本發(fā)明屬于分析化學領域，具體涉及氣相色譜技術分離測定鹽酸魯拉西酮中間體有關物質的方法。
背景技術：
：鹽酸魯拉西酮是一種具有雙重作用的新型抗精神病藥物，它對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力，對精神病患者的陽性和陰性癥狀均具有顯著療效。鹽酸魯拉西酮化學名為（3aR,4S,7R,7aS）-2-｛（1R,2R）-2-［4-（1,2-苯并異噻唑-3-基）哌嗪-1-亞甲基］環(huán)己基甲基｝六氫化-4,7-橋亞甲基-2H-異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，分子式為C28H36N4O2S·HCl。鹽酸魯拉西酮中間體化學名3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole，分子式為C11H13N3S，結構式為：在合成鹽酸魯拉西酮的過程中，需要控制一些重要中間體的純度，以減少副反應的發(fā)生和雜質的生成，從而提高產(chǎn)物收率和純度。鹽酸魯拉西酮中間體3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole的合成過程中可能引入的雜質有哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯。鹽酸魯拉西酮中間體中的雜質去除不完全，將會影響最終藥物純度和質量。因此，實現(xiàn)分離測定鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質，保證合成鹽酸魯拉西酮過程中反應物的純度，減少副反應的發(fā)生，提高產(chǎn)物收率和純度，在鹽酸魯拉西酮的生產(chǎn)及其質量控制方面具有重要的現(xiàn)實意義。技術實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種分離測定鹽酸魯拉西酮中間體3-(1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole有關物質的方法，從而實現(xiàn)對鹽酸魯拉西酮中間體純度的有效控制，減少副反應的發(fā)生，提高產(chǎn)物純度和收率。本發(fā)明所述的一種測定鹽酸魯拉西酮中間體有關物質的方法，是利用氣相色譜技術，用合適的溶劑將樣品溶解，采用聚硅氧烷類毛細管色譜柱；上述所說的溶劑可以為二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或幾種。上述所說的色譜柱選自Agilent、OHIOVALLEY或SGE等品牌的色譜柱。上述所說的色譜柱為中等極性或極性甲基聚硅氧烷類毛細管色譜柱。本發(fā)明所述的分離測定方法，可按照以下方法實現(xiàn)：1）取鹽酸魯拉西酮適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含鹽酸魯拉西酮100mg的溶液，作為供試品溶液；另取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為對照品溶液；2）設置進樣口溫度為150~200℃，載氣流速為0.5~2.0mL/min，程序升溫法，升溫程序為初始溫度50℃，維持3~5min，以每分鐘5℃~10℃的升溫速率至180℃，維持5~10min，檢測器溫度為250~320℃，分流比為1:1~50:1；3）取1）的樣品溶液1～3μL，注入氣相色譜儀，采用外標法計算各有關物質的含量，完成鹽酸魯拉西酮中間體有關物質的分離測定。其中：氣相色譜儀的型號，無特別要求，本發(fā)明采用的色譜儀為Agilent7890A氣相色譜儀檢測器：氫火焰離子化檢測器；色譜柱：DB-624毛細管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進樣口溫度：180℃；檢測器溫度：250℃；載氣（氮氣）流速：1.0mL/min；分流比：10:1；進樣體積：1μL柱箱升溫程序：本發(fā)明利用氣相色譜技術，采用甲基聚硅氧烷類中等極性毛細管色譜柱（30m′0.32mm,1.8mm），能快速有效地分離測定鹽酸魯拉西酮中間體的有關物質。本發(fā)明解決了鹽酸魯拉西酮中間體有關物質的分離測定問題，從而減少了合成鹽酸魯拉西酮過程中副反應的發(fā)生，提高了產(chǎn)物的收率，結果見附圖1~6。附圖說明：圖1為實施例1時空白溶劑（二甲基亞砜）的氣相色譜圖；圖2為實施例1時鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質氣相色譜圖；圖3為實施例1時鹽酸魯拉西酮中間體氣相色譜圖；圖4為實施例1時鹽酸魯拉西酮中間體中加入了各有關物質的氣相色譜圖；圖5為實施例2時鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質氣相色譜圖；圖6為實施例3時鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質氣相色譜圖。具體實施方式：以下實施例用于進一步理解本發(fā)明，但不限于本實施的范圍。以下通過實例形式，對本發(fā)明涉及的鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質檢測方法作進一步的詳細說明，但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例，凡基于本發(fā)明上述內容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。實施例1儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測器：氫火焰離子化檢測器；色譜柱：DB-624毛細管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進樣口溫度：180℃；檢測器溫度：250℃；載氣（氮氣）流速：1.0mL/min；分流比：10:1；進樣體積：1μL。柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時間（min）/505101807實驗步驟：取鹽酸魯拉西酮適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含鹽酸魯拉西酮100mg的溶液，作為供試品溶液；取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為對照品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。按上述色譜條件進行分析，記錄色譜圖。結果見附圖1~4，圖1為空白溶劑色譜圖；圖2中保留時間8.501min、10.494min、和14.898min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪。圖3中保留時間8.497min的色譜峰為乙酸乙酯，14.894min的色譜峰為哌嗪。圖4中保留時間8.498min、10.489min、和14.896min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪。圖1~圖4表明：本發(fā)明的方法，可以有效地將鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質分離，并可以準確定量檢測各有關物質。實施例2儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測器：氫火焰離子化檢測器；色譜柱：DB-624毛細管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進樣口溫度：190℃；檢測器溫度：250℃；載氣（氮氣）流速：1.0mL/min；分流比：10:1；進樣體積：1μL柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時間（min）/505101807實驗步驟：取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。將上述供試品溶液和空白溶液分別注入氣相色譜儀，按上述色譜條件進行分析，記錄色譜圖。結果見附圖5，圖5中保留時間8.500min、10.485min、和14.902min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪，此方法可以有效地分離測定鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質。實施例3儀器與條件色譜儀：Agilent7890A氣相色譜儀；檢測器：氫火焰離子化檢測器；色譜柱：DB-624毛細管色譜柱（Agilent，30m′0.32mm,1.8mm）；進樣口溫度：180℃；檢測器溫度：250℃；載氣（氮氣）流速：1.1mL/min；分流比：10:1；進樣體積：1μL。柱箱升溫程序：升溫速率（℃/min）溫度（℃）保持時間（min）/505101807實驗步驟：取哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯適量，加二甲基亞砜溶解制成每1ml中含哌嗪、正丁醇和乙酸乙酯各約0.5mg的溶液，作為供試品溶液；另取二甲基亞砜作為空白溶液。將上述供試品溶液和空白溶液分別注入氣相色譜儀，按上述色譜條件進行分析，記錄色譜圖。結果見附圖5，圖5中保留時間8.097min、10.101min、和14.516min的色譜峰分別為乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪，此方法可以有效地分離測定鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質。本發(fā)明對所述鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質分析方法的以下項目進行了驗證：1、系統(tǒng)適用性實驗取鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質適量，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成含鹽酸魯拉西酮中間體及其有關物質的供試液。按實施例1的色譜條件進行分析，記錄色譜圖。由圖1~圖4可知，在此條件下乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪與其相鄰峰之間分離度良好，溶劑和鹽酸魯拉西酮中間體其他雜質均不干擾乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪的測定，此方法用于分離測定鹽酸魯拉西酮中間體各有關物質系統(tǒng)適用性良好。2、進樣重復性試驗將鹽酸魯拉西酮中間體的有關物質乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪供試液，按實施例1的色譜條件，重復進樣6次，考察方法的重復性。由結果可加，該方法進樣重復性良好：3、定量限、檢測限取鹽酸魯拉西酮的有關物質乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解樣品，配制成響應的供試液，再精密量取供試液適量，逐級稀釋，按實施例1的色譜條件進樣考察。各有關物質的定量限和檢測限數(shù)據(jù)如下表所示：4、線性取鹽酸魯拉西酮有關物質乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解，配制成各有關物質貯備液；精密量取各有關物質貯備液，分別稀釋成定量限濃度、50%、80%、100%和120%限度濃度的供試品溶液，將各溶液按實施例1的色譜條件進樣考察，結果見下表：。5、準確度取鹽酸魯拉西酮有關物質乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪適量，精密稱定，分別用二甲基亞砜溶解，配制成各有關物質貯備液；精密量取各有關物質貯備液適量，用二甲基亞砜稀釋，分別配成80%、100%和120%限度濃度的準確度試驗溶液。取鹽酸魯拉西酮約100mg，分別用上述80%、100%和120%限度濃度的準確度試驗溶液1mL溶解，作為80%、100%和120%供試品溶液，各濃度水平供試品溶液平行配制3份；另取鹽酸魯拉西酮約100mg，加入1mL二甲基亞砜溶解，作為空白樣品溶液。將上述溶液按實施例1的色譜條件進樣考察，進樣結果見下表：。6、耐用性通過微調進樣口溫度、載氣流速、檢測器溫度和色譜柱品牌等色譜條件，我們進一步考察了方法的耐用性。結果發(fā)現(xiàn)，該方法對不同品牌的色譜柱、進樣口溫度變化±5℃、載氣流速變化±0.1mL/min、檢測器溫度變化±5℃等條件下耐用性良好。在不同品牌色譜柱、不同進樣口溫度、載氣流速及檢測器溫度條件下，鹽酸魯拉西酮有關物質乙酸乙酯、正丁醇和哌嗪的保留時間變化不大，且均能達到有效分離。當前第1頁1 2 3