的漏端。
[0020] 所述的用于LC振蕩器原位自校準(zhǔn)的開關(guān)電容電路具體結(jié)構(gòu)如圖2所示，由S個(gè) nMOS管Ms、M4、Ms,二個(gè)電阻R1、R2,二個(gè)電容C2、C3;各元件的連接關(guān)系為：nM0S管Ms和M4 的源端接在一起接地，nMOS管Ms和M4的柵端相連接再與nMOS管M5的柵端相連，M5的漏端 接nMOS管Ms的漏端，nMOS管Mg的源端接nMOS管M4的漏端；電阻R1的一端接nMOS管M3 的漏端，另一端接電源，電阻R2的一端接nMOS管M4的漏端，另一端接電源；電容C2的一端 接nMOS管Ms的漏端，另一端為開關(guān)電容的左端，電容C3的一端接M4的漏端，另一端為開關(guān) 電容的右端。
[0021] 本實(shí)施例中，如圖2所示，開關(guān)電容C2、C3的值為24. 5巧，遠(yuǎn)小于3. 7pF的固定電 容。，因此開關(guān)電容的引入只會(huì)使輸出頻率發(fā)生輕微的變化，運(yùn)也保證了開關(guān)前后輸出噪 聲間的相關(guān)性，有利于校準(zhǔn)的效果。在滴加磁顆粒之前，開關(guān)電容狀態(tài)W-個(gè)固定的周期隨 時(shí)間進(jìn)行開關(guān)切換，通過頻率計(jì)數(shù)器讀取輸出頻率，計(jì)算多組開關(guān)前后的頻率差值并取平 均值。隨后，滴入經(jīng)過磁顆粒標(biāo)記的待測(cè)樣本，重復(fù)滴加磁顆粒前的操作，按照相同的周期 進(jìn)行開關(guān)切換，讀取并計(jì)算滴加磁顆粒后的頻率差值。由于滴加磁顆粒前后的頻率差值只 與開關(guān)電容和磁顆粒的引入有關(guān)，因此可W通過后續(xù)的數(shù)據(jù)處理從滴加磁顆粒前后的頻率 差值中讀取出有用信號(hào)。
[0022] 本發(fā)明提出基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的檢測(cè)原理如下：首先，通過開關(guān) 電容的狀態(tài)切換，在固定電容C。的基礎(chǔ)上人為地引入一個(gè)微小的AC電容變化，運(yùn)樣開關(guān) 前后的頻率差值fwfwt,1經(jīng)過數(shù)學(xué)近似（由于開關(guān)電容值A(chǔ)C遠(yuǎn)小于C。，近似誤差可W忽略） 可W用式（1)表示，其中L。代表固定電感值，fwf代表開關(guān)電容關(guān)斷時(shí)的輸出頻率，f。。代表 開關(guān)電容導(dǎo)通時(shí)的輸出頻率。滴加磁顆粒之后進(jìn)行同樣的操作，讀取并計(jì)算一組頻率差值 frffset,2,此時(shí)由于磁顆粒的引入fDffset,2將變化為式似的形式，其中L0+AL代表滴加磁顆 粒后變化的電感值，f'Wf代表開關(guān)電容關(guān)斷時(shí)的輸出頻率，f'。。代表開關(guān)電容導(dǎo)通時(shí)的輸 出頻率。由于滴加磁顆粒前后的頻率差值只與磁顆粒的引入有關(guān)，因此我們可W通過后續(xù) 的數(shù)據(jù)處理從滴加磁顆粒前后的頻率差值中提取出由磁顆粒引入的相對(duì)頻率變化Af/f。， 從而反映出待測(cè)樣本的濃度大小，如式（3)所示。
[0026] 其中Af為由磁顆粒引入的頻率變化，fc=fwf代表開關(guān)電容關(guān)斷時(shí)的輸出頻率， 即原始頻率。
[0027] 在整個(gè)原位自校準(zhǔn)過程中，只要保證開關(guān)時(shí)間間隔足夠短，開關(guān)電容引入的容值 遠(yuǎn)小于固定電容，則整個(gè)過程中的數(shù)值近似都可W認(rèn)為是準(zhǔn)確的。本發(fā)明通過在LC振蕩器 中加入一個(gè)開關(guān)電容來模擬之前的差分操作，可W看到，最終的有用信號(hào)只與fwfwt有關(guān)， 如果開關(guān)切換時(shí)間很短，可W近似地認(rèn)為環(huán)境中的噪聲，如電源電壓波動(dòng)、溫度波動(dòng)等，在 運(yùn)微小的時(shí)間間隔內(nèi)不足W對(duì)輸出信號(hào)產(chǎn)生影響，此時(shí)頻率差值tffwt只與引入了的微小 電容有關(guān)。通過運(yùn)種辦法，噪聲抑制不再需要額外的參考區(qū)，減少了一倍的片上面積和實(shí)現(xiàn) 成本，提高了檢測(cè)靈敏度，并且在形成微陣列之后使得布局布線和編碼譯碼控制都大大簡(jiǎn) 化。
[0028] 綜合W上分析，本發(fā)明提出的基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的磁敏生物傳感 器的實(shí)施例測(cè)試流程如下：
[0029] a.點(diǎn)樣儀點(diǎn)樣，在忍片表面固定探針分子；
[0030] b.未滴加磁顆粒之前，每隔0.Is切換開關(guān)電容，測(cè)得多組頻率差值取平均，進(jìn)一 步降低熱噪聲；
[0031] C.滴加待檢測(cè)生物樣本，等待5-10分鐘，確保生物樣本和探針分子發(fā)生反應(yīng)；
[0032] d.加PBS溶液清洗忍片表面，沖洗掉非特異性結(jié)合的生物大分子；
[0033] e.再進(jìn)行開關(guān)切換操作，測(cè)得多組數(shù)據(jù)頻率差值，求平均；
[0034] f.重復(fù)上述步驟，串行遍歷微陣列20個(gè)檢測(cè)區(qū)；
[0035] g.將測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行后端數(shù)據(jù)處理；
[0036] 為了驗(yàn)證本發(fā)明提出的基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的磁敏生物忍片的正 確性與實(shí)效性，采用0. 18ymCMOS工藝針對(duì)工作在1. 4GHz片上LC振蕩器生物忍片電路實(shí) 施例進(jìn)行了優(yōu)化設(shè)計(jì)與流片驗(yàn)證，其電路結(jié)構(gòu)如圖1，其中LC振蕩器輸出信號(hào)經(jīng)緩沖器隔 離通過混頻器下變頻到中頻信號(hào)，混頻器的本振信號(hào)L0由片外信號(hào)源提供，輸出信號(hào)經(jīng)片 外頻率計(jì)數(shù)器讀數(shù)。通過本發(fā)明提出的檢測(cè)實(shí)施例流程中一些關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)與指標(biāo)于下表 中列出：
[0038] 其余部分的電路如電源管理模塊（LD0)、混頻器、編碼譯碼器、緩沖器和低通濾波 器等均采用標(biāo)準(zhǔn)的電路結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)。
[0039] 本發(fā)明對(duì)生物忍片的關(guān)鍵指標(biāo)如檢測(cè)靈敏度、動(dòng)態(tài)檢測(cè)范圍、噪聲抑制效果和相 位噪聲等進(jìn)行了測(cè)試分析，其測(cè)試結(jié)果的曲線分別于圖3、圖4和圖5中給出。圖3中實(shí)屯、 圓圈代表不同數(shù)量的磁顆粒產(chǎn)生的頻率變化，磁顆粒數(shù)目由光學(xué)電鏡觀察確定，虛線為經(jīng) 過原位校準(zhǔn)技術(shù)之后的等效噪底。圖4中灰色曲線代表未校準(zhǔn)前的頻率波動(dòng)，黑色曲線代 表校準(zhǔn)后的頻率波動(dòng)。圖5是由頻譜儀測(cè)得的忍片相位噪聲性能。其中縱坐標(biāo)為相位噪聲， 單位為地c/化，橫坐標(biāo)為相對(duì)于載波的頻率偏移，單位為化。相位噪聲在IMHz頻率偏移處 為-123地c/Hz。
[0040] 從測(cè)試結(jié)果來看，本發(fā)明提出的基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的磁敏生物 忍片的實(shí)施例實(shí)現(xiàn)了超過80地的動(dòng)態(tài)檢測(cè)范圍，在校準(zhǔn)之后頻率波動(dòng)噪底可W降低至 89細(xì)Z，驗(yàn)證了提出的噪聲抑制技術(shù)的可行性。該忍片檢測(cè)靈敏度理論上最低可W檢測(cè)到7 個(gè)直徑500nm尺寸的磁顆粒，該檢測(cè)靈敏度已經(jīng)達(dá)到lOpg/ml的標(biāo)準(zhǔn)，超過了絕大部分商用 的光學(xué)或者電化學(xué)檢測(cè)儀器，而且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)范圍也達(dá)到現(xiàn)有產(chǎn)品中最好的指標(biāo)。與此同時(shí)， 應(yīng)用該方法實(shí)現(xiàn)的生物忍片尺寸和成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于現(xiàn)有的儀器，為小型化、便攜性的醫(yī)用檢 測(cè)設(shè)備提供了一種很有潛力的途徑。系統(tǒng)相位噪聲在IMHz頻偏處可W達(dá)到-123地c/化，保 證了較好的噪聲指標(biāo)。綜上所述，該忍片各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到了同類生物檢測(cè)設(shè)備的最高水平， 從而驗(yàn)證了本發(fā)明的正確性和實(shí)效性。
[0041] 總之，W上所述僅為本發(fā)明在具體CMOS工藝下與具體磁敏生物傳感器的驗(yàn)證實(shí) 例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的LC振蕩器磁敏生物傳感器，采用片上LC 振蕩器作為檢測(cè)模塊，利用磁顆粒引起的感值變化來檢測(cè)輸出頻率的變化，其特征在于，該 傳感器包括：CMOS片上的n個(gè)LC振蕩器傳感單元、n個(gè)用于LC振蕩器原位自校準(zhǔn)的開關(guān) 電容、電源管理模塊、緩沖器、編碼/譯碼器、混頻器、低通濾波器，以及片外頻率計(jì)數(shù)器；其 中，n個(gè)開關(guān)電容與n個(gè)LC振蕩器傳感單元組成傳感器微陣列，n為正整數(shù)；每個(gè)LC振蕩 器傳感單元的輸出端接一個(gè)開關(guān)電容，電源管理模塊的輸出連接編/譯碼與檢測(cè)區(qū)使能信 號(hào)電路的輸入，并通過編/譯碼與檢測(cè)區(qū)使能信號(hào)電路的n個(gè)輸入端分別連接LC振蕩器陣 列中n個(gè)LC振蕩器單元的電源端；傳感器微陣列的輸出端接緩沖器的輸入端，緩沖器的輸 出端接混頻器的輸入端，混頻器的本振LO端接片外的外加本振信號(hào)，混頻器的輸出端接低 通濾波器的輸入端，低通濾波器的輸出端接緩沖器的輸入端，緩沖器的輸出端為芯片輸出， 并接片外的頻率計(jì)數(shù)器。2. 如權(quán)利要求1所述傳感器，其特征在于，所述LC振蕩器傳感單元由兩個(gè)nMOS管、第 一電容、一個(gè)差分電感組成，開關(guān)電容和LC振蕩器傳感單元中各元器件的連接關(guān)系為：第 一 nMOS管和第二nMOS管的源端接在一起，再接電流源的一端，電流源的另一端接地；第一 nMOS管的柵端接第二nMOS管的漏端，第二nMOS管的柵端接第一 nMOS管的漏端；第一 nMOS 管的漏端接第一電容的一端并接差分電感的左端，第一電容的另一端接第二nMOS管的漏 端并接差分電感的右端，差分電感的中間端為電源端；用于LC振蕩器原位自校準(zhǔn)的開關(guān)電 容的左端接第一 nMOS管和第二nMOS管的源端接在一起，再接電流源的一端，電流源的另一 端接地；第一 nMOS管的漏端，該開關(guān)電容的右端接第一 nMOS管和第二nMOS管的源端接在 一起，再接電流源的一端，電流源的另一端接地；第二nMOS管的的漏端。3. 如權(quán)利要求1或2所述傳感器，其特征在于，所述的用于LC振蕩器原位自校準(zhǔn)的開 關(guān)電容電路由三個(gè)nMOS管，二個(gè)電阻，二個(gè)電容；各元件的連接關(guān)系為：第三nMOS管和第 四nMOS管的源端接在一起接地，第三nMOS管和第四nMOS管的柵端相連接再與第五nMOS 管的柵端相連，第五nMOS管的漏端接第三nMOS管的漏端，第五nMOS管的源端接第四nMOS 管的漏端；第一電阻的一端接第三nMOS管的漏端，第一電阻的另一端接電源，第二電阻的 一端接第四nMOS管的漏端，第二電阻的另一端接電源；第二電容的一端接第三nMOS管的漏 端，第二電容的另一端為開關(guān)電容的左端，第三電容的一端接第四nMOS管的漏端，第三電 容的另一端為開關(guān)電容的右端。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種基于片上開關(guān)電容原位自校準(zhǔn)技術(shù)的LC振蕩器磁敏生物傳感器，屬于生物傳感器技術(shù)領(lǐng)域，該傳感器包括：CMOS片上的n個(gè)LC振蕩器傳感單元、n個(gè)用于LC振蕩器原位自校準(zhǔn)的開關(guān)電容、電源管理模塊、緩沖器、編碼/譯碼器、混頻器、低通濾波器，以及片外頻率計(jì)數(shù)器；其中，n個(gè)開關(guān)電容與n個(gè)LC振蕩器傳感單元組成傳感器微陣列，n為正整數(shù)；每個(gè)LC振蕩器傳感單元的輸出端接一個(gè)開關(guān)電容。在實(shí)現(xiàn)良好噪聲抑制效果的基礎(chǔ)上，節(jié)省片上面積，降低了成本和復(fù)雜度，提高了檢測(cè)靈敏度。經(jīng)過流片實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，應(yīng)用該原位校準(zhǔn)技術(shù)的生物芯片各項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到同類技術(shù)的最高水平。
【IPC分類】G01N27/02
【公開號(hào)】CN105116018
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510378455
【發(fā)明人】張雷, 耿金文, 錢鶴
【申請(qǐng)人】清華大學(xué)
【公開日】2015年12月2日
【申請(qǐng)日】2015年7月1日