本發(fā)明涉及也稱為側(cè)向流動(dòng)測(cè)定或者側(cè)向流動(dòng)免疫層析測(cè)定的側(cè)向流動(dòng)試驗(yàn)（LFT）裝置以及其構(gòu)件，尤其是此類裝置內(nèi)的液體導(dǎo)管元件的構(gòu)成。

背景技術(shù)：

LFT裝置旨在檢測(cè)液體樣品中目標(biāo)分析物的存在與否。

通常，一系列的液體導(dǎo)管（舉例來說，諸如成塊的多孔紙材或燒結(jié)聚合物的毛細(xì)管墊）形成在支承件上。已知的布置采用各種液體導(dǎo)管元件，包括用作海綿和保持過量樣品液體的第一樣品液體接收元件。一旦浸濕，流體傳送至稱為綴合物（conjugate）釋放墊的第二元件，在其中制造商已儲(chǔ)存了所謂的綴合物，典型地是在可溶基質(zhì)中的干燥形式的生物活性顆粒，該可溶基質(zhì)包括試劑以在目標(biāo)分子和其已在顆粒的表面上固定不動(dòng)的化學(xué)伴侶（partner）之間產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)。隨著樣品溶解顆粒，反應(yīng)發(fā)生以將分析物結(jié)合至顆粒。通常，第二顏色改變?cè)噭┒ㄎ辉谘刂Y合物墊的特定距離處或者第三元件上，并且用于捕獲分析物結(jié)合在其上的顆粒以提供試驗(yàn)結(jié)果。相比于第二試劑沿著液體路徑更遠(yuǎn)的第三顏色改變?cè)噭┏３Ｓ糜诓东@所有顆粒，且因此用作對(duì)照物（control）來確保液體樣品已傳送經(jīng)過第二試劑。在經(jīng)過第二和第三試劑的反應(yīng)區(qū)之后，液體樣品進(jìn)入最終的多孔芯吸材料元件，其用作廢料容器。

世界范圍內(nèi)每年為家用生產(chǎn)數(shù)百萬的這些裝置。通常，這些試驗(yàn)用于家中、診所中或?qū)嶒?yàn)室中的醫(yī)療診斷。家用測(cè)試套件正變得更加普及，例如家用妊娠試驗(yàn)。由于尿液用作對(duì)于該試驗(yàn)的樣品是充裕的，故無需擔(dān)憂進(jìn)行測(cè)定所需的液體量。然而，并非所有樣品都是如此充足。例如，對(duì)于在家的血液測(cè)試，其它測(cè)定可能更易得到，但至多數(shù)滴的在家產(chǎn)生的血液在沒有幫助或者沒有添加緩沖液的情況下常規(guī)地難以在家獲得，故此類裝置通常并不作為家庭試驗(yàn)使用。如果非常少體積的樣品便已足夠，則在家血液測(cè)試將會(huì)變得更加可能。此外，對(duì)于開發(fā)一些試驗(yàn)的障礙在于所用試劑的費(fèi)用。同等地如果使用較少的樣品體積，則將需要較少的試劑且在許多情況下將減少費(fèi)用。LFT不限于臨床或診斷試驗(yàn)。非臨床應(yīng)用包括對(duì)于污染物以及生物威脅劑及其它環(huán)境污染物測(cè)試食品和水。在這些試驗(yàn)中，可得的樣品量也可能非常少，或者所用的試劑可能價(jià)格高昂。

發(fā)明人設(shè)計(jì)出一種手段來減少LFT中的樣品和試劑體積，基本上不折損裝置的效果。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明由權(quán)利要求限定。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供一種用于側(cè)向流動(dòng)試驗(yàn)裝置的液體導(dǎo)管元件，該元件由具有至少兩層的基底形成，包括由液體多孔材料形成的厚度不超過75μm的第一層，以及由大體上無孔聚合物材料形成的附加厚度的第二層。

使用此種第一多孔層是有利的，因?yàn)樾枰俚陌后w的樣品，而且附加的聚合物層增加了對(duì)于在LFT裝置的制造期間操作的強(qiáng)度，以及容許在元件構(gòu)成方面的靈活性。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一層為30μm至70μm厚，且優(yōu)選為40μm至60μm厚，以及更優(yōu)選為大約50μm厚。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一層為乙酸纖維素（CA）膜或者通過對(duì)CA膜處理形成的再生纖維素（RC）膜，例如，以便消除來自纖維素結(jié)構(gòu)的乙酸根殘留物。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一層具有0.5μm至3μm的平均微孔大小，并且對(duì)于CA優(yōu)選為大約1.2μm，以及對(duì)于RC優(yōu)選為大約1.0μm。

在還有的實(shí)施例中，第一層由硝化纖維素形成，該硝化纖維素任選地具有移植（或結(jié)合）至其上的聚乙二醇（PEG）。

在一個(gè)實(shí)施例中，第二層是透明的，并且由塑料材料例如聚酯如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯（PET）形成。

在一個(gè)實(shí)施例中，聚合物層為大約100μm厚。

本發(fā)明還提供了一種如由權(quán)利要求所限定的側(cè)向流動(dòng)試驗(yàn)（LFT）裝置，任選地包括根據(jù)第一方面的液體導(dǎo)管元件。

在一個(gè)實(shí)施例中，液體導(dǎo)管元件包括至少樣品接收元件，以及反應(yīng)元件，該反應(yīng)元件繼而包括用于與分析物或結(jié)合至所述分析物上的其它試劑反應(yīng)的一個(gè)或更多個(gè)試劑，并且至少樣品接收元件由上述層化的基底材料形成。

在一個(gè)實(shí)施例中，LFT裝置還包括由上述層化的基底材料形成的綴合物存儲(chǔ)元件。

在一種備選方案中，樣品接收元件包括提供綴合物存儲(chǔ)的部分。

在一個(gè)實(shí)施例中，反應(yīng)元件由另一層化材料形成，該另一層化材料包括由硝化纖維素膜形成的第一層和由PET形成的第二層。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一反應(yīng)元件層為大約40μm至60μm厚，以及第二層為大約100μm厚。

在一個(gè)實(shí)施例中，第一反應(yīng)元件包括用于容許液體蒸發(fā)的未覆蓋部分。

本發(fā)明延展至文中所述特征的任何具有創(chuàng)造性的組合而不論該組合是否在文中清楚地提及。

附圖說明

本發(fā)明可采用眾多方式予以實(shí)施，在下文參照附圖描述其例示性的實(shí)施例，其中：

圖1示出LFT裝置的已知液體導(dǎo)管的示意圖；

圖2示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管的示意圖；

圖3示出用于LFT裝置的另一液體導(dǎo)管的示意圖；

圖4示出用于LFT裝置的另一液體導(dǎo)管的示意圖；

圖5示出用于LFT裝置的另一液體導(dǎo)管的示意圖；

圖6示出用于LFT裝置的另一液體導(dǎo)管的示意圖；

圖7示出一種LFT裝置；以及

圖8示出另一LFT裝置。

具體實(shí)施方式

由診斷試驗(yàn)制造商于1988年引入的側(cè)向流動(dòng)試驗(yàn)（LFT）或側(cè)向流動(dòng)免疫層析測(cè)定為最常見的可商購(gòu)獲得的床旁（或即時(shí)，POC）診斷裝置?，F(xiàn)今，用于妊娠（檢測(cè)hCG水平）和排卵確認(rèn)、對(duì)于感染性疾病和濫用藥物的篩查、以及用于測(cè)量血液中蛋白質(zhì)標(biāo)記物來幫助快速地臨床診斷危及生命的事件例如心臟病發(fā)作、中風(fēng)和深靜脈血栓的POC LFT裝置以非常大的數(shù)量制造：?jiǎn)为?dú)地對(duì)于妊娠>10⁷/每年?，F(xiàn)今，試驗(yàn)對(duì)于家用測(cè)試也是可得的；這些是可在藥房或通過Internet獲得的非處方試驗(yàn)，但仍然存在未被利用的巨大潛能。

免疫測(cè)定法需要若干功能性，這些功能性典型地利用如在圖1中所示的一系列不同的液體導(dǎo)管元件來實(shí)現(xiàn)。通常，此類已知裝置包括呈下列形式的基底：典型為320μm厚的棉絨樣品接收墊1；典型為350μm厚的玻璃纖維綴合物釋放墊2，可溶的綴合物存儲(chǔ)在其上；典型為100μm厚的硝化纖維素反應(yīng)膜4；試驗(yàn)線（line）3；對(duì)照物線5；棉絨端芯吸件6；以及背襯7。LFT的典型功能如上文所述。在一些情形中，覆蓋條帶（未示出）也用在測(cè)定條上來防止快速溶劑蒸發(fā)和保持元件就位。

通常，接收墊1和釋放墊2由纖維素紙材、玻璃纖維墊，或所謂的非織造（例如，聚酯）墊構(gòu)成，二者都具有用于生物分子的低結(jié)合能力，也即，它們?nèi)菀椎胤懦鑫皆谄渖系娜魏紊锓肿?，例如以便小?μg/cm²可吸附在該材料上。然而，試驗(yàn)結(jié)果顯示在其上的反應(yīng)膜由具有用于生物分子的高結(jié)合能力的材料構(gòu)成，也即，吸附在硝化纖維素上的分子由具有高親和力的材料保持，例如使得至少3μg/cm²的蛋白質(zhì)可吸附在該材料上。

接收墊1常規(guī)地涂覆有試劑，該試劑相對(duì)于限定的參數(shù)如例如pH、離子強(qiáng)度和輔助化學(xué)物質(zhì)如例如表面活性劑調(diào)節(jié)添加至試驗(yàn)系統(tǒng)的樣品液體的具體參數(shù)。

另外，接收墊可執(zhí)行附加的功能如例如但不限于保持紅血細(xì)胞（如果全血用作樣品，同時(shí)血液的液體部分容許沿著液體導(dǎo)管元件流經(jīng)試驗(yàn)系統(tǒng)）。

對(duì)于這些已知LFT裝置的主要缺點(diǎn)在于完成測(cè)定所需的總體樣品體積。換言之，LFT的元件需要填充有樣品至少達(dá)到對(duì)照物線5，并且因此超過50μl的最少樣品體積是定額（norm）。假定刺扎手指產(chǎn)生大約25-30μl的血液但僅10-15μl的液相（血漿），顯然常規(guī)的LFT裝置是欠缺的。

圖2示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管20的布置的實(shí)例，該布置相比于已知LFT裝置減少了所需的液體樣品量。盡管元件的大體布置類似于上文關(guān)于圖1所述那樣并且盡管功能步驟類似，但圖2中的構(gòu)成對(duì)于低液體體積需求得到改善。在此實(shí)施例中，形成裝置的液體導(dǎo)管元件的基底安裝至背襯材料27的粘合劑層。樣品S施加至樣品接收墊21，該樣品接收墊由兩層形成，也即100μm厚的透明PET背襯層21a和具有大約50μm膜厚的乙酸纖維素膜21b，并且定向成使得該膜在最上方。與接收墊21的膜接觸的是綴合物墊22，該綴合物墊由與接收墊21相同的層化材料形成，而且存儲(chǔ)綴合物試劑。綴合物墊22定向成使得其膜層22b接觸接收墊21的膜21b，從而容許對(duì)于樣品液體的毛細(xì)管作用以在箭頭F的方向上從接收墊21行進(jìn)并且到達(dá)綴合物墊22上。來自樣品S的液體傳送經(jīng)過綴合墊22并且到達(dá)反應(yīng)墊24上，該反應(yīng)墊在此情況下由另一兩層材料形成，也即具有50μm厚的硝化纖維素膜層24b和具有100μm厚PET的背襯層24a。該墊包括試驗(yàn)線試劑23和25，在此情況下為膠態(tài)金，用以分別捕獲結(jié)合至所采用綴合物試劑的分析物和捕獲未結(jié)合的綴合物試劑。該布置還包括吸收任何過剩液體的常規(guī)棉絨26。常規(guī)的覆蓋條帶28也使用。試驗(yàn)結(jié)果在箭頭T的方向上是可見的。

圖3示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管30的布置的另一實(shí)例，該LFT裝置相比于已知LFT裝置減少所需的液體樣品量，并且功能性類似于上文所述的實(shí)例。在此實(shí)施例中，形成裝置的液體導(dǎo)管元件的基底再次安裝至背襯材料37的粘合劑層。結(jié)合的樣品接收墊和綴合物存儲(chǔ)墊31/32提供為由與上文所述墊21相同的材料形成。這種結(jié)合的墊與反應(yīng)墊34接觸，該反應(yīng)墊由與墊24相同的材料制成。墊31/32和34的相應(yīng)的膜接觸以提供用于液體樣品S的毛細(xì)管路徑，再次地用以在箭頭F的方向上傳送。提供了廢料墊36，并且元件由覆蓋條帶38覆蓋。試驗(yàn)結(jié)果在箭頭T的方向上是可見的。該實(shí)施例簡(jiǎn)化了圖2中所示的構(gòu)成。

圖4示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管40的布置的另一實(shí)例，該LFT裝置相比于已知LFT裝置減少了所需的液體樣品量，并且材料和功能性類似于上文參照?qǐng)D2和圖3所述的實(shí)例。所有元件安裝至自粘合背襯47。樣品S接收在結(jié)合的樣品/綴合物墊41/42處并且在箭頭F的方向上傳送至反應(yīng)膜44。該實(shí)施例沒有覆蓋條帶，因?yàn)榉磻?yīng)膜44的透明背襯44a容許試驗(yàn)線試劑43和45在該背襯下的可視性。過剩的樣品由廢料墊46吸收。試驗(yàn)結(jié)果在箭頭T的方向上是可見的。該實(shí)施例進(jìn)一步地簡(jiǎn)化了圖3中所示的構(gòu)成。

圖5示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管50的布置的又一實(shí)例，該LFT裝置相比于已知LFT裝置減少了所需的液體樣品量，并且材料和功能性類似于上文參照?qǐng)D2和圖3所述的實(shí)例。在該實(shí)施例中，樣品S接收在結(jié)合的樣品接收墊和綴合物存儲(chǔ)墊51/52上，該結(jié)合的樣品接收墊和綴合物存儲(chǔ)墊包括如上所述的膜，用于液體轉(zhuǎn)移至反應(yīng)墊54。試驗(yàn)結(jié)果在箭頭T的方向上是可見的。不同于如上所述的廢料芯吸墊，液體容許在蒸發(fā)端56處蒸發(fā)，該蒸發(fā)端未由覆蓋條帶58覆蓋。該實(shí)施例進(jìn)一步地簡(jiǎn)化了圖4中所示LFT裝置的構(gòu)成。

圖6示出用于LFT裝置的液體導(dǎo)管60的布置的又一實(shí)例，該LFT裝置相比于已知LFT裝置減少了所需的液體樣品量，并且材料和功能性類似于上文參照?qǐng)D2和圖3所述的實(shí)例。在此，結(jié)合的樣品接收和綴合物存儲(chǔ)墊61/62與反應(yīng)墊64成流體連通，全都安置至背襯67。試驗(yàn)結(jié)果在箭頭T的方向上是可見的。通過容許從反應(yīng)墊膜64b的未覆蓋部分66蒸發(fā)，再次地避免使用廢料芯吸件。該實(shí)施例進(jìn)一步地簡(jiǎn)化了圖5中所示裝置的構(gòu)成。

圖7示出LFT裝置70的實(shí)例，該LFT裝置包括含有互補(bǔ)的上殼體71a和下殼體71b的支承殼體71。所用的液體導(dǎo)管30如參照?qǐng)D3所述。樣品液體在箭頭S的方向上在殼體凹部72處供給并且在箭頭F的方向上沿著導(dǎo)管30傳送。試驗(yàn)線33和35穿過殼體中的窗口73可見，該窗口由覆蓋條帶38封閉。

圖8示出另一LFT裝置80，其包括殼體81，帶有可操作以提供血液滴的可移除手指刺扎蓋82。該裝置包括如上文參照?qǐng)D6所述的液體導(dǎo)管60。在使用中，樣品例如從手指刺扎蓋82獲得的血液滴施加至導(dǎo)管60的樣品接收區(qū)域61。樣品的液相在箭頭F的方向上傳送。試驗(yàn)結(jié)果穿過殼體81中的窗口83是可見的，該窗口由反應(yīng)膜64的透明襯墊64a封閉。

在上文參照?qǐng)D2至圖6所述的實(shí)施例中，將注意到樣品接收墊（具有或沒有結(jié)合的綴合物存儲(chǔ)墊）由50μm厚CA材料的基底形成，該基底已通過常規(guī)方式鑄塑到大約100μm厚的透明PET背襯上。CA可制成為更?。ɡ?0μm），但為了機(jī)械強(qiáng)度和易于操縱，50μm認(rèn)為是合適的。已發(fā)現(xiàn)，此種厚度并且大約1.2μm孔尺寸的CA具有低的固有蛋白質(zhì)結(jié)合趨向。已發(fā)現(xiàn)，相同厚度并且具有相同背襯的RC材料也工作良好并且廣義地具有相同性能，但RC具有稍微較低的蛋白質(zhì)結(jié)合趨向。具體地，CA和RC二者都制作用于血液的良好接收墊，因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)構(gòu)提供現(xiàn)成的血液分離和血漿回收。發(fā)現(xiàn)的是，40nm顆粒大小的膠態(tài)金（用于結(jié)合至分析物并且示出為在捕獲試驗(yàn)線處的顏色變化）可容易地移動(dòng)經(jīng)過CA和RC。另外，據(jù)認(rèn)為，小至0.5μm的微孔大小結(jié)合膠態(tài)金顆粒使用是令人滿意的。然而，已發(fā)現(xiàn)膠乳珠（bead）無法容易地移動(dòng)穿過具有大約1μm至1.2μm微孔大小的這些材料，且因此如果使用膠乳珠則微孔大小將需要更大，例如大約1.4μm。更具體地，如果使用膠乳珠，則推薦大約2-3μm的微孔大小。

在實(shí)驗(yàn)中，已發(fā)現(xiàn)對(duì)于常規(guī)5mm寬的導(dǎo)管條而言最低的可工作的樣品體積為10μl，這導(dǎo)致顯著地節(jié)省試劑，并且所設(shè)計(jì)的構(gòu)成還降低了之前LFT裝置的復(fù)雜性。

還將認(rèn)識(shí)到的是，上文所述的反應(yīng)墊為大約50μm厚的NC膜材料，具有大約100μm厚的PET背襯層。NC膜已發(fā)現(xiàn)具有使其適用于本申請(qǐng)的低流動(dòng)系數(shù)。

常規(guī)廢料芯吸件的使用已描述，其促進(jìn)樣品傳送經(jīng)過試驗(yàn)線。然而，這些在所示布置中可省略。傳送經(jīng)過試驗(yàn)線的樣品體積很重要，并且對(duì)于上文所述的薄膜，低于正常（或標(biāo)準(zhǔn)）的體積提供了令人滿意的結(jié)果。已發(fā)現(xiàn)，在試驗(yàn)線處僅能看到起始10μm的材料深度，因此在試驗(yàn)線處的任何更厚的材料并不顯著地有助于試驗(yàn)線處的顏色變化清晰度（definition）。由此可見，在本發(fā)明中采用的薄膜足以看到試驗(yàn)線，且因此樣品體積可成比例地減少而不有損于試驗(yàn)的效率。

將應(yīng)理解，附圖制備為示意性地顯示本發(fā)明的原理且因此在考慮上文所述的相對(duì)厚度時(shí)附圖并未按比例繪制。此外，在附圖中為了方便參看，間隙示出在元件之間。然而，在實(shí)踐中，所示的各種元件由于很薄將彎曲以便它們彼此直接地疊置。

盡管已描述和顯示了某些實(shí)施例，但對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見的是，對(duì)于這些實(shí)施例的添加、刪減和修正是可能的而不脫離要求得到保護(hù)的本發(fā)明的范圍。