)據(jù)管理和接收來自用戶的數(shù)據(jù)輸入的軟件。在進(jìn)行計(jì)算后，處理器可將例如來自計(jì)算的輸出返回至例如輸入設(shè)備或存儲(chǔ)單元，返回至相同或不同計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的另一個(gè)存儲(chǔ)單元，或返回至輸出設(shè)備。來自處理器的輸出可通過數(shù)據(jù)顯示器例如顯示屏(例如，監(jiān)視器或數(shù)字設(shè)備上的屏幕)、打印出、數(shù)據(jù)信號(例如，數(shù)據(jù)包)、圖形用戶界面(例如，網(wǎng)頁)、警報(bào)(例如，閃光燈或聲音)或上述任何各項(xiàng)的組合來顯示。在一個(gè)實(shí)施方案中，輸出經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)(例如，無線網(wǎng)絡(luò))傳輸?shù)捷敵鲈O(shè)備。用戶可使用該輸出設(shè)備，從數(shù)據(jù)處理計(jì)算機(jī)系統(tǒng)接收輸出。在用戶接收到輸出后，用戶可確定動(dòng)作過程，或可進(jìn)行動(dòng)作過程，例如當(dāng)用戶是醫(yī)務(wù)人員時(shí)進(jìn)行醫(yī)學(xué)治療。在一些實(shí)施方案中，輸出設(shè)備是與輸入設(shè)備相同的設(shè)備。示例性的輸出設(shè)備包括但不限于電話、無線電話、移動(dòng)電話、PDA、閃存驅(qū)動(dòng)器、光源、聲音發(fā)生器、傳真機(jī)、計(jì)算機(jī)、計(jì)算機(jī)監(jiān)視器、打印機(jī)、iPod和網(wǎng)頁。用戶站可與打印機(jī)或顯示監(jiān)視器通信，以輸出由服務(wù)器處理的信息。這樣的顯示器、輸出設(shè)備和用戶站可用來向受試者或其照護(hù)者提供警報(bào)。與本發(fā)明有關(guān)的數(shù)據(jù)可經(jīng)由網(wǎng)絡(luò)或連接來傳輸，以由接收者接收和/或查看。接收者可以是但不限于該報(bào)告所屬的受試者；或其照護(hù)者，例如，衛(wèi)生保健提供者、管理者、其他衛(wèi)生保健專業(yè)人員或其他看護(hù)者；進(jìn)行和/或預(yù)定基因分型分析的人員或?qū)嶓w；遺傳咨詢師。接收者還可以是用于存儲(chǔ)這樣的報(bào)告的本地或遠(yuǎn)程系統(tǒng)(例如，服務(wù)器或“云計(jì)算”架構(gòu)的其他系統(tǒng))。在一個(gè)實(shí)施方案中，計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包括適用于傳輸生物樣品的分析結(jié)果的介質(zhì)。試劑盒本發(fā)明還提供了試劑盒。在一些情況下，本文所述的試劑盒包含用于測量和/或檢測本文所述的一種或多種生物標(biāo)志物的一種或多種組合物、試劑和/或裝置組件。如本文所述的試劑盒可進(jìn)一步包含關(guān)于實(shí)施本文提供的任何方法的說明。該試劑盒可進(jìn)一步包含試劑，以使得能夠通過多種測定類型如ELISA測定、免疫測定、蛋白質(zhì)芯片或微陣列、DNA/RNA芯片或微陣列、RT-PCR、核酸測序、質(zhì)譜法、免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)或高含量細(xì)胞篩選來檢測生物標(biāo)志物。試劑盒還可包含計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)，該計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)包含用于實(shí)施本文所述方法的計(jì)算機(jī)可執(zhí)行代碼。在一些實(shí)施方案中，本文提供的試劑盒包含針對本公開內(nèi)容中其他部分描述的生物標(biāo)志物的抗體。試劑盒可包含至少兩種抗體，該至少兩種抗體對選自A1AG1、A1AT、AACT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、CRP、FIBB、FIBG、GELS、OSTP、PRDX1、SAA1、SBP1和SEPR的生物標(biāo)志物均具有反應(yīng)性。在一些情況下，該試劑盒可包含對A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9、OSTP和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，該試劑盒可包含對A1AG1、A1AT、APOA1、CATD、CEAM3、CLUS、CO3、CO9、FIBB、FIBG、GELS、PRDX1、SBP1和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，該試劑盒可包含對A1AG1、A1AT、CATD、CEAM3、CO9和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，該試劑盒可包含對A1AG1、A1AT、AACT、CATD、CEAM3、CO9、CRP、GELS、SAA1和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些情況下，該試劑盒可包含對CATD、CEA、CO3、CO9、GELS和SEPR具有反應(yīng)性的抗體。在一些實(shí)施方案中，本文所述的試劑盒包含包裝材料。如本文所用的，術(shù)語“包裝材料”可指容納試劑盒的組件的物理結(jié)構(gòu)。該包裝材料可維持試劑盒組件的無菌性，并可由常用于這類目的的材料(例如，紙、波紋纖維、玻璃、塑料、箔、安瓿等)制成。試劑盒還可包含緩沖劑、防腐劑或蛋白質(zhì)/核酸穩(wěn)定劑。實(shí)施例實(shí)施例1：用于診斷CRC的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物系列組的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證研究設(shè)計(jì)和患者樣品收集在研究中使用了來自137名程序確診的CRC患者和137名健康對照患者的血漿樣品。這些樣品從3個(gè)獨(dú)立的組群收集，并且針對年齡和性別平衡對照樣品和疾病樣品。將大約一半的對照樣品和疾病樣品(138)置于用于所有分類器模型開發(fā)的訓(xùn)練(例如，發(fā)現(xiàn))集內(nèi)，并將剩余的樣品(136)置于保持(hold-out)驗(yàn)證集中，該保持驗(yàn)證集僅用來測試在發(fā)現(xiàn)集中開發(fā)的模型。該發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集在圖2和以下表3中示出。表3：用于開發(fā)用于CRC診斷的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物系列組的發(fā)現(xiàn)集和訓(xùn)練集發(fā)現(xiàn)集對照CRC疾病組群12424組群22424組群32121總計(jì)6969驗(yàn)證集對照CRC疾病組群12424組群22424組群32020總計(jì)6868MRM測定發(fā)展在開始時(shí)，對先前報(bào)道為與CRC相關(guān)的188種蛋白質(zhì)在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行查詢，以揭示用于靶向蛋白質(zhì)組譜分析的潛在肽候選物。從成千上萬個(gè)潛在的胰蛋白酶肽中，選擇初步的一組1056個(gè)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。從實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中選擇最終一組337個(gè)肽(代表187種蛋白質(zhì))，以包含最終的多重反應(yīng)監(jiān)測(MRM)試驗(yàn)。此外，將用重(全部為碳13)精氨酸(R)或賴氨酸(K)標(biāo)記的具有確切序列組成的337個(gè)補(bǔ)充肽作為內(nèi)標(biāo)物而并入，以在最終分析中用作歸一化參考。用于血漿蛋白質(zhì)分析的樣品制備根據(jù)兩種方法(分別被稱為“稀釋”和“消耗”法)制備用于MRMLCMS測量的患者血漿蛋白質(zhì)樣品。在稀釋法中，將血漿樣品從-80℃存儲(chǔ)中解凍并通過過濾器離心去除脂質(zhì)和顆粒。將剩余的蛋白質(zhì)通過胰蛋白酶-TFE消化縮減成肽，并使所得肽再懸浮于乙腈/甲酸MRMLCMS加樣緩沖液中。在消耗法中，將血漿樣品從-80℃存儲(chǔ)中解凍并通過過濾器離心去除脂質(zhì)和顆粒。通過基于免疫親和柱的消耗去除濾出的血漿中的高豐度蛋白質(zhì)。將較低豐度的流過蛋白質(zhì)用胰蛋白酶-TFE消化縮減成肽，并使所得肽再懸浮于乙腈/甲酸MRMLCMS加樣緩沖液中。例如，可如下制備用于MRMLCMS測量的患者血漿樣品。將血漿樣品在4℃下解凍30min，隨后用475μL多重親和性去除體系(Multiple-AffinityRemovalSystem)(MARS)緩沖液A(Agilent)將25μL血漿稀釋20倍。將稀釋的血漿通過0.22um過濾器(Agilent)過濾，隨后進(jìn)行用于脂質(zhì)去除的5K分子量截留(MWCO)(Agilent)過濾步驟。用MARS緩沖液A將保留物重建至950μL，并將整個(gè)體積轉(zhuǎn)移至自動(dòng)采樣瓶以供經(jīng)由10mmx100mmMARS-14LC柱(Agilent)的免疫親和消耗。將免疫親和柱的流過峰收集至2-mL96孔板(Eppendorf)中。將整個(gè)收集的樣品體積轉(zhuǎn)移至新的5KMWCO過濾器，以在總蛋白測定(TotalProteinAssay，LifeTechnologies)之前使MARSA緩沖液與100mM碳酸氫銨交換。將樣品轉(zhuǎn)移至2mL96-孔板中并在蛋白質(zhì)組學(xué)Centrivap系統(tǒng)(Labconco)中凍干。將該板轉(zhuǎn)移至TecanEVO150液體處理器以用在100mM碳酸氫銨中的50％2,2,2-三氟乙醇(TFE)進(jìn)行變性，用200mMDL-二硫蘇糖醇(Sigma)還原，用200mM碘乙酰胺(Arcos)進(jìn)行烷基化，并在37℃下用胰蛋白酶(Promega)酶消化16小時(shí)。該消化用10L純甲酸猝滅，并轉(zhuǎn)移至330-μL的96孔板(Costar)以凍干。如下文提到的，在與1290UHPLC儀器(Agilent)耦合的QQQ質(zhì)譜儀上獲得樣品的LCMS數(shù)據(jù)。作為一個(gè)實(shí)例，以450μL/min，在尺寸為2.1x150mm、顆粒大小為1.8um的ZORBAXRRHDEclipsePlusC18柱(Agilent)上對3μg/μL消化的血漿的10μL注射體積進(jìn)行分離。LC流動(dòng)相A由0.1％甲酸水溶液組成，并且流動(dòng)相B由在乙腈中的0.1％甲酸組成。使用30分鐘的UHPLC線性區(qū)段梯度，以下述區(qū)段分離分析物：前0.5分鐘3％B，在0.5min內(nèi)3-6％，在2min內(nèi)6-10％，在18.75min內(nèi)10-30％，在5min內(nèi)30-40％，在1.25min內(nèi)40-80％，在80％下保持1.25min，之后在0.75min內(nèi)返回3％B。使單次注射中在LCMS上測量的分析物的數(shù)目最大化需要將儀器在任何給定分析物上停留的時(shí)間量優(yōu)化至最低可接受水平，同時(shí)還要避免重疊或并發(fā)(concurrency)。設(shè)計(jì)了一種測定，以使由于測量的并發(fā)分析物的高頻率而造成的稀疏取樣效應(yīng)最小化，該測定針對每種分析物的整個(gè)峰上的12個(gè)或更多個(gè)點(diǎn)。整個(gè)峰上的點(diǎn)的平均數(shù)目為16.2±5.4。在30分鐘色譜分析譜中，每個(gè)分析物被分配42秒窗口用于在動(dòng)態(tài)MRM(dMRM)采集模式下用MS儀器進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。將數(shù)據(jù)采集窗口最小化允許大約1500的最大單次注射分析物容量。色譜漂移的穩(wěn)健性測試表明，可在不需要重新調(diào)整目標(biāo)保留時(shí)間或替換反相LCMS柱的情況下實(shí)現(xiàn)150至200次LCMS注射。作為一個(gè)實(shí)例，在每30分鐘LCMS運(yùn)行期間，通過dMRM方法從187種選定的蛋白質(zhì)中監(jiān)測了總共1348個(gè)過渡，其最大并發(fā)度為100個(gè)過渡。dMRM采集方法的最小和最大停留時(shí)間分別為3.19和123.75毫秒。LCMS數(shù)據(jù)采集和過渡特征量化經(jīng)由UHPLC將來自每名患者的血漿樣品的再懸浮的肽注射至三重四極桿質(zhì)譜儀(QQQ)中以供定量分析。對收集的數(shù)據(jù)(保留時(shí)間、前體質(zhì)量、片段質(zhì)量和離子豐度)進(jìn)行分析，以檢測所觀察到的被稱為過渡的峰。采用二維峰積分算法來確定每個(gè)過渡峰的曲線下面積(AUC)。將用重(全部為碳13)精氨酸(R)或賴氨酸(K)標(biāo)記的具有確切序列組成的補(bǔ)充肽用作676個(gè)靶向過渡中的每一個(gè)的內(nèi)標(biāo)物。采用補(bǔ)充的內(nèi)標(biāo)AUC值對過渡AUC值進(jìn)行歸一化，以得到每個(gè)過渡的濃度值。數(shù)據(jù)歸一化、特征選擇和分類器組裝對于分類器組裝和性能評估，基于原始肽峰面積與相關(guān)聯(lián)的標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)肽原始峰面積的比值來使用特征濃度值。對于一些分類模型，使用蛋白質(zhì)特征的比值，其中首先計(jì)算與給定蛋白質(zhì)相關(guān)的所有過渡的概括值(例如，中值、平均值、具有最大信號/噪聲的過渡的值)，以獲得特定蛋白質(zhì)的元特征(per-proteinmetafeatures)。接下來，從這些蛋白質(zhì)特征構(gòu)建所有可能的蛋白質(zhì)比值以獲得蛋白質(zhì)比值特征。未對下方的原始峰面積應(yīng)用歸一化。將過渡的缺失值設(shè)置為每個(gè)特定過渡的最小值或平均值，或設(shè)置為0。使用10乘10折交叉驗(yàn)證程序來評估分類器模型和相關(guān)的分類性能。使用了多種特征選擇方法；此外，采用了窮舉特征組合搜索程序。在分類器模型的開發(fā)中，僅使用發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集，并將該發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)集進(jìn)一步劃分成訓(xùn)練集和測試集。在交叉驗(yàn)證程序中，首先應(yīng)用特征選擇來減少所使用的特征的數(shù)目，接著是分類器模型的開發(fā)以及隨后的分類性能評估。對于每輪10折交叉驗(yàn)證，將數(shù)據(jù)分成10個(gè)分割份，每個(gè)包含90％的樣品作為訓(xùn)練集而剩余10％的樣品作為測試集。在該過程中，每個(gè)樣品在測試集中評估一次。僅使用訓(xùn)練集進(jìn)行特征選擇和模型組裝，并且隨后將這些模型應(yīng)用于測試集以評估分類器性能。在窮舉特征組合搜索程序中使用相同的程序，不同之外在于，在模型開發(fā)之前不進(jìn)行特征選擇。相反，單獨(dú)評估了所有n選r特征組合(n-choose-rfeaturecombinations)。因?yàn)樗刑卣鹘M合的詳盡列舉可能在計(jì)算上不總是可行，所以n和r的特征的數(shù)目被限制為實(shí)際值。為獲得輸入n特征，計(jì)算了所有特征對的最大信息系數(shù)(MIC)，并將這些對按MIC從高到低排序。然后，將來自該排序的前n個(gè)特征(其中對于本實(shí)施例，n通常在50-500的范圍內(nèi))的獨(dú)特集在使用r值的窮舉特征集評估中使用，其中對于本實(shí)施例，r通常在2至6的范圍內(nèi)。然后在上述的10折交叉驗(yàn)證程序中對這些特征進(jìn)行評估。為了進(jìn)一步評估分類性能的概括，將該整個(gè)10折交叉驗(yàn)證程序重復(fù)10次，每次具有訓(xùn)練集和測試集的不同取樣。在該過程完成后，選擇從發(fā)現(xiàn)集通過測試集AUC值評估的性能排名前列的模型用于驗(yàn)證評估。將鎖定(locked-down)模型直接應(yīng)用于驗(yàn)證數(shù)據(jù)集，并確定AUC性能。用于分類器分析的過渡特征的總數(shù)為674個(gè)。為了探索使用較少特征數(shù)目的分類性能，在建立分類模型之前，應(yīng)用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化作為主要特征選擇方法。在該過程中，建立了彈性網(wǎng)絡(luò)模型，并使用模型系數(shù)來選擇用于分類建模的前n個(gè)特征。在用于一些分類模型的另一種特征選擇程序中，還使用了11種不同的特征選擇方法的組合，該組合由相關(guān)特征選擇、卡方過濾、一致性過濾、線性相關(guān)過濾、秩相關(guān)過濾、信息增益過濾、比值增益過濾、對稱不確定性過濾、OneR過濾、隨機(jī)森林過濾和RReliefF過濾組成。選擇通過全部11種方法鑒別的獨(dú)特特征和根據(jù)被11種方法中的多少種排序而排名前列的特征用于分類器模型建立。另一種特征選擇方法在t檢驗(yàn)p值低于標(biāo)準(zhǔn)的特征中選擇在對照與疾病平均值之間具有最大差異的特征。在這些模型中使用的選定特征的總數(shù)通常在2至20的范圍內(nèi)。在特征選擇步驟后，使用以下若干種分類算法中的一種建立分類器模型：支持向量機(jī)(SVM)算法、隨機(jī)森林算法(RF)、彈性網(wǎng)絡(luò)回歸模型、邏輯回歸模型、GLMBoost模型、k-最近鄰模型和基于單特征單變量AUC性能的模型。在訓(xùn)練集上構(gòu)建分類器模型之后，將其在未經(jīng)修改的情況下直接應(yīng)用于測試集，并且生成相關(guān)的接受者操作特征(ROC)曲線。從生成的ROC曲線計(jì)算曲線下面積(AUC)。僅利用發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)，該過程產(chǎn)生了對預(yù)期保留集驗(yàn)證性能的估計(jì)。然后在沒有修改的情況下，將根據(jù)發(fā)現(xiàn)集評估得到的性能排名前列的模型應(yīng)用于驗(yàn)證集，以獲得真實(shí)的保留集性能。來自性能排名前13的模型的結(jié)果總結(jié)在以下表4中。表4：用于CRC的性能排名前13的模型的總結(jié)在這13個(gè)排名前列的模型中，三個(gè)模型在發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)集中提供了高分類性能。性能最佳的模型為模型5。模型5包含來自13種蛋白質(zhì)的15個(gè)過渡特征，這些過渡特征是使用上述11種特征選擇方法與隨機(jī)森林模型的組合而選擇的。第一個(gè)模型的13種蛋白質(zhì)為A1AG1、A1AT、AMY2B、CLUS、CO9、ECH1、FRIL、GELS、OSTP、SBP1、SEPR、SPON2、TIMP1。模型5由發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集產(chǎn)生的ROC曲線分別在圖3A和3B中示出。所得發(fā)現(xiàn)集AUC為0.82+-0.01(圖3A)，并且驗(yàn)證AUC為0.91(圖3B)。在具有最大準(zhǔn)確度的驗(yàn)證ROC點(diǎn)，靈敏度為0.87且特異性為0.81。性能排第二的模型為模型6。模型6包含來自CO9和GELS這兩種蛋白質(zhì)的兩個(gè)過渡。模型6由發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集產(chǎn)生的ROC曲線分別在圖4A和4B中示出。所得發(fā)現(xiàn)集AUC為0.81+/-0.002(圖4A)，并且驗(yàn)證AUC為0.87(圖4B)。在具有最大準(zhǔn)確度的驗(yàn)證ROC點(diǎn)，靈敏度為0.85且特異性為0.79。另一個(gè)性能排名前列的模型為模型8。模型8包含來自3種蛋白質(zhì)的兩個(gè)蛋白質(zhì)比值特征，該特征是使用彈性網(wǎng)絡(luò)特征選擇和SVM模型(線性核)選擇的。這兩個(gè)蛋白質(zhì)比值為A1AT/APOA1和APOA1/FIBG。模型8由發(fā)現(xiàn)集和驗(yàn)證集產(chǎn)生的ROC曲線分別在圖5A和5B中示出。所得發(fā)現(xiàn)集AUC為0.77+/-0.02(圖5A)，并且驗(yàn)證AUC為0.81(圖5B)。在具有最大準(zhǔn)確度的驗(yàn)證ROC點(diǎn)，靈敏度為0.66且特異性為0.88。另一個(gè)性能排名前列的模型為模型1，其包含來自13種蛋白質(zhì)的15個(gè)過渡特征，這13種蛋白質(zhì)為A1AG1、A1AT、AACT、ANXA1、APOA1、CO9、CRP、CSF1、FHL1、FIBG、GELS、HPT、SAA1。另一個(gè)性能排名前列的模型為模型2，其包含來自APOA1、CO3和CO9這3種蛋白質(zhì)的兩個(gè)蛋白質(zhì)比值特征。這兩個(gè)蛋白質(zhì)比值為APOA1/CO3和APOA1/CO9。從模型2生成的ROC曲線在圖6A(來自發(fā)現(xiàn)集的ROC曲線)和圖6B(來自驗(yàn)證集的ROC曲線)中示出。又一個(gè)性能排名前列的模型為模型7，其包含來自GELS、PRDX1、CO9和CATD這4種蛋白質(zhì)的4個(gè)過渡特征。該模型產(chǎn)生0.84的驗(yàn)證AUC。實(shí)施例2：按樣品集的誤分類分析進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，以確定CRC或無CRC的誤分類是否受所用的樣品集的影響。使用模型6評估了分別來自組群1、組群2和組群3的樣品集(CO9和GELS的測量)。來自該實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證ROC曲線在圖7A中示出，并且具有最大準(zhǔn)確度(82％)的點(diǎn)用圓圈指示。使用這個(gè)最大準(zhǔn)確度點(diǎn)作為診斷決定閾值，評估了單個(gè)組群樣品集的誤分類。圖7B示出了所有樣品集中相似的誤分類普遍性，其卡方p-值為0.11，表明樣品的誤分類不因樣品集而具有偏倚。實(shí)施例3：預(yù)測晚期結(jié)腸直腸腺瘤的蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物系列組的發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證為了將血漿蛋白質(zhì)譜與患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果相關(guān)聯(lián)，在他們進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的當(dāng)天，從去進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的患者中采集血液樣品。入選標(biāo)準(zhǔn)要求患者等于或大于18歲，且愿意并能夠簽署知情同意書。這是一個(gè)“全體愿意參加者(allcomers)”研究，其中患者可能經(jīng)歷諸如所建議的常規(guī)篩查、因既往個(gè)人或家族史而采取的預(yù)防措施或?qū)€(gè)人健康癥狀的隨訪等程序。在結(jié)腸鏡檢查的常規(guī)準(zhǔn)備(包含過夜禁食、液體型限制以及去除糞便物質(zhì)的腸道準(zhǔn)備)后，將血液樣品抽至包含作為抗凝劑的EDTA的血漿采集裝置中。根據(jù)制造商的說明，將血液樣品混合、離心以分離血漿，并在四小時(shí)內(nèi)收集分離的血漿并將其在-80℃下冷凍。除了血漿樣品之外，還收集患者臨床數(shù)據(jù)如年齡、體重、性別、種族、當(dāng)前的用藥和指征以及個(gè)人和家族健康史，也收集關(guān)于任何采集和檢查的組織的結(jié)腸鏡檢查程序報(bào)告和病理學(xué)報(bào)告。收集了超過500名患者的樣品。選擇136個(gè)樣品(68個(gè)具有晚期結(jié)腸直腸腺瘤，68個(gè)對照)用于分類器分析?；谧顕?yán)重的腺瘤的大小或類型，從較大的研究組群中選擇晚期結(jié)腸直腸腺瘤樣品。在這里，將>＝1cm或具有絨毛特征的腺瘤分類為晚期結(jié)腸直腸腺瘤。通過將年齡和性別與晚期結(jié)腸直腸腺瘤樣品進(jìn)行匹配，從較大的研究組群中選擇對照樣品。MRM測定開發(fā)如實(shí)施例1中所述進(jìn)行MRM測定的開發(fā)。用于血漿蛋白分析的樣品制備如實(shí)施例1中所述制備用于MRMLCMS測量的患者血漿蛋白樣品。LCMS數(shù)據(jù)采集和過渡特征量化如實(shí)施例1中所述進(jìn)行LCMS數(shù)據(jù)采集和過渡特征量化。數(shù)據(jù)歸一化、特征選擇和分類器組裝為進(jìn)行分類器組裝和性能評估，基于原始肽峰面積與相關(guān)聯(lián)的標(biāo)記的標(biāo)準(zhǔn)肽原始峰面積的比值來使用特征濃度值。對于一些分類模型，使用蛋白質(zhì)特征的比值，其中首先計(jì)算與給定蛋白質(zhì)相關(guān)的所有過渡的概括值(例如，中值、平均值、具有最大信號/噪聲的過渡的值)，以獲得特定蛋白質(zhì)的元特征。接下來，從這些蛋白質(zhì)特征構(gòu)建所有可能的蛋白質(zhì)比值以獲得蛋白質(zhì)比值特征。未對下方的原始峰面積應(yīng)用歸一化。將過渡的缺失值設(shè)置為每個(gè)特定過渡的最小值、平均值或中值，或設(shè)置為0。使用10乘10折交叉驗(yàn)證程序來評估分類器模型和相關(guān)的分類性能。使用了多種特征選擇方法；此外，采用了窮舉特征組合搜索程序。在分類器模型的開發(fā)中，將數(shù)據(jù)集劃分成通過交叉驗(yàn)證程序評估的訓(xùn)練集和測試集。在交叉驗(yàn)證程序中，首先應(yīng)用特征選擇來減少所使用的特征的數(shù)目，接著是分類器模型的開發(fā)以及隨后的分類性能評估。對于每輪10折交叉驗(yàn)證，將數(shù)據(jù)分成10個(gè)分割份，每個(gè)包含90％的樣品作為訓(xùn)練集而剩余10％的樣品作為測試集。在該過程中，每個(gè)樣品在測試集中評估一次。僅使用訓(xùn)練集進(jìn)行特征選擇和模型組裝，并且隨后將這些模型應(yīng)用于測試集以評估分類器性能。在窮舉特征組合搜索程序中使用相同的程序，不同之外在于，在模型開發(fā)之前未進(jìn)行特征選擇。相反，單獨(dú)評估了所有n選r特征組合。因?yàn)樗刑卣鹘M合的詳盡列舉在計(jì)算上不總是可行的，所以n和r的特征的數(shù)目被限制為實(shí)際值。對于典型的計(jì)算，n至多為過渡特征的總數(shù)(674)且r<10。在一些計(jì)算中，還采用了基于特征質(zhì)量的過渡過濾，以減少待評估的特征的總數(shù)。為了進(jìn)一步評估分類性能的概括，將該整個(gè)10折交叉驗(yàn)證程序重復(fù)10次，每次具有訓(xùn)練集和測試集的不同取樣。在該過程完成后，通過來自交叉驗(yàn)證程序的測試集AUC值評估性能排名前列的模型。用于分類器分析的過渡特征的總數(shù)為674個(gè)。為了探索使用較少特征數(shù)目的分類性能，在建立分類模型之前，應(yīng)用彈性網(wǎng)絡(luò)正則化作為特征選擇方法。在該過程中，建立了彈性網(wǎng)絡(luò)模型，并使用模型系數(shù)來選擇排名前n個(gè)的特征進(jìn)行建模。在另一個(gè)特征選擇程序中，單獨(dú)地評估所有可能的n選r特征組合。在特征選擇步驟之后，使用若干種分類算法(包括，作為實(shí)例，支持向量機(jī)(SVM)算法、隨機(jī)森林算法、彈性網(wǎng)絡(luò)回歸模型和邏輯回歸模型)中的一種建立分類器模型。在訓(xùn)練集上構(gòu)建分類器模型后，將其在未經(jīng)修改的情況下直接應(yīng)用于測試集，并且生成相關(guān)的接受者操作特征(ROC)曲線，從該曲線計(jì)算曲線下面積(AUC)。僅利用發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)，該過程產(chǎn)生了對預(yù)期保留集驗(yàn)證性能的估計(jì)。兩個(gè)模型提供了高分類性能。第一個(gè)模型包含來自4種蛋白質(zhì)的4個(gè)過渡特征，這些過渡特征是通過所有4個(gè)特征分類器的窮舉搜索而鑒別的。模型1的四種蛋白質(zhì)及其過渡特征在以下表5中示出。表5：用于晚期結(jié)腸直腸腺瘤的模型1模型1(上方)的所得交叉驗(yàn)證測試集AUC為0.77+-0.01(圖8)。第二個(gè)模型包含來自三種蛋白質(zhì)的三個(gè)過渡，這些過渡是通過所有3個(gè)特征分類器的窮舉搜索而鑒別的。模型2的三種蛋白質(zhì)及其過渡特征在以下表6中示出。表6：用于晚期結(jié)腸直腸腺瘤的模型2蛋白質(zhì)過渡特征CATDQPGITFIAAK_y8CATSGPVSVGVDAR_y6FUCODGLIVPIFQER_y6模型2(上方)的所得交叉驗(yàn)證測試集AUC得到0.74+-0.02的AUC(圖9)。盡管本文中已經(jīng)示出并描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，這些實(shí)施方案僅通過示例的方式提供。本領(lǐng)域技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的情況下現(xiàn)將想到許多變化、改變和替換。應(yīng)當(dāng)理解，本文所述的本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方案均可用于實(shí)施本發(fā)明。意欲以下述權(quán)利要求限定本發(fā)明的范圍，并由此涵蓋這些權(quán)利要求范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其等同物。實(shí)施例4使用如本文公開的系列組對處于結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下的患者進(jìn)行檢測。從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。推薦了結(jié)腸鏡檢查，并在該個(gè)體中檢測到結(jié)腸直腸癌的證據(jù)。實(shí)施例5為實(shí)施例4的患者開出包含手術(shù)干預(yù)的治療方案。在手術(shù)干預(yù)前從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。在手術(shù)干預(yù)后從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為不再患有結(jié)腸癌。實(shí)施例6為實(shí)施例4的患者開出包含化療干預(yù)的治療方案，該化療干預(yù)包括5-FU給藥。在化療干預(yù)前從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。在化療治療期間以每周的間隔從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較。該患者隨時(shí)間的系列組結(jié)果表明，該癌癥對化療治療有反應(yīng)，并且到該治療方案完成時(shí)不再能檢測到結(jié)腸直腸癌。實(shí)施例7為實(shí)施例4的患者開出包含化療干預(yù)的治療方案，該化療干預(yù)包括口服卡培他濱給藥。在化療干預(yù)前從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。在化療治療期間以每周的間隔從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較。該患者隨時(shí)間的系列組結(jié)果表明，該癌癥對化療治療有反應(yīng)，并且到該治療方案完成時(shí)不再能檢測到結(jié)腸直腸癌。實(shí)施例8為實(shí)施例4的患者開出包含化療干預(yù)的治療方案，該化療干預(yù)包括口服奧沙利鉑給藥。在化療干預(yù)前從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。在化療治療期間以每周的間隔從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較。該患者隨時(shí)間的系列組結(jié)果表明，該癌癥對化療治療有反應(yīng)，并且到該治療方案完成時(shí)不再能檢測到結(jié)腸直腸癌。實(shí)施例9為實(shí)施例4的患者開出包含化療干預(yù)的治療方案，該化療干預(yù)包括與貝伐珠單抗聯(lián)合的口服奧沙利鉑給藥。在化療干預(yù)前從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。在化療治療期間以每周的間隔從該患者取得血液樣品，并針對包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組測定蛋白質(zhì)累積水平。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較。該患者隨時(shí)間的系列組結(jié)果表明，該癌癥對化療治療有反應(yīng)，并且到該治療方案完成時(shí)不再能檢測到結(jié)腸直腸癌。實(shí)施例10使用如本文公開的系列組對處于結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下的患者進(jìn)行檢測。從該患者取得血液樣品，并使用ELISA試劑盒中的試劑測定蛋白質(zhì)累積水平，以檢測包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組的成員。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。推薦了結(jié)腸鏡檢查，并在該個(gè)體中檢測到結(jié)腸直腸癌的證據(jù)。實(shí)施例11使用如本文公開的系列組對處于結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下的患者進(jìn)行檢測。從該患者取得血液樣品，并使用質(zhì)譜法測定蛋白質(zhì)累積水平，以檢測包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組的成員。將該患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將該患者分類為患有結(jié)腸癌。推薦了結(jié)腸鏡檢查，并在該個(gè)體中檢測到結(jié)腸直腸癌的證據(jù)。實(shí)施例12使用如本文公開的系列組對1000名處于結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下的患者進(jìn)行檢測。從該患者取得血液樣品，并測定蛋白質(zhì)累積水平，以檢測包含CATD、CEA、CO9和SEPR及其他標(biāo)志物的系列組的成員。將這些患者的系列組結(jié)果與已知狀態(tài)的系列組結(jié)果進(jìn)行比較，并以80％靈敏度和80％特異性將這些患者分類至結(jié)腸癌類別中。為分類為陽性的患者推薦結(jié)腸鏡檢查。在分類為患有結(jié)腸癌的患者中，80％的患者被獨(dú)立地確認(rèn)為患有結(jié)腸癌。在分類為未患結(jié)腸癌的患者中，隨后通過獨(dú)立的后續(xù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)20％的患者患有結(jié)腸癌，經(jīng)由結(jié)腸鏡檢查確認(rèn)。當(dāng)前第1頁1 2 3