本發(fā)明涉及用于分析浸在流體中的顆粒的裝置。特別地，本發(fā)明涉及包括用于控制分析室中的待分析顆粒的位置的定位單元的裝置。針對(duì)待分析顆粒的位置的控制通過(guò)利用在分析室內(nèi)的流體中選擇性地產(chǎn)生的流驅(qū)動(dòng)待分析顆粒而發(fā)生。本發(fā)明還涉及用于分析浸在流體中的顆粒的方法。

背景技術(shù)：

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知用于通過(guò)使用微流體系統(tǒng)來(lái)執(zhí)行生物材料、特別是單細(xì)胞的分析的裝置和方法。具體地，細(xì)胞分析或生物材料的分析所用的微流體系統(tǒng)使得能夠?qū)⒋治霾牧弦敕治鍪也⑶以诜治鍪抑蟹@待分析材料。為了分析的目的，細(xì)胞或待分析材料必須在預(yù)定時(shí)間段內(nèi)保持處于預(yù)定義位置(其中該預(yù)定義位置可以是光學(xué)分析系統(tǒng)的焦點(diǎn))。

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知使得能夠在分析室或微流體通道的準(zhǔn)確位置俘獲細(xì)胞或顆粒的各種解決方案。具體地，已知通過(guò)光學(xué)阱(opticaltrap)來(lái)控制待分析顆粒的位置的微流體分析系統(tǒng)。在這種系統(tǒng)中，使用聚焦激光束來(lái)向顆粒轉(zhuǎn)移動(dòng)量，從而在該激光束的方向上俘獲該顆粒并且操縱該顆粒?？蛇x地，已知通過(guò)介電泳阱(dielectrophoretictrap)來(lái)提供針對(duì)待分析顆粒的位置的控制的解決方案。在這些系統(tǒng)中，可以通過(guò)生成可變的非均勻電場(chǎng)來(lái)控制介電顆粒的位置。作為代替，可以使用磁阱來(lái)俘獲磁性顆粒。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的其它解決方案提供了使得能夠例如通過(guò)粘合來(lái)在準(zhǔn)確部位處阻擋待分析顆粒的機(jī)械阱的使用。

這些解決方案存在如下缺點(diǎn)：所使用的系統(tǒng)需要諸如激光器、四極配置或電磁系統(tǒng)等的用于俘獲待分析顆粒的相當(dāng)復(fù)雜的裝置。在期望不是沿著僅一個(gè)方向而是在三個(gè)空間維度上控制待分析顆粒的位置的情況下，設(shè)計(jì)和經(jīng)濟(jì)方面的工作量增加。這些解決方案的另一缺點(diǎn)是由以下事實(shí)給出的：上述阱使待分析顆粒經(jīng)受機(jī)械、化學(xué)和/或熱型應(yīng)力。這些解決方案的又一缺點(diǎn)是由以下事實(shí)給出的：對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)和分析的流體必須遵守針對(duì)裝置操作的嚴(yán)格特性，例如對(duì)于光學(xué)阱而言缺少浮動(dòng)小體、或者在介電泳阱的情況下電導(dǎo)率低。如果待分析顆粒是細(xì)胞或生物材料，則這些應(yīng)力可能會(huì)損害或破壞細(xì)胞本身，從而改變或者甚至毀壞分析。另外，使用機(jī)械阱的分析裝置除以上列出的缺點(diǎn)外，在必須使先前俘獲到的顆粒移動(dòng)或使其從該裝置移除的情況下，還不能容易地重新定位該顆粒。

根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的其它系統(tǒng)提供使得能夠利用流體動(dòng)力阱來(lái)俘獲待分析顆粒的裝置。這種微流體系統(tǒng)包括主輸送通道和多個(gè)橫向通道，其中在該主輸送通道中，采用流體來(lái)輸送待分析顆粒。各個(gè)橫向通道具有使得能夠在主通道中流動(dòng)的流體的一部分被吸引到所述橫向通道內(nèi)的情況下經(jīng)由吸力來(lái)俘獲細(xì)胞的大小。即使這種系統(tǒng)使得能夠在儀器的明確位置俘獲待分析顆粒，基于流體動(dòng)力阱的裝置也不允許靈活地控制待分析顆粒在分析室中的位置：可以俘獲顆粒，然后該顆粒僅在橫向通道處才可以維持預(yù)定義位置。在這種系統(tǒng)中無(wú)法準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)待分析顆粒在分析室中的任意部位處的位置。此外，一旦被吸入到二級(jí)室內(nèi)，待分析顆?？梢愿街炼?jí)室的壁，從而使待分析顆粒經(jīng)受可能的機(jī)械應(yīng)力。另外，如果待分析顆粒是細(xì)胞，則細(xì)胞附著至通道的壁可能會(huì)引起細(xì)胞的變化，由此使分析結(jié)果失真。

用于觀察和/或分析顆粒的其它裝置使得能夠通過(guò)在分析室中引入連續(xù)且相對(duì)的流體流來(lái)利用流體動(dòng)力阱俘獲待分析顆粒，從而在分析室中產(chǎn)生流體具有零速度的平衡點(diǎn)或滯留點(diǎn)。在us2014/0087412a1和us2006/0005634a1中可以發(fā)現(xiàn)利用這種原理的系統(tǒng)的示例。

另外，圖1示出利用這種原理的流體動(dòng)力系統(tǒng)的示例。用于俘獲待分析顆粒的裝置包括與流體引入通道1010和排出通道1020流體連通的分析室1100。在滯留區(qū)1110內(nèi)俘獲到待分析顆粒10，其中在該滯留區(qū)1110中，該顆粒被浸入的流體的速度為零。待分析顆粒10在滯留區(qū)1110內(nèi)移動(dòng)或保持于適當(dāng)位置，其中可以通過(guò)控制穿過(guò)引入通道的流來(lái)移動(dòng)待分析顆粒10。

圖2示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的替代分析裝置。流體經(jīng)由引入通道2020被引入到具有傾斜側(cè)壁的井部2100中。顆粒10如此沖向井部2100的底部，而流體流動(dòng)到貫通橫向排出通道2010的外部。經(jīng)由通道2020所引入的流體在井部2100的底部發(fā)生分支，并且沿著傾斜壁流向所述井部外，從而在該井部的底部產(chǎn)生滯留點(diǎn)2110。待分析顆粒10在井部底部上的滯留點(diǎn)2110中保持被俘獲，直到流體經(jīng)由通道2010被引入井部2100中為止。

以上參考圖1和2所述的技術(shù)需要將至少一個(gè)流連續(xù)地引入分析室內(nèi)，并且需要用以能夠產(chǎn)生滯留區(qū)的分析室的幾何形狀?；诋a(chǎn)生滯留區(qū)的技術(shù)在分析室或阱中包括具有用以在分析室內(nèi)產(chǎn)生流是靜止的、顆粒保持被俘獲的流體區(qū)域的流量和方向的連續(xù)流。通常，在這些系統(tǒng)中，連續(xù)流存在于分析室中除該分析室中的流匯合的區(qū)以外的流體中。換句話說(shuō)，在分析室中引入用以產(chǎn)生顆粒被俘獲的最小流區(qū)的流梯度。

這些裝置不能用于直接控制作用于待分析顆粒的流體的流，其中該顆粒不是通過(guò)施加于其上的流的動(dòng)作而直接移動(dòng)(被驅(qū)動(dòng))，而是通過(guò)最小流區(qū)(滯留區(qū))的移動(dòng)而間接移動(dòng)：在分析室中引起的連續(xù)流其中之一的流量的變化將產(chǎn)生滯留區(qū)的不穩(wěn)定性，這不一定導(dǎo)致維持阱內(nèi)的顆粒的運(yùn)動(dòng)。提供通過(guò)連續(xù)流體流來(lái)俘獲顆粒的這種解決方案一方面涉及使用大量流體(在生物分析的情況下經(jīng)常昂貴)，并且另一方面使位置控制系統(tǒng)相當(dāng)復(fù)雜且昂貴。

在上述的利用阱來(lái)對(duì)待分析顆粒的位置進(jìn)行三維控制的所有技術(shù)解決方案中，致動(dòng)組件是系統(tǒng)的一部分并且必須被視為技術(shù)解決方案的不可或缺部分。特別地，除特定致動(dòng)器(例如介電泳阱所用的電極)或者光學(xué)阱所用的激光系統(tǒng)外，這些系統(tǒng)還包括流的選擇和產(chǎn)生所專用的閥和泵。上述裝置中的常用于產(chǎn)生流的泵具有利用上述的技術(shù)手段來(lái)使這些流適合顆粒的定位的特性。通常對(duì)這種泵調(diào)整大小以在與發(fā)生顆粒的分析的區(qū)域相連接的通道中產(chǎn)生高線性速度。這些速度為100微米/秒以上的數(shù)量級(jí)。

本發(fā)明設(shè)置解決以上列出的問(wèn)題的目標(biāo)。具體地，本發(fā)明的目的是研發(fā)如下技術(shù)，其中該技術(shù)使得能夠有效地控制分析室中的浸入流體中的顆粒的位置，以防止使待分析顆粒經(jīng)受應(yīng)力、特別是機(jī)械應(yīng)力、化學(xué)應(yīng)力、生化應(yīng)力和生物應(yīng)力。另外，本發(fā)明的目的是研發(fā)使得能夠精確地控制待分析顆粒在三維空間維度上的位置的裝置和方法，其中該方法使用簡(jiǎn)單并且使得能夠降低使用成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的通過(guò)獨(dú)立權(quán)利要求來(lái)解決。本發(fā)明的有利實(shí)施例是從屬權(quán)利要求的目的。

特別地，本發(fā)明涉及如下一種裝置，其中該裝置用于分析顆粒，并且特別適合用來(lái)分析諸如細(xì)胞等的生物材料、或者諸如高分子微顆粒等的非生物材料。該裝置包括被配置為容納定位流體的分析室。利用檢測(cè)和控制單元來(lái)檢測(cè)懸浮在定位流體中的顆粒的參數(shù)。該裝置還包括至少一個(gè)定位單元，其中該定位單元被配置為在顆粒分析操作期間，基于所檢測(cè)到的顆粒的參數(shù)而啟用和停用。特別地，該檢測(cè)和控制單元被配置為啟用至少一個(gè)定位單元以在定位流體中產(chǎn)生臨時(shí)定位流，使得所述臨時(shí)定位流直接作用于顆粒并且驅(qū)動(dòng)或控制該顆粒的位置以使該顆粒移動(dòng)到分析室中的預(yù)定義位置。該檢測(cè)和控制單元還被配置為在待分析顆粒處于預(yù)定義位置的情況下停用至少一個(gè)定位單元，使得定位流體靜止。

換句話說(shuō)，定位單元被配置為在定位流體中引起使得在所檢測(cè)到的待分析顆粒的位置處的移動(dòng)流體部分沿特定方向按特定速度移動(dòng)的流(以下稱為定位流)。定位流體的該部分的這種移動(dòng)、特別是定位流體的該部分的方向和速度是基于所檢測(cè)到的待分析顆粒的參數(shù)所確定的。

針對(duì)待分析顆粒的位置的控制經(jīng)由驅(qū)動(dòng)而不是經(jīng)由俘獲而發(fā)生。實(shí)際上，在分析室內(nèi)不存在可被定義為“阱”的位置，即不存在光強(qiáng)度端部(如光學(xué)阱的情況那樣)、不存在電磁場(chǎng)強(qiáng)度端部(如介電泳阱的情況那樣)、或者不存在產(chǎn)生針對(duì)待分析顆粒的阱的局部零流動(dòng)的部位(如滯留點(diǎn)阱的情況那樣)?！岸瞬俊币庵赶鄬?duì)最大或最小點(diǎn)。

由于本發(fā)明的系統(tǒng)，可以直接對(duì)細(xì)胞的位置進(jìn)行操作，從而避免來(lái)自應(yīng)力的損壞和阱的典型不穩(wěn)定性。特別地，分析室中的壓力梯度和通過(guò)摩擦的驅(qū)動(dòng)對(duì)懸浮在流體中的顆粒的正常行為存在不可忽略的影響。

利用本發(fā)明的分析裝置，還可以維持待分析顆粒(諸如通常為細(xì)胞、分子或生物材料等)在三維空間中的準(zhǔn)確部位(諸如光學(xué)裝置的焦點(diǎn)或者傳感器或致動(dòng)器的工作區(qū)域等)處基本停止，其中該傳感器或致動(dòng)器包括但不限于以下：電化學(xué)微傳感器、光學(xué)或電化學(xué)生物傳感器、具有原子力的顯微鏡前端、懸臂、針、微管、納米管。實(shí)際上，可以使用所生成的流來(lái)抵消作用于分析室中的處于靜止?fàn)顟B(tài)的顆粒的力，諸如萬(wàn)有引力、阿基米德推力和/或隨機(jī)運(yùn)動(dòng)(例如，待分析顆粒所浸入的流體的對(duì)流運(yùn)動(dòng))等。另外，還可以將期望位置定義為相對(duì)于分析室中的其它漂浮對(duì)象(諸如其它細(xì)胞、藥物載體、微球等)的距離的函數(shù)。在其它方面，所產(chǎn)生的流可用來(lái)引起待分析顆粒遵循三維空間中的預(yù)定義路徑。

本發(fā)明還涉及一種用于分析顆粒、特別是生物材料(諸如細(xì)胞等)或非生物材料(諸如高分子微球等)的方法。所述方法包括將待分析顆粒引入容納定位流體的分析室中。然后，通過(guò)諸如檢測(cè)和控制單元等的位置檢測(cè)裝置來(lái)檢測(cè)分析室中的顆粒的參數(shù)，其中在該分析室中，待分析顆粒以懸浮狀態(tài)處于定位流體中。該方法還包括在顆粒分析操作期間通過(guò)啟用至少一個(gè)定位單元來(lái)在定位流體中產(chǎn)生臨時(shí)定位流，其中所述臨時(shí)定位流直接作用于顆粒并且將該顆粒驅(qū)動(dòng)到分析室中的預(yù)定義位置。該方法還包括在顆粒分析操作期間，在待分析顆粒處于預(yù)定義位置的情況下停用至少一個(gè)定位單元，使得定位流體靜止。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，臨時(shí)定位流是在機(jī)械或電氣元件不會(huì)與定位流直接接觸的情況下產(chǎn)生的。

附圖說(shuō)明

附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

為了例示本發(fā)明的不同實(shí)施例的目的，附圖包含在說(shuō)明書中并且構(gòu)成說(shuō)明書的一部分。所述附圖連同說(shuō)明書一起用來(lái)解釋本發(fā)明的原理。附圖僅是為了例示可以如何實(shí)現(xiàn)并使用本發(fā)明的優(yōu)選且替代示例的目的而提供的，并且不應(yīng)被解釋為將本發(fā)明局限于僅例示和所述的實(shí)施例。如附圖所示，通過(guò)以下針對(duì)本發(fā)明的不同實(shí)施例的詳細(xì)說(shuō)明，附加的特性和優(yōu)點(diǎn)將顯而易見(jiàn)，其中等同的附圖標(biāo)記指代等同的元件。

附圖的詳細(xì)說(shuō)明

圖1示意性示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的顆粒的分析所用的第一微流體裝置的詳情；

圖2示意性示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的顆粒的分析所用的第二微流體裝置的詳情；

圖3是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的分析裝置的示意表示；

圖4是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的分析裝置的詳情的示意表示；

圖5是根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步發(fā)展的分析裝置200的詳情的示意表示；

圖6示出根據(jù)替代實(shí)施例的分析裝置的詳情；

圖7a和7b是示出工作中的分析裝置的示意圖示；

圖8是示出工作中的分析裝置的進(jìn)一步發(fā)展的示意圖示，其中分析室中的流體的變化通過(guò)擴(kuò)散輸送而發(fā)生；

圖9示出根據(jù)本發(fā)明的分析裝置的一部分的流體電路圖；

圖10是示出根據(jù)本發(fā)明的用于分析分析室中的顆粒的方法的流程圖。

具體實(shí)施方式

以下段落描述本發(fā)明的不同例示性實(shí)施例。作為示例并且為了便于理解，將參考以下利用顆粒的一般術(shù)語(yǔ)所表示的針對(duì)諸如細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)等的生物材料的分析來(lái)說(shuō)明這些實(shí)施例。在任何情況下均應(yīng)理解，本發(fā)明的裝置和方法還可用于通過(guò)選擇性地產(chǎn)生定位流來(lái)控制流體中的非生物性質(zhì)的顆粒的位置。特別地，還可以使用參考以下所述的例示性實(shí)施例所述的解決方案以分析與細(xì)胞或細(xì)胞團(tuán)不同的顆粒。

結(jié)果，在本發(fā)明的上下文中用來(lái)表示細(xì)胞、細(xì)胞團(tuán)或一般的生物材料的術(shù)語(yǔ)“顆粒”還可用來(lái)表示不同的對(duì)象，諸如微顆粒和納米顆粒、工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的殘留顆粒、懸浮中的大氣粉塵、花粉、水懸浮液中的油滴、液體中的氣泡等。

在本發(fā)明的例示性實(shí)施例中使用術(shù)語(yǔ)“流體”來(lái)表示一般的細(xì)胞培養(yǎng)地帶(cellcultureterrain)。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，術(shù)語(yǔ)流體必須以其最一般的含義進(jìn)行解釋，因而不僅包括液體而且還包括氣體。特別地，根據(jù)設(shè)計(jì)需求和待分析顆粒，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，在本發(fā)明的裝置的分析室中還可以使用另一性質(zhì)的氣體或液體，以支持顆粒并且控制該顆粒的位置。

在下文，術(shù)語(yǔ)“驅(qū)動(dòng)”意指利用分析室中所產(chǎn)生的單向流和待分析顆粒之間的摩擦的針對(duì)該待分析顆粒的輸送機(jī)制。該驅(qū)動(dòng)機(jī)制與基于滯留區(qū)的產(chǎn)生的俘獲機(jī)制形成對(duì)比，這是因?yàn)樵诜@機(jī)制中，對(duì)顆粒進(jìn)行定位的流具有鞍型分布、即俘獲機(jī)制不是單向的。

該上下文中所使用的術(shù)語(yǔ)“單向流”意圖作為在分析室中在待分析顆粒周圍引起的多個(gè)流的結(jié)果。

術(shù)語(yǔ)“分析室”用來(lái)表示如下的井部，其中該井部被配置為容納待分析顆?？梢云〉牧黧w，并且用于產(chǎn)生定位流的一個(gè)或多個(gè)通道可以會(huì)聚到該井部中。特別地，術(shù)語(yǔ)分析室不僅意指緊挨待分析顆粒附近的空間而且還意指整個(gè)井部。

在本發(fā)明的上下文中，控制待分析顆粒的位置必須采用其最廣泛的含義，并且包括使顆粒維持于分析室中的預(yù)定義位置并且使懸浮在流體中的待分析顆粒在分析室內(nèi)移動(dòng)。在以下說(shuō)明中，用于控制顆粒的位置的其它可能性將更加清楚。

本發(fā)明基于以下觀察結(jié)果：根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的并且用來(lái)執(zhí)行細(xì)胞分析的微流體裝置可以使用侵入性技術(shù)來(lái)俘獲待分析顆粒并且利用阱來(lái)控制該待分析顆粒的位置，或者這些微流體裝置不能對(duì)分析室中的顆粒的位置進(jìn)行容易且精確的控制。具體地，基于俘獲以及機(jī)械、光學(xué)、電磁或介電泳定位的方法的裝置使待分析細(xì)胞經(jīng)受應(yīng)力，其中這些應(yīng)力在一些情況下存在修改待分析顆粒的結(jié)構(gòu)本身的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，基于諸如利用滯留點(diǎn)的產(chǎn)生的技術(shù)等的非侵入性的流體動(dòng)力技術(shù)的分析裝置需要如下控制系統(tǒng)：其中該控制系統(tǒng)如今僅能利用由于復(fù)雜且昂貴而阻止了市場(chǎng)擴(kuò)散的技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于分析浸入流體中的顆粒的裝置，其中該流體能夠使諸如細(xì)胞或一組細(xì)胞等的顆粒維持于分析小室中的預(yù)定義位置。待分析顆粒維持于的預(yù)定義位置例如可以是光學(xué)分析儀器的焦點(diǎn)。可選地，預(yù)定義位置可以是執(zhí)行顆粒的分析或刺激的位置。具體地，根據(jù)本發(fā)明的裝置使得能夠控制待分析顆粒的位置。

本發(fā)明的基礎(chǔ)思想是使用在分析室內(nèi)的定位流體中引起的局部流，其中這些局部流在分析室的與顆粒的當(dāng)前位置相對(duì)應(yīng)的一個(gè)部位中產(chǎn)生將待分析顆粒驅(qū)動(dòng)到預(yù)定義位置的單向流。在分析室內(nèi)的定位流中所引起的這些局部流直接作用于顆粒的空間位置，從而通過(guò)驅(qū)動(dòng)(摩擦力)來(lái)使該顆粒移動(dòng)；如以上在利用滯留區(qū)的技術(shù)的分析裝置中所述，這些局部流不會(huì)通過(guò)形成吸引顆粒的阱來(lái)起作用。另外，在定位操作期間，待分析顆粒的位置處的局部流非零，并且這種流的速度被直接傳遞至顆粒，從而增加了顆粒在流體內(nèi)的移動(dòng)。

待分析顆粒相對(duì)于流體的相對(duì)運(yùn)動(dòng)例如可以是由于諸如重力、阿基米德推力或定位流體內(nèi)的局部對(duì)流運(yùn)動(dòng)等的外營(yíng)力而產(chǎn)生的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)?？蛇x地，待分析顆粒相對(duì)于流體的相對(duì)運(yùn)動(dòng)可以是由于待分析顆粒在系統(tǒng)初始化期間獲取到的初始速度而產(chǎn)生的漂移運(yùn)動(dòng)。換句話說(shuō)，在本發(fā)明的分析裝置中，通過(guò)使用基于系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)而產(chǎn)生的并且實(shí)時(shí)地產(chǎn)生期望運(yùn)動(dòng)的局部流來(lái)驅(qū)動(dòng)待分析顆粒，甚至還抵消待分析顆粒相對(duì)于流體的相對(duì)運(yùn)動(dòng)。

如以下將說(shuō)明的，根據(jù)本發(fā)明，針對(duì)顆粒的位置的控制通過(guò)在待分析顆粒處直接選擇性地產(chǎn)生定位流而發(fā)生，由此防止使用機(jī)械或電氣部件來(lái)進(jìn)行待分析顆粒的定位。這樣，可以防止使待分析顆粒經(jīng)由應(yīng)力，特別機(jī)械、化學(xué)、電化學(xué)和生物應(yīng)力。同時(shí)，本發(fā)明的裝置和方法使得能夠精確地控制待分析顆粒的位置。

圖3是根據(jù)本發(fā)明的分析裝置100的示意表示。裝置100包括分析室110，其中該分析室110被配置為容納定位流體。利用檢測(cè)和控制單元130來(lái)檢測(cè)一個(gè)參數(shù)，例如懸浮在定位流體中的顆粒的位置或待分析顆粒在分析室中的位置和速度。在分析室110中，定位流體基本靜止。換句話說(shuō)，根據(jù)以上給出的“驅(qū)動(dòng)”機(jī)制的定義，在流體中，僅存在流量比在可比較的微流體系統(tǒng)中傳統(tǒng)上引起的流低得多的定位流。換句話說(shuō)，在靜止的流體中，不存在如下的流，其中這些流是恒定且永久的，或者是由與分析室流體連接并且被配置為在分析室110中產(chǎn)生滯留區(qū)的泵所引起的。

裝置100還包括至少一個(gè)定位單元120，其中該定位單元120被配置為控制定位流體中的顆粒的位置。針對(duì)位置的這種控制通過(guò)基于所檢測(cè)到的顆粒的參數(shù)在定位流體中產(chǎn)生定位流而發(fā)生，從而將顆粒驅(qū)動(dòng)到期望位置。具體地，如以下所解釋的，在顆粒分析操作期間，可以基于所檢測(cè)到的顆粒的參數(shù)來(lái)啟用和停用定位單元。

檢測(cè)和控制單元130在檢測(cè)到分析室110中處于懸浮狀態(tài)的顆粒的一個(gè)或多個(gè)當(dāng)前參數(shù)之后，啟用至少一個(gè)定位單元120以在定位流體中產(chǎn)生臨時(shí)定位流。所述臨時(shí)定位流直接作用于顆粒并且將顆粒驅(qū)動(dòng)到分析室中的預(yù)定義位置。

在待分析顆粒10處于預(yù)定義位置、例如光學(xué)分析裝置的焦點(diǎn)的情況下，檢測(cè)和控制單元130可以停用至少一個(gè)定位單元120，使得定位流體靜止。

在顆粒定位操作期間，顆粒處的定位流的速度為非零。換句話說(shuō)，定位單元120被配置為在定位流體中引起如下的流(稱為定位流)，其中該定位流使檢測(cè)到的待分析顆粒的位置處的定位流體部分沿特定方向并且以特定速度移動(dòng)。定位流體的該部分的這種移動(dòng)、特別是定位流體的該部分的方向和速度是基于諸如檢測(cè)到的待分析顆粒的位置等的參數(shù)所確定的。

至少一個(gè)定位單元120產(chǎn)生可以采取任何空間方向和空間感的定位流。另外，如果待分析顆粒停止在期望位置，則定位單元120不必產(chǎn)生流。在這種情況下，流體將靜止。

上述機(jī)制與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的使用流體阱的機(jī)制(通過(guò)產(chǎn)生滯留區(qū)進(jìn)行工作并且無(wú)法被視為驅(qū)動(dòng)機(jī)制)形成對(duì)比，這是因?yàn)閷?duì)顆粒進(jìn)行定位的流具有鞍型分布、即該流不是單向的。在參考圖3所述并且以下參考圖4～9更詳細(xì)地解釋的裝置中，一旦待分析顆粒到達(dá)預(yù)定義位置，則不必在分析室中維持恒定流。這樣使得能夠大幅減少在分析期間所使用的定位流體的量。相反，在使用流體阱的裝置中，為了維持滯留區(qū)的穩(wěn)定性，需要流在整個(gè)分析期間是活動(dòng)的，即即使在顆粒到達(dá)期望位置的情況下裝置也產(chǎn)生流。

分析裝置100適合分析處于懸浮狀態(tài)的細(xì)胞。所述裝置還可用來(lái)分析處于附著狀態(tài)的細(xì)胞。在這種情況下，為了能夠利用分析裝置100的優(yōu)勢(shì)并且特別是利用定位流體的針對(duì)待分析顆粒10的定位機(jī)制的優(yōu)勢(shì)，可以將處于附著狀態(tài)的細(xì)胞連同這些細(xì)胞所附著的介質(zhì)一起引入分析裝置100中。在這種情況下，分析電路100并且特別是定位單元120可用于控制細(xì)胞附著于的介質(zhì)的位置，使得處于附著狀態(tài)的細(xì)胞例如集中于光學(xué)系統(tǒng)的焦點(diǎn)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，在這種情況下，本發(fā)明所提及的顆粒10將包括介質(zhì)和該介質(zhì)上的處于附著狀態(tài)的細(xì)胞。

特別地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，所檢測(cè)的至少一個(gè)參數(shù)可以包括顆粒在分析室110中的位置或者顆粒在分析室110中的位置和速度。以下將參考其它附圖來(lái)說(shuō)明分析裝置100為了定位待分析顆粒10所使用的參數(shù)的其它示例。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的分析裝置還可以包括多個(gè)通道101。所述通道101連接至定位單元120。所述定位單元120可以使定位流體的至少一部分經(jīng)由多個(gè)通道至少之一從分析室釋放以及/或者將定位流體的至少一部分經(jīng)由多個(gè)通道至少之一引入分析室，從而產(chǎn)生定位流。該定位流可以是通過(guò)選擇性地控制流體在多個(gè)通道至少之一中的流動(dòng)而產(chǎn)生的。

將參考圖4來(lái)更詳細(xì)地說(shuō)明分析裝置100的操作。圖4是圖3所述的分析裝置100的可能實(shí)施例的示意表示。以下將不說(shuō)明以上參考圖3已經(jīng)說(shuō)明的元件。在分析裝置100的該實(shí)施例中，至少一個(gè)定位單元包括泵121。泵121具有使得能夠通過(guò)使具有足夠低且充分控制的流量的定位流直接作用于顆粒來(lái)對(duì)顆粒進(jìn)行定位的配置。例如，泵121可被配置為在少于10秒的時(shí)間內(nèi)使所產(chǎn)生的流反轉(zhuǎn)。這樣，可以防止顆粒由于附著至分析室的表面或者由于經(jīng)由連接至分析室的表面的微通道離開(kāi)而損失。另外，可以對(duì)泵121調(diào)整大小，以在通道的中央產(chǎn)生小于100微米/秒的線性速度。這些速度能夠使待分析顆粒保持于分析室的尺寸為毫米的數(shù)量級(jí)的區(qū)域(諸如光學(xué)裝置的焦點(diǎn)或任何其它關(guān)注區(qū)域)內(nèi)。泵121的啟用和停用可以由控制電路131來(lái)控制，其中該控制電路131可以處理光學(xué)裝置所提供的信息并且將控制信號(hào)發(fā)送至至少一個(gè)定位單元。

即使顆粒的分析和定位常用的微流體系統(tǒng)可以具有包括用于將流體注入到分析室中的通道的結(jié)構(gòu)，但是在這些裝置中用來(lái)引入/移除流體的泵的幾何形狀、大小和技術(shù)結(jié)構(gòu)也不適合通過(guò)使用如在圖3和以下附圖的裝置中所發(fā)生的臨時(shí)流來(lái)控制顆粒的位置，因而這些泵不適合本發(fā)明所述的用途。特別地，諸如以上所述的泵等的微流體系統(tǒng)常用的泵包括用于生成滯留點(diǎn)的系統(tǒng)，并且通常不能在部分為10,000平方微米的通道的中央產(chǎn)生線性速度小于100微米/秒的流，并且在這些泵正傳送該流量的流的情況下，通常不能在小于10秒內(nèi)使流的方向反轉(zhuǎn)。

以下將說(shuō)明分析裝置100中可以使用的泵的特定示例。特別地，定位單元120可以是熱水泵、蠕動(dòng)泵、機(jī)械泵或壓力控制系統(tǒng)。特別地，分析裝置100可以包括以流體方式連接至分析室110的通道101的網(wǎng)絡(luò)。在分析裝置100的使用期間，可以使分析室110以及通道101充滿待分析顆粒10可被浸入的定位流體。流體可以是諸如水溶液或生物材料的培養(yǎng)溶液等的液體?？蛇x地，流體可以是諸如空氣或惰性氣體等的氣體或者氣體的混合物。

可選地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，定位單元120還可被配置成由于在壁處和/或分析室內(nèi)產(chǎn)生的溫度梯度而在包括對(duì)流運(yùn)動(dòng)的定位流體中產(chǎn)生臨時(shí)局部定位流。這種溫度梯度例如可以是通過(guò)熱傳遞、利用電熱元件和/或利用聚焦激光所產(chǎn)生的?？梢砸栽诜治鍪?10的不同部位之間產(chǎn)生溫度差的方式控制定位流體的溫度。分析室110的不同部位之間的溫度差意味著不同溫度的定位流體部分具有不同的質(zhì)量密度。定位流體部分中的質(zhì)量密度的差異根據(jù)定位流體的質(zhì)量密度而在預(yù)定義方向上產(chǎn)生定位流體的運(yùn)動(dòng)。在一個(gè)特定實(shí)施例中，分析室110的壁與包括熱電元件的定位單元120直接接觸，其中該定位單元120的啟用和停用由檢測(cè)和控制單元130來(lái)控制。在替代實(shí)施例中，定位單元120包括會(huì)聚在分析室110中的至少一個(gè)激光束。該至少一個(gè)激光束由檢測(cè)和控制單元130來(lái)啟用和停用，以產(chǎn)生上述的溫度差和質(zhì)量密度差。

與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的解決方案相反，根據(jù)本發(fā)明的分析裝置100使得能夠控制顆粒的位置，并由此利用間歇流(即，在無(wú)需在分析室110中引起產(chǎn)生滯留區(qū)的連續(xù)流的情況下)將顆粒驅(qū)動(dòng)到分析室110中的預(yù)定義位置。換句話說(shuō)，在根據(jù)本發(fā)明的分析裝置中，通過(guò)在分析室中引起直接作用于待分析顆粒的目標(biāo)瞬態(tài)流來(lái)驅(qū)動(dòng)待分析顆粒，從而對(duì)抗并且抵消待分析顆粒的運(yùn)動(dòng)。在定位期間或者通常在分析室110內(nèi)的分析期間，使用間歇單向定位流使得在分析室中使用連續(xù)流并且結(jié)果產(chǎn)生滯留區(qū)是多余的，或者使用間歇單向定位流使得其它阱的存在是多余的。

具體地，在靜止?fàn)顟B(tài)，待分析顆粒10由于外部因素(諸如重力、流體的對(duì)流運(yùn)動(dòng)或者由外部擾動(dòng)在流體中自發(fā)地引起的其它局部流)因而可以在分析室110內(nèi)隨機(jī)地運(yùn)動(dòng)。結(jié)果，顆粒10可以相對(duì)于分析室110中的預(yù)定義部位(諸如為了分析顆粒10所使用的光學(xué)裝置的聚焦中心等)而移動(dòng)。如上所述，可以通過(guò)在顆粒被浸入的流體中在顆粒10處直接選擇性地引起流來(lái)校正顆粒10在分析室110內(nèi)的這些移動(dòng)。可以通過(guò)選擇性地控制位于以流體方式連接至分析室110的通道101中的定位流體的流動(dòng)來(lái)引起流。為此，定位單元120可連接至控制電路131，這種控制電路131接收檢測(cè)和控制單元130所檢測(cè)到的與待分析顆粒的至少一個(gè)參數(shù)有關(guān)的信息。待分析顆粒的至少一個(gè)參數(shù)例如可以是待分析顆粒10在分析室中的位置。可選地，顆粒的至少一個(gè)參數(shù)可以包括顆粒10的位置和速度或者顆粒10的形態(tài)、物理、生化或化學(xué)特性。這樣，可以以極其精確的方式來(lái)控制顆粒10的位置。具體地，基于所檢測(cè)到的顆粒10的至少一個(gè)參數(shù)來(lái)控制定位流體在通道101中的流動(dòng)，這使得能夠按數(shù)量級(jí)為10微米/秒的精度來(lái)控制分析室110中顆粒在三維空間方向上的位置。至少一個(gè)定位單元所檢測(cè)到的參數(shù)可以以兩個(gè)不同的方式影響定位機(jī)制：可以使用諸如形態(tài)、物理、生化或化學(xué)特性等的參數(shù)來(lái)選擇使顆粒移動(dòng)至何處，而可以使用諸如位置和速度等的參數(shù)來(lái)確定顆粒移動(dòng)機(jī)制的參數(shù)。

基于檢測(cè)和控制單元130所檢測(cè)到的至少一個(gè)參數(shù)，定位單元可以控制定位流體在通道101的網(wǎng)絡(luò)中的流動(dòng)以控制待分析顆粒10的位置。針對(duì)待分析顆粒10的位置的控制可以包括維持待分析顆粒10的當(dāng)前位置和使待分析顆粒10在分析室110內(nèi)移動(dòng)。具體地，如果待分析顆粒10已處于分析位置，則可以停用定位單元120，或者可以使用定位單元120來(lái)使待分析顆粒10在分析的整個(gè)持續(xù)時(shí)間內(nèi)維持處于這種位置。分析位置例如可以是光學(xué)設(shè)備的焦點(diǎn)?？蛇x地，定位單元120可用于使待分析顆粒10在分析室110內(nèi)移動(dòng)。這樣，可以使待分析顆粒10定位于分析室110中的預(yù)定義位置。該預(yù)定義位置例如可以是分析位置，即通道101其中之一(特別是用于將待分析顆粒10引入分析室110或者用于從分析室110引出顆粒10的通道)中的位置。另外，例如，如果顆粒的分析包括通過(guò)對(duì)顆粒的萬(wàn)有引力下降進(jìn)行觀察來(lái)確定顆粒的重量或質(zhì)量密度，則預(yù)定義位置例如可以是分析室內(nèi)的較寬區(qū)域。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，必須以例如包括引起顆粒的轉(zhuǎn)動(dòng)的移動(dòng)的廣泛方式進(jìn)行待分析顆粒10的位置的控制，從而利用檢測(cè)和控制單元130從不同角度顯示該位置并且例如執(zhí)行該位置的三維重建。

在圖4的實(shí)施例中，定位單元120包括至少一個(gè)泵121和多個(gè)閥122。各通道101分別設(shè)置相應(yīng)的閥122，其中可以對(duì)各閥122進(jìn)行控制以改變相應(yīng)通道101的阻抗。這樣，可以在各個(gè)通道101中獨(dú)立且選擇性地控制泵121所產(chǎn)生的流的流量，從而在分析室110中在待分析顆粒的位置處產(chǎn)生速度、流量和方向有所不同的多個(gè)流。具體地，通過(guò)對(duì)閥進(jìn)行選擇性控制，可以在分析室110中產(chǎn)生直接作用于顆粒10的具有預(yù)定義方向和速度的臨時(shí)流。這樣，在分析室110內(nèi)在恰好鄰近待分析顆粒10的懸浮流體中在將該顆粒驅(qū)動(dòng)到預(yù)定義位置所需的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生具有非零速度的流。結(jié)果，在定位單元120所產(chǎn)生的具有非零速度的流中驅(qū)動(dòng)待分析顆粒10，并且使待分析顆粒10在分析室中在定位單元120所產(chǎn)生的流流動(dòng)所沿著的方向移動(dòng)。一旦待分析顆粒10到達(dá)分析室110中的預(yù)定義位置，則可以使閥以遮斷在待分析顆粒10上引起的流的方式進(jìn)行工作。此時(shí)，如果待分析顆粒從所述預(yù)定義位置起移動(dòng)，則如上所述，可以使泵121和閥122進(jìn)行工作以將待分析顆粒10維持于預(yù)定義位置。

分析裝置100還包括排出閥123，其中經(jīng)由該排出閥123，可以從分析室110引出懸浮液體和/或待分析顆粒10。在一個(gè)例示性實(shí)施例中，排出閥123連接至排出通道140，其中該排出通道140以流體方式連接至分析室110的基部。排出通道140還可以連接至通道101其中之一?？蛇x地，排出通道可以連接至容納培養(yǎng)流體或液體的儲(chǔ)存器(圖中未示出)。當(dāng)然，這種實(shí)施例僅是例示性的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，排出通道140可以連接于分析室140的任何其它部位。

在裝置100中，可以相對(duì)于分析室的尺寸來(lái)調(diào)整多個(gè)通道各自的大小，使得分析室內(nèi)的流體改變操作至少部分通過(guò)擴(kuò)散輸送而發(fā)生。

圖5是根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步發(fā)展的分析裝置200的詳情的示意表示。該裝置與以上參考圖4所述的裝置基本相同，并且以下將不說(shuō)明等同部分。不同于圖4的裝置，分析裝置200的定位單元120包括多個(gè)泵121，其中各泵連接至相應(yīng)通道101。由于各個(gè)通道101中的流體的流動(dòng)可以由相應(yīng)泵121獨(dú)立且選擇性地控制，因此這種解決方案使得與圖4有關(guān)地所述的閥的使用是多余的。本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，盡管閥122在分析裝置200中是多余的，但可以考慮包括這些閥122的裝置200的實(shí)施例。

根據(jù)本實(shí)施例，可以極其精確地控制在分析室110中產(chǎn)生的單個(gè)流的速度和方向這兩者。具體地，檢測(cè)和控制單元130被配置為檢測(cè)待分析顆粒10的一個(gè)或多個(gè)性質(zhì)，諸如與前述附圖有關(guān)地已經(jīng)說(shuō)明的性質(zhì)等，其中這些性質(zhì)例如包括顆粒10的當(dāng)前位置、顆粒10的速度和漂移方向。基于這樣檢測(cè)到的顆粒10的性質(zhì)，控制電路131針對(duì)與分析室110流體連接的各個(gè)通道101，確定控制顆粒10的位置所需的流的流量和方向。可以利用如下的光學(xué)系統(tǒng)來(lái)檢測(cè)待分析顆粒10的一個(gè)或多個(gè)性質(zhì)，其中該光學(xué)系統(tǒng)例如包括標(biāo)準(zhǔn)相襯顯微鏡物鏡、聚光透鏡、包括相位環(huán)的濾波器以及白光顯微鏡和熒光顯微鏡所用的照明系統(tǒng)。如此產(chǎn)生的圖像可以由光學(xué)傳感器記錄并且由計(jì)算機(jī)或者由微控制器處理。另外，可以利用商用快門來(lái)啟用或停用分析室的照明。

例如，可以基于分析室110中的預(yù)定義位置的三維值和待分析顆粒的當(dāng)前位置的三維值來(lái)確定各個(gè)通道101中的流的流量和方向。預(yù)定義位置的三維值可以是用戶利用可連接至控制電路131或者通?？蛇B接至分析裝置200的輸入/輸出接口(圖中未示出)所插入的值?？蛇x地，預(yù)定義位置的三維值可以是預(yù)設(shè)值。例如，預(yù)定義位置的預(yù)設(shè)值可以是分析裝置200中所包括的或可連接至分析裝置200的光學(xué)器件的焦點(diǎn)。除顆粒的預(yù)定義位置和當(dāng)前位置的值外，控制電路131還可以基于待分析顆粒的速度及其漂移方向來(lái)確定通道101中的流的流量。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，可以考慮到待分析顆粒10的其它參數(shù)以確定通道101中的用來(lái)控制顆粒10的位置的流的流量和方向。參考圖4和后續(xù)附圖的裝置所述的檢測(cè)和控制單元130以及控制電路131也可用在參考圖3所述的裝置中。

泵121例如可以是蠕動(dòng)泵和注射泵等。有利地，定位單元120可以包括經(jīng)由熱電元件或者通過(guò)(例如，采用紅外譜)照射電磁波所控制的至少一個(gè)熱水泵。以下將更好地論述利用經(jīng)由熱電元件所控制的熱水泵的控制的情況的例示性實(shí)施例。通過(guò)說(shuō)明書顯而易見(jiàn)，基于本發(fā)明的使用連接至諸如利用圖5所述的控制電路等的控制電路131的泵的一個(gè)方面，在分析室110的外部產(chǎn)生臨時(shí)定位流，由此防止定位單元在分析中的顆粒上、特別是在細(xì)胞上產(chǎn)生應(yīng)力。很清楚，如果在分析室的內(nèi)部產(chǎn)生臨時(shí)定位流、或者如果通過(guò)施加穿過(guò)分析室的內(nèi)部的力場(chǎng)來(lái)產(chǎn)生臨時(shí)定位流，則將不存在該優(yōu)點(diǎn)。

圖6示意性示出使用連接至控制電路131的熱水泵的分析裝置200。在本實(shí)施例中，各通道101連接至熱水泵221，其中經(jīng)由該熱水泵221，可以精確地控制定位流體的流的流量和方向。熱水泵221包括容納定位流體的至少一個(gè)通道222。容納定位流體的通道222例如可以是通道101的一部分。可以從外部控制通道222的內(nèi)部的定位流體的溫度，以在通道222的不同部位之間產(chǎn)生溫度差。通道222的不同部位之間的溫度差意味著不同溫度下的通道222的部分中的定位流體的部分具有不同的質(zhì)量密度。定位流體的部分中的質(zhì)量密度的差根據(jù)定位流體的質(zhì)量密度而在預(yù)定義方向上產(chǎn)生定位流體的運(yùn)動(dòng)。在熱水泵221的一個(gè)特定實(shí)施例中，通道的幾何形狀包括利用至少一個(gè)水平排列部分彼此連接的至少兩個(gè)垂直排列部分。在以下論述中，使用術(shù)語(yǔ)垂直來(lái)表示與分析室110的基部的面垂直的方向，而術(shù)語(yǔ)水平定義與分析室110的基部的面平行的方向。在這種實(shí)施例中，可以以通道222的第一垂直部分的溫度大于通道222的第二垂直部分的溫度的方式控制通道222中的定位流體的溫度。針對(duì)溫度的這種控制在通道的垂直部分中產(chǎn)生定位流體的質(zhì)量濃度差，由此引起定位流體的運(yùn)動(dòng)。顯然，通過(guò)反轉(zhuǎn)溫度的控制、使得通道222的第一垂直部分中的定位流體的溫度低于通道222的第二垂直部分中的定位流體的溫度，可以反轉(zhuǎn)定位流體的流的方向。前述段落所述的通道222的幾何形狀僅是例示性的，并且本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，使得能夠在通道101的至少一個(gè)部分中引起定位流體的質(zhì)量密度差的任何解決方案均落在本發(fā)明的思想內(nèi)。例如，熱水泵221所使用的通道的幾何形狀可以包括至少兩個(gè)水平排列部分。

根據(jù)裝置200的一個(gè)特定實(shí)施例，可以利用熱泵223或者諸如帕爾貼單體(peltiercell)等的熱電元件來(lái)執(zhí)行針對(duì)通道222內(nèi)的溫度的控制。熱泵連接至控制電路131并且由該控制電路131進(jìn)行操作，以產(chǎn)生期望定位流。特別地，熱泵223可以包括與通道222的第一垂直部分熱連接的第一面和與通道222的第二垂直部分熱連接的第二面。第一面和第二面可以由維持溫度差的核心部件、例如利用電子電路而分離。在圖6和接下來(lái)的圖7所報(bào)告的示例中，通道222的第一垂直部分是直接面向分析室110的通道部，并且熱泵的第一面是熱連接至通道的所述第一垂直部分的面，而通道222的第二垂直部分是遠(yuǎn)離分析室110的通道部。在這種情況下，熱泵的第二面是熱連接至通道222的所述第二垂直部分的面。

可選地，可以以與通道222的第一垂直部分和第二垂直部分直接接觸的方式分別配置電阻器。這些電阻器可以基于控制電路131所確定的流的流量的值和方向而選擇性地進(jìn)行工作，以引起通道222的第一垂直部分和第二垂直部分中的溫度差并由此引起該定位流體的質(zhì)量密度差，從而產(chǎn)生所請(qǐng)求的定位流體的流。

可選地，基于根據(jù)本發(fā)明的裝置200的特定實(shí)施例，可以利用諸如一系列pt100熱敏電阻(即，0℃的阻抗等于100ohm的鉑熱敏電阻)等的一系列熱敏電阻來(lái)執(zhí)行通道222中的溫度的控制。這一系列熱敏電阻連接至控制電路131并且由控制電路131進(jìn)行操作，以產(chǎn)生期望的定位流。特別地，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，這些熱敏電阻可用來(lái)生成溫度所需的熱，同時(shí)這些熱敏電阻可用來(lái)測(cè)量溫度，以防止諸如過(guò)熱等的例如可能導(dǎo)致定位流體的沸騰的不期望效果。特別地，除溫度測(cè)量外，所述熱敏電阻的使用還提供了另外兩個(gè)工作優(yōu)點(diǎn)：1)所述熱敏電阻是通常僅為了測(cè)量溫度所制造的商用組件，因而與通道222的大小相比，即使在小型區(qū)域中，也優(yōu)化這些熱敏電阻用于熱交換。相反，為了諸如通道222的側(cè)面等的平坦面上的熱交換所優(yōu)化的其它商用電阻相對(duì)于所述通道222通常具有過(guò)大的尺寸。2)所述商用熱敏電阻的成本為比具有與通道222相當(dāng)?shù)某叽绲呐翣栙N單體的成本低的數(shù)量級(jí)。

通常，通過(guò)本說(shuō)明書還顯而易見(jiàn)，基于如圖6所示那樣的本發(fā)明的使用連接至控制電路131的熱水泵的一個(gè)方面，臨時(shí)定位流是在機(jī)械或電氣元件不會(huì)與定位流體直接接觸的情況下產(chǎn)生的。

圖7a示出工作中的分析裝置200。為了說(shuō)明簡(jiǎn)單，圖7a所示的分析裝置200包括以流體方式連接至分析室110的兩個(gè)通道101。在任何情況下均應(yīng)理解，根據(jù)本發(fā)明的分析裝置可以包括兩個(gè)以上的通道。具體地，通道101的數(shù)量越多，待分析顆粒10的位置控制和/或定位本身越精確。

圖7a示出如下?tīng)顟B(tài)的分析裝置200，其中該分析裝置200進(jìn)行工作，以使待分析顆粒10在垂直方向上從分析室110的基部向著分析室110的上端移動(dòng)。在該上下文中，垂直方向意指與分析室110的基部垂直的方向。為了獲得沿著垂直方向的這種移動(dòng)，在分析室中產(chǎn)生全部具有相同流量并且從分析室110的內(nèi)部向著定位通道101流動(dòng)的多個(gè)流。為了獲得該移動(dòng)，在各個(gè)室101中，(基于如以上參考圖5所述的控制電路131所計(jì)算出的數(shù)據(jù))產(chǎn)生在室101內(nèi)從分析室110中引入通道的部位向著該通道的相對(duì)端的方向上流動(dòng)的流。在各個(gè)通道中，如此產(chǎn)生的流的流量如下：如此產(chǎn)生的定位流在分析室中的顆粒所在的部位處沿著與分析室的基部垂直的方向流動(dòng)。為了產(chǎn)生一個(gè)這種流，控制電路131使熱泵223進(jìn)行工作，使得與通道222的第二垂直部分熱連接的第二面處于比與通道222的第一垂直部分熱連接的第一面的溫度高的溫度。這樣，通道222的第二垂直部分中的流體部分的質(zhì)量密度低于通道222的第一垂直部分中的流體部分的質(zhì)量密度，由此使流體從通道的第一垂直部分向著通道222的第二垂直部分移動(dòng)。各通道中的流體部分的質(zhì)量密度的變化與在這種通道中期望產(chǎn)生的流的流量成比例。

通過(guò)利用控制電路131控制各個(gè)通道101內(nèi)的定位流體中的流、使得這些流具有相同流量并且與通道222的第一垂直部分熱連接的第一面處于比與通道222的第二垂直部分熱連接的第二面的溫度高的溫度，如下的整個(gè)流將作用于待分析顆粒10，其中該流相對(duì)于與分析室的基部垂直的顆粒10的軸對(duì)稱，并且指向分析室110的基部。該整個(gè)流將對(duì)抗顆粒10所經(jīng)受的阿基米德推力，并且將使顆粒10在垂直方向上向著分析室的基部移動(dòng)。

類似地，為了在通道101中產(chǎn)生從通道101的端部向著分析室110流動(dòng)的流，以與通道222的第一垂直部分熱連接的第一面處于比熱泵223的第二面的溫度高的溫度的方式來(lái)控制熱泵223。

圖7b示出以使顆粒10在分析室110中橫向移動(dòng)的方式進(jìn)行工作的分析裝置200?？刂齐娐?31可以控制熱泵以僅在通道101其中之一中產(chǎn)生定位流。具體地，控制電路131可以引起熱泵223中的僅一個(gè)熱泵的表面之間的溫度差，并且使其余熱泵的表面保持于相同溫度。這樣，在連接至表面處于相同溫度的熱泵223的通道101中，定位流體將靜止?？蛇x地，可以使各個(gè)通道101中的熱泵進(jìn)行工作，以在單一意義上使定位流體流入各個(gè)通道101。

另外，如果例如顆粒10必須在與分析室的基部平行的方向上移動(dòng)，則控制電路131可以控制熱泵223以在通道101其中之一內(nèi)產(chǎn)生定位流從而引起顆粒10的橫向移動(dòng)，并且在其余通道101中產(chǎn)生流量較小的可能間歇的定位流，其中該定位流具有校正顆粒10的位置的功能，使得校正后的顆粒10基本沿著與分析室110的基部平行的方向移動(dòng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然將能夠理解，通道101和產(chǎn)生定位流的各個(gè)熱泵的數(shù)量越多，顆粒10的位置的校正將越準(zhǔn)確。

另外，可以使分析裝置200以如下方式進(jìn)行工作：顆粒10的移動(dòng)沿著預(yù)定義路徑發(fā)生，這也用于根據(jù)預(yù)定義時(shí)間到達(dá)分析室110中的預(yù)定義位置。在本發(fā)明的一個(gè)發(fā)展中，控制電路131可以基于根據(jù)顆粒相對(duì)于期望位置的相對(duì)位置所獲得的比例、積分和微分信息，通過(guò)使用pid類型的標(biāo)準(zhǔn)反饋系統(tǒng)來(lái)控制熱水泵的啟用。

通常，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，可以通過(guò)在各個(gè)通道101中選擇性地產(chǎn)生具有不同的流量并且可能地具有不同力感的定位控制流，來(lái)獲得顆粒10的沿著相對(duì)于與分析室110的基部垂直或平行的方向不平行的方向的移動(dòng)。這樣，可以以極其精確的方式調(diào)整作用于待分析顆粒10的產(chǎn)生的力的方向、力感和力的強(qiáng)度。

根據(jù)本發(fā)明的分析裝置100、200還可以包括溫度和ph調(diào)節(jié)電路，其中該溫度和ph調(diào)節(jié)電路被配置為調(diào)節(jié)分析室中的定位流體的溫度和ph。

圖8示出分析裝置200的又一實(shí)現(xiàn)，其中使分析裝置200進(jìn)行工作，以使得能夠至少部分通過(guò)擴(kuò)散輸送來(lái)在分析室110內(nèi)進(jìn)行流體改變操作。如以上已經(jīng)說(shuō)明的，在根據(jù)本發(fā)明的分析裝置中，相對(duì)于分析室的大小來(lái)對(duì)通道101調(diào)整大小，使得分析室內(nèi)的流體改變操作至少部分通過(guò)擴(kuò)散輸送而發(fā)生。

具體地，在本實(shí)施例中，流體改變室115連接至分析室、排出通道140和注入通道150，并且排出泵170(例如，注射泵)連接至排出通道140。由排出泵170引入排出通道140中的流可以在注入通道150和排出通道140之間產(chǎn)生流，該流可以在不會(huì)直接侵入分析室110的情況下替換流體改變室115中所容納的流體。流體改變室115和分析室110之間的流體的擴(kuò)散將使這兩個(gè)室的容納物均一，即具有組合物等同的單一流體。在本實(shí)施例中，流體改變室115的容積和分析室110的容積之間的比大于50。這樣，伴隨著擴(kuò)散輸送，最終流體的組合物與所注入流體基本等同。另外，通道101的網(wǎng)絡(luò)的整體流體動(dòng)力阻抗與包括排出通道140和注入通道150的網(wǎng)絡(luò)的流體動(dòng)力阻抗之間的比至少大于10，使得顆粒不受流體改變操作在分析室中引起的流所影響。

即使在圖3～8所示的分析裝置100、200中，分析室110并入分析裝置內(nèi)并且以固定方式連接至定位單元和通道101，分析室110也可以可選地被配置為分析裝置的可移除部分。根據(jù)這種實(shí)施例，分析室可以是每次針對(duì)該分析室內(nèi)所容納的顆粒的分析結(jié)束時(shí)均要替換的一次性元件。在本實(shí)施例中，在分析裝置100、200中，分析室包括在一次性芯片中，其中所述一次性芯片可以包括用以分析處于懸浮狀態(tài)的顆粒的分析室和/或用以分析處于附著狀態(tài)的顆粒的分析室。結(jié)果，可以通過(guò)利用同一裝置替換適合被配置成可移除的單個(gè)元件來(lái)進(jìn)行不同的分析類型，這樣大幅降低了成本。

圖9示出根據(jù)本發(fā)明的分析裝置100、200的流體電路圖。在圖9中將分析室110示意性表示為圓形。顯然，這種表示僅是分析室110的實(shí)際形狀和結(jié)構(gòu)的例示性和非限制性表示。根據(jù)本發(fā)明，分析室110連接至至少一個(gè)通道101以對(duì)顆粒10進(jìn)行定位，并且連接至如圖3～8其中之一那樣所配置的至少一個(gè)定位單元120。

圖9所示的電路圖特別表示實(shí)現(xiàn)如圖3～8所示的分析裝置的實(shí)施例。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，與諸如圖4所示的實(shí)施例等的分析裝置的替代實(shí)施例相對(duì)應(yīng)的其它電路表示在本發(fā)明的目標(biāo)的范圍內(nèi)并且沒(méi)有背離本發(fā)明的目標(biāo)的情況下是可能的。

分析室110還可以連接至至少一個(gè)注入通道150，其中可以從該注入通道150將定位流體和待分析顆粒10引入分析室110和通道101中。注入通道150可以連接至諸如閥系統(tǒng)、用于選擇不同流體的系統(tǒng)或者用于選擇分析中顆粒的裝置等的另一流體裝置160。分析室110還可以連接至至少一個(gè)排出通道140以移除定位流體。為了維持流體系統(tǒng)平衡的目的，通道101、140和150可以經(jīng)由通風(fēng)通道180連接至通道網(wǎng)絡(luò)的其它部位。具體地，圖9示出流體電路圖，其中注入通道150僅連接至流體選擇系統(tǒng)160，而排出通道140整體連接至定位通道101和排出泵170。在圖9的圖示中，使用排出泵170來(lái)進(jìn)行用于改變分析室中的定位流體的操作、以及相對(duì)于提供利用流體填充包括元件101、110、120、140、150、180的流體網(wǎng)絡(luò)的儀器使用的預(yù)備操作，其中對(duì)通道的網(wǎng)絡(luò)調(diào)整大小以使得能夠填充該網(wǎng)絡(luò)的所有元件。

通道網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)可能實(shí)施例提供具有不同的流體動(dòng)力阻抗的通道的使用。在該上下文中，可以通過(guò)改變通道本身的長(zhǎng)度和/或直徑來(lái)改變各種電路分支(通道)中的流體動(dòng)力阻抗。具體地，參考圖9的電路，可以選擇構(gòu)成分析裝置的網(wǎng)絡(luò)的各種通道的阻抗，以遵循以下關(guān)系：

r1/4＞r3＞＞r2。

對(duì)于如圖9所述的結(jié)構(gòu)那樣的通道網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)，并聯(lián)連接的通道101的系統(tǒng)的等效流體動(dòng)力阻抗r1必須大于通風(fēng)通道180的流體動(dòng)力阻抗r3，其中通風(fēng)通道180的流體動(dòng)力阻抗r3必須比排出通道140的流體動(dòng)力阻抗r2大得多。術(shù)語(yǔ)大得多意指至少大一個(gè)數(shù)量級(jí)的阻抗。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，如果使用與圖9所示的通道網(wǎng)絡(luò)不同的通道網(wǎng)絡(luò)來(lái)實(shí)現(xiàn)分析裝置100、200，則對(duì)于在圖10的電路圖中示意性示出的通道網(wǎng)絡(luò)而言有效的上述關(guān)系可以改變。

即使在圖3～8中所述的分析裝置僅示出容納定位流體的兩個(gè)通道101，也必須明確，本發(fā)明不限于這種實(shí)施例，并且僅為了說(shuō)明簡(jiǎn)單才將圖3～8的實(shí)施例例示為包括兩個(gè)通道101。在任何情況下均應(yīng)理解，在沒(méi)有背離本發(fā)明的目的的情況下，例如圖9的電路圖所示，與圖3～8有關(guān)地所述的分析裝置100、200可以包括兩個(gè)以上的通道101。

可選地，根據(jù)本發(fā)明的分析裝置100、200可以包括與通道101其中之一流體連接的初始化通道。在圖9的電路圖中，可以利用連接至分支101其中之一的電路分支來(lái)表示這種初始化通道181。而初始化通道181可以連接至例如注射泵等的排出泵170，其中利用該排出泵170，可以將流體引入電路內(nèi)。

同樣、另外或可選地，圖9所述的電路還可以包括注入通道182，其中經(jīng)由注入通道182，可以將諸如細(xì)胞等的待分析顆粒引入分析裝置100、200的通道的電路中。如以上已經(jīng)說(shuō)明的，關(guān)于初始化通道181和排出通道140，注入通道也可以連接至例如注射泵等的排出泵170。在任何情況下均應(yīng)理解，在沒(méi)有背離本發(fā)明的目的的情況下，如果使用與圖9所示的通道網(wǎng)絡(luò)不同的通道網(wǎng)絡(luò)，則圖9所示的與通道101其中之一流體連接的初始化通道181和注入通道182可以可選地流體連接至微流體網(wǎng)絡(luò)的其它區(qū)域。例如，這種初始化通道181和注入通道182可以連接至分析室110和/或注入通道150。

本發(fā)明還涉及用于分析顆粒、特別是諸如細(xì)胞等的特定生物材料的方法。所述方法可以包括如在各個(gè)圖3～9中所述的一個(gè)或多個(gè)步驟。

特別地，該方法包括將待分析顆粒引入容納定位流體的分析室中。然后，例如通過(guò)上述的檢測(cè)和控制單元來(lái)檢測(cè)待分析顆粒以懸浮狀態(tài)處于定位流體中的分析室內(nèi)的顆粒的一個(gè)參數(shù)。該方法還包括在顆粒分析操作期間通過(guò)啟用至少一個(gè)定位單元來(lái)在定位流體中產(chǎn)生臨時(shí)定位流，其中所述臨時(shí)定位流直接作用于顆粒并且將顆粒驅(qū)動(dòng)到分析室內(nèi)的預(yù)定義位置。在顆粒分析操作期間，在待分析顆粒處于預(yù)定義位置的情況下，可以停用至少一個(gè)定位單元，使得定位流體靜止。

這樣，可以通過(guò)在定位流體中產(chǎn)生直接作用于待分析顆粒的定位流來(lái)控制待分析顆粒的位置。如以下將解釋的，從分析室110中的定位流可以在顆粒的分析期間基于顆粒在分析室110內(nèi)的位置來(lái)產(chǎn)生以及中斷的意義上來(lái)說(shuō)，該定位流是臨時(shí)的。由于在分析室110中存在恒定流對(duì)于控制待分析顆粒的位置而言并非必需的，因此這里所述的方法使得能夠減少完成分析所需的流體的量，由此降低裝置本身的復(fù)雜度和使用成本。

基于所檢測(cè)到的待分析顆粒的至少一個(gè)參數(shù)來(lái)產(chǎn)生定位流。

圖10是示出根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的用于在分析室110中分析顆粒的方法的流程圖。用于分析顆粒10的方法包括用于將待分析顆粒10引入容納定位流體的分析室110中的步驟(步驟s00)。在步驟s01中，分析裝置100、200可以要求用戶引入與待分析顆粒的期望最終位置即結(jié)尾(finale)有關(guān)的數(shù)據(jù)。該步驟是可選的。如果與顆粒的期望最終位置有關(guān)的數(shù)據(jù)不是用戶所引入的，則分析裝置100、200在步驟s02中從控制電路131的存儲(chǔ)器內(nèi)所存儲(chǔ)的一系列位置值中選擇與期望最終位置相對(duì)應(yīng)的值。該期望最終位置例如可以是基于針對(duì)顆粒10要執(zhí)行的分析的類型所選擇的。期望最終位置例如可以是分析儀器的物鏡的焦點(diǎn)、激光束的軌跡上的點(diǎn)或者分析裝置的引出通道處的分析室110的區(qū)域等。一旦選擇了最終位置，則該方法進(jìn)入步驟s03。如果顆粒的最終位置的值是由用戶直接插入的，則該方法從步驟s01直接進(jìn)入步驟s03。

在步驟s03中，控制電路131檢測(cè)分析室內(nèi)的顆粒的至少一個(gè)參數(shù)，其中在分析室內(nèi)，待分析顆粒以懸浮狀態(tài)處于定位流體中。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明可被稱為如下方法，其中顆粒的參數(shù)的檢測(cè)還包括顆粒的位置的檢測(cè)或者待分析顆粒在定位流體內(nèi)的位置和速度的檢測(cè)。具體地，待分析顆粒的至少一個(gè)參數(shù)例如可以包括顆粒10的當(dāng)前位置、顆粒10的當(dāng)前速度的值和/或其漂移方向。顯然，基于所需的分析和定位的要求和類型，待分析顆粒的參數(shù)可以僅包括上述參數(shù)其中之一或其它參數(shù)(諸如顆粒的大小、其密度和其重量等)。通常，可以考慮可能影響或調(diào)節(jié)顆粒的運(yùn)動(dòng)的各參數(shù)。

在步驟s04中，分析裝置判斷顆粒是否已位于諸如物鏡或光束的焦點(diǎn)等的期望最終位置。如果顆粒位于期望位置，則該方法進(jìn)入步驟s06，其中在該步驟s06中，分析裝置停用定位單元，以使分析室中的流體維持靜止。

如果在步驟s04中確定在期望位置中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顆粒，則在步驟s05中，分析電路如以上參考圖3～9所述使定位單元120進(jìn)行工作，從而使待分析顆粒從其當(dāng)前位置移動(dòng)至期望最終位置。在這種情況下，調(diào)整定位流，以還抵消由外營(yíng)力所引起的顆粒10的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)。之后，該方法進(jìn)入上述的步驟s06。

在顆粒運(yùn)動(dòng)步驟期間，基于所檢測(cè)到的待分析顆粒的至少一個(gè)參數(shù)來(lái)產(chǎn)生定位流。特別地，在根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例的分析裝置中使用定位流用于直接對(duì)抗待分析顆粒的運(yùn)動(dòng)。這種運(yùn)動(dòng)可以是由于擾動(dòng)或外力(諸如重力或?qū)α鬟\(yùn)動(dòng)等)而產(chǎn)生的待分析顆粒10的隨機(jī)運(yùn)動(dòng)、或者經(jīng)由定位流先前引入的顆粒10的運(yùn)動(dòng)。結(jié)果，在分析室110中，在不會(huì)在分析室內(nèi)產(chǎn)生待分析顆粒被俘獲的滯留區(qū)的情況下，存在定位單元120所產(chǎn)生的直接作用于顆粒的一個(gè)或多個(gè)定位流。另外，在分析室110中，在顆粒位于預(yù)定義位置的情況下，可以停用定位流。

換句話說(shuō)，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的分析裝置相反，在分析室110中，沒(méi)有產(chǎn)生用于在最小流點(diǎn)處俘獲顆粒的流梯度，而是通過(guò)使用定位流來(lái)驅(qū)動(dòng)顆粒。結(jié)果，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的裝置相反，在用于定位顆粒10的操作期間，待分析顆粒處的定位流的速度為非零：利用定位流在分析室110內(nèi)驅(qū)動(dòng)顆粒。另外，與根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知的分析裝置相反，不必生成產(chǎn)生針對(duì)顆粒的阱的連續(xù)流，而是利用按照需要所生成的可以停用的流來(lái)驅(qū)動(dòng)顆粒，從而避免昂貴流體的浪費(fèi)，并且使得能夠在分析室內(nèi)實(shí)現(xiàn)流體靜態(tài)情形。

最后，在步驟s07中，分析裝置100、200繼續(xù)進(jìn)行顆粒10的分析。特別地，分析裝置對(duì)分析數(shù)據(jù)進(jìn)行處理?？梢愿鶕?jù)基于現(xiàn)有技術(shù)已知的形式和方法來(lái)執(zhí)行這種分析。

如以上參考圖3～9已經(jīng)解釋的，同樣在根據(jù)本發(fā)明的方法中，可以通過(guò)對(duì)連接至分析室的一個(gè)或多個(gè)通道內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)流進(jìn)行選擇性控制來(lái)實(shí)現(xiàn)利用定位流的針對(duì)顆粒的位置的控制。特別地，在流的選擇性控制期間，可以注入或從分析室排出定位流體的至少一部分。

還表明，基于本發(fā)明的一個(gè)方面，臨時(shí)定位流是在機(jī)械或電氣元件不會(huì)與定位流體直接接觸的情況下產(chǎn)生的。

盡管已參考圖3～9并參考圖10的方法說(shuō)明了不同的實(shí)施例。但本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地理解，在可能的情況下，特別是還通過(guò)僅選擇不同的例示性實(shí)施例的一些特性并將這些特性組合到一起，可以組合這些不同的實(shí)施例。