在處置周期期間的白血細(xì)胞監(jiān)測的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于在處置周期期間的白血細(xì)胞監(jiān)測的方法與裝置，并且具體涉及用 于預(yù)測白血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并且尤其是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法和裝置。
【背景技術(shù)】
[0002] 許多化療處置常常是在門診的基礎(chǔ)上被施予的，其中，該處置通常包括許多處置 周期。每個(gè)周期的持續(xù)時(shí)間通常可以為約2-3周。在每個(gè)周期期間，化療藥物不僅影響諸 如腫瘤細(xì)胞的快速分裂的細(xì)胞，而且還影響骨髓中的多能干細(xì)胞，多能干細(xì)胞是前期的血 細(xì)胞?；熖幹靡虼艘矞p少了患者的白血細(xì)胞計(jì)數(shù)。如果白血細(xì)胞計(jì)數(shù)降至太低，尤其是 如果中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低并且患者經(jīng)歷中性粒細(xì)胞減少癥，則這能夠?qū)⒒颊咧糜诳赡芡{ 生命的感染的增加的風(fēng)險(xiǎn)中，并且能夠?qū)е禄熖幹玫南乱恢芷诘难舆t，同時(shí)可能降低處 置的效力。
[0003] 在有希望及時(shí)恢復(fù)用于下一周期的開始之前的周期期間，不同白血細(xì)胞的計(jì)數(shù)降 至最低的點(diǎn)，被稱作最低點(diǎn)。如果在最低點(diǎn)的計(jì)數(shù)太低，或者如果患者在最低點(diǎn)處或附近出 現(xiàn)發(fā)熱，則這被歸類為副作用。
[0004] 已經(jīng)提出為了支持化療處置而監(jiān)測白血細(xì)胞計(jì)數(shù)，尤其是絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) (ANC)?？偟陌籽?xì)胞計(jì)數(shù)由許多亞種群構(gòu)成，主要是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞。在 一些情況下，ANC可以是主要臨床感興趣的。因此可以在預(yù)計(jì)的最低點(diǎn)之前測得ANC，并在 ANC在特定閾值以下時(shí)生成警報(bào)。然而，為了允許在需要時(shí)采取預(yù)防動作，必須使用保守閾 值，從而得到需要由健康護(hù)理專業(yè)人員考慮的大量警報(bào)。
[0005] 也可以在開始下一周期之前測得ANC，并且如果在周期結(jié)束時(shí)恢復(fù)的計(jì)數(shù)太低而 不能安全地允許施予下一化療劑量，則可以延遲處置。然而，取消規(guī)劃的處置能夠造成對患 者和健康護(hù)理提供者而言的排程問題。在后期被取消的預(yù)約可能導(dǎo)致對健康護(hù)理提供者的 資源的非最佳使用。而且允許足夠的時(shí)間以確保其細(xì)胞計(jì)數(shù)已經(jīng)恢復(fù)的患者參加處置的 下一機(jī)會，可能導(dǎo)致在處置之前的延遲，該延遲比實(shí)際需要的更久，這可能影響總體處置效 力。
[0006] 因此期望提供對于患者而言方便的監(jiān)測白血細(xì)胞計(jì)數(shù)的改進(jìn)的方法，以供用于對 化療處置的管理中。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種針對對象預(yù)測在化療處置周期內(nèi)的至少一個(gè) 白血細(xì)胞成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的方法，所述方法包括：取得在所述周期內(nèi)的對所述對象的所述 白血細(xì)胞成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的至少一個(gè)測量結(jié)果；識別與針對所述對象的所述至少一個(gè)測量 結(jié)果匹配的白血細(xì)胞計(jì)數(shù)的至少一個(gè)模型化軌跡；并且基于所述至少一個(gè)模型化軌跡來識 別在所述周期中的稍后日期和/或下一周期的開始時(shí)可能的細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0008] 識別至少一個(gè)模型化軌跡的所述步驟可以包括取得適合于所述對象的軌跡的參 考集；以及根據(jù)所述參考集來識別與針對所述對象的所述至少一個(gè)測量結(jié)果匹配的軌跡的 選擇集。
[0009] 可以通過識別對應(yīng)于所述對象的模型參數(shù)和參數(shù)變化的集，并針對識別的參數(shù)值 的每個(gè)實(shí)例對軌跡進(jìn)行建模，來針對所述對象對軌跡的所述參考集進(jìn)行建模。至少一個(gè)對 象參數(shù)或變化可以是基于適合于所述對象的群體平均的。
[0010] 所述方法可以包括預(yù)測細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)。在該情況下，所述方法可以包括將所述 選擇集的所述軌跡的平均最低點(diǎn)確定為所預(yù)測的細(xì)胞計(jì)數(shù)最低點(diǎn)。在所預(yù)測的細(xì)胞計(jì)數(shù)最 低點(diǎn)在閾值水平以下時(shí)可以生成警報(bào)。
[0011] 所述方法可以額外地包括以下中的至少一項(xiàng)：識別所述選擇集的軌跡中具有在閾 值水平以下的最低點(diǎn)的比例；并且確定所述選擇集的所述軌跡的最低點(diǎn)值的范圍。
[0012] 所述選擇集的軌跡中具有在閾值水平以下的最低點(diǎn)的比例可以被識別為風(fēng)險(xiǎn)水 平。所述選擇集的所述軌跡的最低點(diǎn)值的范圍可以被識別為置信水平。
[0013] 所述方法可以額外地或備選地包括識別在預(yù)計(jì)的當(dāng)前周期的結(jié)束和/或下一周 期的開始時(shí)或附近的所述細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0014] 所述細(xì)胞計(jì)數(shù)可以是絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0015] 所述至少一個(gè)模型化軌跡可以是使用造血模型來生成的。
[0016] 白血細(xì)胞計(jì)數(shù)的至少一個(gè)模型化軌跡可以對接受處置的所述對象進(jìn)行建模以模 擬白血細(xì)胞產(chǎn)生。
[0017] 本發(fā)明還涉及用于預(yù)測至少一個(gè)白血細(xì)胞成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的裝置。因此在本發(fā)明 的另一方面中，提供了一種用于針對對象預(yù)測在化療處置周期內(nèi)的至少一個(gè)白血細(xì)胞成分 的細(xì)胞計(jì)數(shù)的裝置，所述裝置包括：數(shù)據(jù)輸入接口，其用于接收對所述對象的所述白血細(xì)胞 成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的至少一個(gè)測量結(jié)果；以及處理器，其被配置為識別與針對所述對象的所 述至少一個(gè)測量結(jié)果匹配的白血細(xì)胞計(jì)數(shù)的至少一個(gè)模型化軌跡；并且基于所述至少一個(gè) 模型化軌跡來識別在所述周期中的稍后日期和/或下一周期開始時(shí)可能的細(xì)胞計(jì)數(shù)。
[0018] 所述處理器可以適于詢問包括適合于所述對象的軌跡的參考集的數(shù)據(jù)庫，從而根 據(jù)所述參考集來識別與針對所述對象的所述至少一個(gè)測量結(jié)果匹配的軌跡的選擇集。
[0019] 本發(fā)明在另外的方面提供一種計(jì)算機(jī)程序產(chǎn)品，包括計(jì)算機(jī)可讀代碼，所述計(jì)算 機(jī)可讀代碼在由適當(dāng)?shù)挠?jì)算機(jī)或處理器運(yùn)行時(shí)，被配置為令所述計(jì)算機(jī)或所述處理器執(zhí)行 上述方法。
【附圖說明】
[0020] 為了更好地理解本發(fā)明，以及為了更清楚地示出可以如何實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，現(xiàn)在將僅 通過范例的方式來參考附圖，在附圖中：
[0021] 圖1圖示根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的方法的流程圖；
[0022] 圖2示出細(xì)胞計(jì)數(shù)軌跡的選擇集的繪圖；
[0023] 圖3示出使用本發(fā)明的方法預(yù)測的ANC最低點(diǎn)相對于測量的ANC的繪圖；
[0024] 圖4圖示在被施予生長因子和沒有被施予生長因子的兩種情況下預(yù)測的ANC軌跡 的選擇集；并且
[0025] 圖5圖示根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例的系統(tǒng)。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 本發(fā)明的實(shí)施例使用諸如造血模型的生物物理模型來提供對諸如絕對中性粒細(xì) 胞計(jì)數(shù)（ANC)的至少一個(gè)白血細(xì)胞成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的預(yù)測。在一些實(shí)施例中，對所述模型 的隨機(jī)使用能夠被用于識別與可用數(shù)據(jù)一致的許多可能的未來情境，并且所識別的情境能 夠被分析以確定期望的信息，例如中性粒細(xì)胞減少癥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0027] 對化療對各個(gè)白血細(xì)胞成分的細(xì)胞計(jì)數(shù)的作用進(jìn)行建模的各種生物物理模 型是已知的。例如，各種生物物理模型被描述在M. Sanstrom等人的文章 "Population analysis of the pharmacokinetics and the haematological toxicity of the fIuor ouraciI-epirubicin-cycIophosphamide regimen in breast cancer patients"（Cancer Chemother Pharmacol，第 58 卷，第 143 至 156 頁，2006 年）中，以及還在 Elena Soto 等 人的文章"Semi-mechanistic population pharmacokinetic/pharmacodynamic model for neutropenia following therapy with the Plk-Iinhibitor BI 2536and its application in clinical development"（Cancer Chemother Pharmacol，DOI 10. 1007/ S00280-009-1223-2, 2010年）中，在此通過引用將其內(nèi)容并入本文。
[0028] 這些模型使用諸如劑量、腎功能、處置前ANC、體表面積和成熟平均通過時(shí)間的對 象參數(shù)，以便針對正在經(jīng)歷化療的對象，對細(xì)胞計(jì)數(shù)可以如何隨著時(shí)間變化進(jìn)行建模。所述 模型在數(shù)學(xué)上由關(guān)聯(lián)的一階微分方程組定義，所述方程能夠被實(shí)施在適當(dāng)?shù)奶幚砥魃弦栽?給定特定參數(shù)組的情況下確定細(xì)胞計(jì)數(shù)軌跡，即細(xì)胞計(jì)數(shù)將如何隨著時(shí)間變化的指示。
[0029] 應(yīng)當(dāng)指出，諸如由Soto等人提出的模型不一定必需特定于中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，而是 能夠被用于在假設(shè)使用正確的參數(shù)的情況下對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)或總的白血 細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行建模。將認(rèn)識到，在現(xiàn)實(shí)中，這些細(xì)胞類型的成熟過程是不同的，并且更為 復(fù)雜的模型已經(jīng)將此考慮在內(nèi)（參見例如Caroline ColijruMichael C Mackey[McGill] 的文章 "A mathematical model of hematopoiesis I. Periodic chronic myelogenous leukemia"（Journal of Theoretical Biology，第 237 卷，第 117 至 132 頁，2005 年））。
[0030] 由Soto等人描述的模型對于許多實(shí)施例是足夠的并且能夠被用于在給定適當(dāng)?shù)?輸入?yún)?shù)組的情況下確定絕對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC)軌跡。下文的描述將討論對ANC的建 模，但是將理解，在其他實(shí)施例中，所述模型可以額外地或備選地被用于對淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、 單核細(xì)胞計(jì)數(shù)和/或總的白