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      胃泌素-17作為具有增加的數(shù)種相關(guān)后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的萎縮性胃炎的生物標(biāo)志物的用圖

      文檔序號:9488385閱讀:995來源:國知局
      胃泌素-17作為具有增加的數(shù)種相關(guān)后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的萎縮性胃炎的生物標(biāo)志物的用圖
      【專利說明】胃泌素-17作為具有增加的數(shù)種相關(guān)后發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的萎縮性胃炎的生物標(biāo)志物的用途
      [0001]背景信息
      本發(fā)明涉及胃泌素-17作為用于制造檢測劑的生物標(biāo)志物的用途,該檢測劑被用于篩查無癥狀的對象或檢查那些具有消化不良癥狀的對象,意圖揭示健康的胃粘膜或具有許多相關(guān)后發(fā)病的消化性潰瘍或萎縮性胃炎風(fēng)險(xiǎn)增加的病況。任選地,該檢測劑也測量幽門螺桿菌{Helicobacter pylori)抗體的水平。
      [0002]幽門螺桿菌是寄居于鄰近胃粘膜的表面上皮細(xì)胞的粘液中和細(xì)胞間隙中的螺旋形革蘭氏陰性細(xì)菌。該細(xì)菌顯然通過口從一個(gè)人向另一個(gè)人轉(zhuǎn)移。該細(xì)菌對胃粘膜的影響為炎癥反應(yīng),其由各種各樣的炎癥介質(zhì)物質(zhì)介導(dǎo)。如果不根除,急性幽門螺桿菌感染保留持久,引發(fā)慢性胃炎。由于幽門螺桿菌感染和慢性胃炎緊密相關(guān),已經(jīng)證實(shí)這種細(xì)菌感染是胃癌發(fā)展過程中的致病因素之一。在早期階段根除幽門螺桿菌感染可防止萎縮性胃炎的發(fā)展并從而降低胃癌的風(fēng)險(xiǎn)(US 6,696,262)。
      [0003]據(jù)估計(jì)所有胃癌(GC)病例的50%通過自幽門螺桿菌(HP)相關(guān)胃炎進(jìn)展至粘膜萎縮、腸化生(頂)、發(fā)育異常、至侵襲性腺癌的“Correa級聯(lián)”發(fā)展而來。將萎縮性胃炎(AG)和頂作為癌前病況的觀念是以證明在患有AG的患者中GC的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加的長期前瞻性群組研究為基礎(chǔ)的,AG目前被認(rèn)為是單一的最強(qiáng)效的獨(dú)立GC風(fēng)險(xiǎn)因子。帶有活檢的胃鏡檢查是歷史悠久的用于診斷和分級這些胃的癌前損傷(最近被WHO重新分類為上皮內(nèi)瘤形成(IEN),以規(guī)避以往分類的令人不滿意的評判間一致性)的方法。近來,基于ELISA的測定(GastroPanel?)被設(shè)計(jì)用于測量以下四種胃特異性生物標(biāo)志物的血清濃度:胃蛋白酶原I(PGI)和II (PGII)、胃泌素-17 (G-17)和HP IgG抗體(IgG-HP),使之成為第一種用于測定處于GC風(fēng)險(xiǎn)中的對象(即那些患有AG和/或HP的對象)的非侵入性診斷工具。
      [0004]如正在敘述的,萎縮性胃炎(AG)是與胃癌顯著增加的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的疾病,是迄今為止已知的單一的最重要的胃癌(GC)的前兆病況。另一方面,幽門螺旋菌感染在胃炎及隨后的AG發(fā)展過程中是最重要的病原體。在胃竇(antrum)中的AG和幽門螺桿菌感染可導(dǎo)致GC和消化性潰瘍疾病。眾所周知在胃體(corpus)中少數(shù)AG病例由自身免疫機(jī)制發(fā)展形成。GC的風(fēng)險(xiǎn)在遭受嚴(yán)重胃體粘膜萎縮的患者中是其健康的對應(yīng)者的4-5倍高。這種風(fēng)險(xiǎn)在胃竇患有嚴(yán)重萎縮的患者中是健康的對象的18倍高,當(dāng)在胃竇和胃體中都存在嚴(yán)重萎縮(即患有嚴(yán)重全胃萎縮(panatrophy))時(shí)這種風(fēng)險(xiǎn)將增加到高達(dá)90倍。
      [0005]幽門螺桿菌感染通常始于胃竇并首先引起急性淺表性HP胃炎。該感染引起在血清中的HP抗體(HPAB)滴度水平升高,作為急性炎癥的結(jié)果常常也上調(diào)胃泌素-17的水平。如果HP感染保持不治療,它還漸漸地影響胃體粘膜,結(jié)果患上淺表性和慢性HP胃炎。如果不加以治療,所述HP胃炎變?yōu)槁缘牟⒁鹫衬のs,這種萎縮可逐步地涉及胃竇或胃體或者兩者。
      [0006]除幽門螺桿菌感染之外,萎縮性胃炎還能通過復(fù)雜的自身免疫機(jī)制發(fā)展。因此,患有幽門螺桿菌感染或自身免疫疾病的患者處于增加的萎縮性胃炎風(fēng)險(xiǎn)下,萎縮性胃炎帶來增加的胃癌和食道癌及幾種其他病癥(例如與維生素B12、鋅、鐵和鈣的缺乏以及一些藥物的吸收不良相關(guān)的疾病)的風(fēng)險(xiǎn)。
      [0007]AG和GC的流行程度隨年齡增加而升高,且兩種疾病的風(fēng)險(xiǎn)在年齡>45歲的對象中為最高。老年人中GC的大部分為通過AG至GC次序發(fā)展得來的腸亞型。由于老年人中的高癌癥風(fēng)險(xiǎn),目前一致建議推薦對所有消化不良的老年人以及那些45 (50)歲以上的人進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查。
      [0008]依據(jù)目前的臨床實(shí)踐,胃檢查的常規(guī)程序包括胃鏡檢查,該檢查是一種讓大多數(shù)對象感到不舒服的入侵性診斷工具。因此,需要簡單的、非侵入性的診斷工具,其是快速實(shí)施且節(jié)約成本的檢測劑,以檢測處于消化性潰瘍疾病、萎縮性胃炎及其所有可能后果的增加的風(fēng)險(xiǎn)中的對象。
      發(fā)明概要
      [0009]本發(fā)明的目的在于至少解決現(xiàn)有技術(shù)的一些問題。具體而言,本發(fā)明的目的在于提供用于篩查無癥狀的對象或檢查具有指示萎縮性胃炎的癥狀和/或生物標(biāo)志物的對象的方法和檢測劑。
      [0010]此外,本發(fā)明的目的在于提供用于在有癥狀或無癥狀對象中揭示高胃酸分泌量從而降低如消化性潰瘍疾病、胃癌和食道癌的風(fēng)險(xiǎn)的可靠的診斷。
      [0011]更確切地說,依據(jù)本發(fā)明的用途主要特征在于,權(quán)利要求1的特征部分中所陳述的內(nèi)容。
      [0012]接下來,本發(fā)明通過本發(fā)明的以下詳細(xì)說明和實(shí)施方案進(jìn)行更透徹地描述。
      [0013]本發(fā)明的詳細(xì)的說明和實(shí)施方案
      本發(fā)明涉及胃泌素-17作為用于篩查無癥狀對象和檢查具有癥狀的對象以便查出健康的對象和因幽門螺桿菌感染或自身免疫疾病患有萎縮性胃炎的對象的生物標(biāo)志物的用途??赏ㄟ^測量幽門螺桿菌抗體的水平揭示幽門螺桿菌的感染。
      [0014]生物標(biāo)志物胃泌素-17 (P-G-17)提供了用簡單的驗(yàn)血診斷胃竇的萎縮性胃炎的獨(dú)特機(jī)會(huì)。P-G-17是胃腸道最重要的肽類激素之一,在多種功能中發(fā)揮作用。G-17由胃竇中的胃泌素細(xì)胞(G細(xì)胞)專有地分泌,代表循環(huán)中總胃泌素濃度的一部分。總胃泌素中的G-17部分可通過胃泌素-17高級ELISA檢測試劑盒(Gastrin-17 Advanced ELISA TestKit) (B1hit目錄號601 035)高特異性地進(jìn)行測量。
      [0015]當(dāng)休眠時(shí),胃竇中的G-細(xì)胞僅分泌少量的G-17激素。在生理學(xué)蛋白刺激(“肉排刺激”或蛋白刺激)后,或當(dāng)胃中酸分泌減少、低或沒有時(shí),達(dá)到最大分泌。由于胃竇萎縮(即,腺缺失),G-細(xì)胞的數(shù)量減少,從而基礎(chǔ)的和餐后的胃泌素的分泌都降低。
      [0016]P-G-17 ELISA方法特異性針對“酰胺化”G_17分子。G_17肽是胃泌素/縮膽囊肽家族的最重要的成員,它調(diào)節(jié)上胃腸道的生理機(jī)能。這種肽是生物活性最強(qiáng)的胃泌素肽,以生物活性第二強(qiáng)的胃泌素G-34的6倍高的效力刺激胃酸分泌。G-17特異性檢測允許在沒有背景噪音和與G-34肽或同樣源自不同于G-細(xì)胞的來源的其它胃泌素片段的交叉反應(yīng)情況下,評估胃竇G-細(xì)胞的數(shù)量和功能。G-17單克隆抗體也適合于福爾馬林固定的石蠟包埋的樣本的IHC分析。作為參考,目前在大多數(shù)醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室中使用的胃泌素測定法測量總的胃泌素(即所有生物活性胃泌素肽)的水平。
      [0017]如所知道的,幽門螺桿菌感染是引起慢性胃炎的最重要的原因。另一個(gè)眾所周知的引起胃炎和嚴(yán)重的AG(萎縮性胃炎)的原因是自身免疫機(jī)制,其也可以被幽門螺桿菌感染激活。幽門螺桿菌的ELISA檢測通常用血漿樣本實(shí)施。該檢測基于使用吸附于微板上的純化的幽門螺桿菌抗原和用辣根過氧化物酶(HRP)標(biāo)記的檢測抗體進(jìn)行的酶免疫測定技術(shù)。
      [0018]胃泌素-17檢查和相關(guān)生物標(biāo)志物
      基于通過胃鏡檢查和活檢標(biāo)本檢查進(jìn)行的對比研究,已證實(shí)該創(chuàng)新的生物標(biāo)志物檢測劑胃泌素-17(G-17)和必要時(shí)幽門螺桿菌IgA和IgG抗體彼此互補(bǔ)以便形成診斷組。幽門螺桿菌IgA和IgG抗體是幽門螺桿菌感染的標(biāo)志物,在禁食血樣中通常測得的G-17的水平是胃竇粘膜的功能和結(jié)構(gòu)的標(biāo)志物。將定制的GastroSoft計(jì)算機(jī)程序用于胃泌素_17檢查結(jié)果的解釋。為獲得全部益處,重要的是要注意從相同血液(血漿)樣本中測定胃泌素-17生物標(biāo)志物作為小組(panel),任選應(yīng)用GastroSoft以幫助解釋結(jié)果。
      [0019]胃泌素-17檢查意圖用于安全、道德且節(jié)約成本地診斷和篩查消化不良、幽門螺桿菌感染和萎縮性胃炎及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)(10-21)。這些風(fēng)險(xiǎn)包括胃和食道癌、消化性潰瘍疾病和維生素B12、鐵、鋅和鈣的缺乏。胃泌素-17也有助于評估胃食管反流疾病(GERD)及其并發(fā)癥的發(fā)展,例如侵蝕性食道炎和巴雷特(Barrett)食道,其可導(dǎo)致食道癌。胃泌素_17適合于診斷萎縮性胃炎以及適于指示引起萎縮性胃炎的原因。如果基于G-17水平被診斷出患有萎縮性胃炎的患者并不患有且從未患有幽門螺桿菌感染(幽門螺桿菌IgA和IgG抗體檢測和既往病史),萎縮性胃炎很可能由自身免疫疾病所引起。
      [0020]通過胃泌素-17檢查進(jìn)行的胃竇粘膜的功能和結(jié)構(gòu)的評估極其重要,原因是萎縮性胃炎在多數(shù)情況下始于尾區(qū)胃(胃竇和其角),從此處它可向上延伸至胃體。低G-17和幽門螺桿菌IgA和IgG的抗體是胃竇萎縮性胃炎的生物標(biāo)志物。具有幽門螺桿菌感染和低G-17的患者患有萎縮性的胃竇炎和/或特征為高酸分泌量和消化性潰瘍疾病的高風(fēng)險(xiǎn)的所謂支配性胃竇炎(antral predominant gastritis)。由于胃竇中癌前損傷或早期癌癥的增加的風(fēng)險(xiǎn),這些患者應(yīng)該進(jìn)行胃鏡檢查和活檢樣本檢測。這些患者也可能處于發(fā)生GERD(胃食管反流疾病)及其并發(fā)癥(巴雷特食道和食道癌)的增加風(fēng)險(xiǎn)中。
      [0021]術(shù)語“生物標(biāo)志物”在本文中意指在生物體的生物化學(xué)過程、化合物或細(xì)胞器中發(fā)生的可測量的變化。引起這樣的變化的原因可能是例如諸如幽門螺桿菌感染或萎縮性胃炎等疾病。
      [0022]依據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案,將胃泌素-17作為生物標(biāo)志物用于制造用于篩查無癥狀的對象(即,人)或檢查具有指示幽門螺桿菌感染和/或萎縮性胃炎的癥狀和/或生物標(biāo)志物的對象的方法中的檢測劑。該方法優(yōu)選包括從生物樣本(優(yōu)選為采集自所述對象的血液、血漿或血清樣本)中定量測量胃泌素-17的濃度(基礎(chǔ)的和/或刺激的),并將獲得的值與指示健康胃粘膜的預(yù)定參考范圍相比較。從所述生物樣本中定量測量幽門螺桿菌抗體(HPAB)的水平也可能是有益的。此外,該方法優(yōu)選包括定量測量選自選項(xiàng)a)-e)的濃度和水平:
      a)胃泌素-17B(基礎(chǔ)的)或/和胃泌素-17S (刺激的);
      b)胃泌素-17B和幽門螺桿菌IgG;
      c)胃泌素-17B、幽門螺桿菌IgG和IgA;
      d)胃泌素-17B、胃泌素-17S和幽門螺桿菌IgG; e)胃泌素-17B、胃泌素-17S、幽門螺桿菌IgG和IgA。
      [0023]依據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案,將所述胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體用作生物標(biāo)志物用于揭示高胃酸分泌量和隨之發(fā)生的消化性潰瘍疾病的風(fēng)險(xiǎn)。另外,胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體優(yōu)選用于在有癥狀或無癥狀的對象中降低消化性潰瘍疾病和/或胃癌和/或GERD (胃食管反流疾病)及其并發(fā)癥:巴雷特食道和食道癌的風(fēng)險(xiǎn)。
      [0024]基于本發(fā)明的結(jié)果,如果所述樣本中胃泌素-17的濃度接近于參考范圍的下限或低于參考范圍或者接近于參考范圍的上限或高于參考范圍,該檢查就指示萎縮性胃炎。
      [0025]接下來,更透徹地描述了基于來自胃泌素-17檢查的結(jié)果的診斷分類。
      [0026]基于胃泌素-17檢查的診斷分類和結(jié)果及其典型值不具有指示自身免疫疾病的癥狀和/或生物標(biāo)志物的對象,即健康胃粘膜:
      ? HP抗體水平(HPAB)陰性(〈30EIU)
      ?胃泌素-17B (禁食):1-7 pmol/1 ?胃泌素-17S (刺激的):3-30 pmol/1 非萎縮性(HP)胃竇炎:
      ?增加的HPAB水平O30EIU)
      ?胃泌素-17B正常(1-7 pmol/1)或增加(因感染)
      萎縮性胃竇炎:
      ?增加的HPAB水平O30EIU)
      ?胃泌素-17B 低(〈lpmol/1)
      ?胃泌素-17S低,不增加超過參考值(3pmol/l)
      萎縮性胃體炎(atrophic corpus gastritis):
      ?增加的或正常的HPAB水平(<30EIU,HP可缺失)
      ?胃泌素-17B增加(>7pmol/l)(來自無酸的胃體的反饋)
      ?胃泌素-17S非必需
      萎縮性泛胃炎(PANGASTRITIS)(胃竇和胃體兩者):
      ?增加的或正常的HPAB水平(<30EIU,HP可缺失)
      ?胃泌素-17B 低(〈lpmol/1)
      ?胃泌素-17S不增加超過參考值(3pmol/l)
      因此基于以上,胃泌素-17檢測僅僅不能區(qū)分萎縮性胃竇炎和萎縮性泛胃炎間的狀態(tài),因?yàn)樵谶@兩者中基于萎縮的胃竇,結(jié)果是相似的。從現(xiàn)有技術(shù)已知GastroPanel?將這兩種情況區(qū)分開,因?yàn)樗苯佑蒙飿?biāo)志物PGI和PGII測量胃體的活性。但是,胃泌素-17直接測量胃竇的活性和間接測量胃體的活性(不存在生物標(biāo)志物PGI和PGII的情況下),因而提供更便宜的檢測和更簡單的分析。
      [0027]因此,依據(jù)一個(gè)實(shí)施方案,依據(jù)本發(fā)明的胃泌素-17檢查直接測量胃竇粘膜的活性。此外,該檢查基于胃竇和胃體之間的生理正反饋和負(fù)反饋機(jī)制給出關(guān)于胃體的活性的間接信息。增加的HPAB值(30EIU以上)通常指示幽門螺桿菌感染。
      [0028]胃泌素-17檢查結(jié)果及其解釋
      將胃泌素-17檢查結(jié)果用定制的GastroSoft程序進(jìn)行解釋,該程序直接將檢測結(jié)果歸類至先前提及的分類之一。另外,最終的診斷需要來自醫(yī)療人員的輸出,因?yàn)閷τ谕ㄟ^胃泌素-17檢查獲得的部分結(jié)果存在超過一種臨床診斷選項(xiàng)。
      [0029]1) HPAB水平正常和G-17B正常:
      ?1.1.健康的胃粘膜
      2)增加的HPAB水平和正常或增加的G-17B:
      ?2.1.胃竇中淺表性HP-感染
      ?2.2.胃體中淺表性HP-感染
      3)增加的或正常的HPAB水平和增加的G-17B:
      ?3.1.萎縮性胃體炎(無酸胃、HP+或HP-)
      ?3.2.PP1-藥物療法(無酸/低酸胃)(HP-)
      4)增加的HPAB和低G-17B:
      ?4.1.在胃體中高酸分泌(負(fù)反饋)
      ?4.2.萎縮性胃竇炎(G細(xì)胞缺失)
      ?4.3.萎縮性泛胃炎(胃竇和胃體都萎縮)
      5)增加的HPAB水平以及低的G-17S分泌:
      ?5.1.萎縮性胃竇炎(G細(xì)胞缺失)
      ?5.2.萎縮性泛胃炎(胃竇和胃體都萎縮)
      診斷后續(xù)措施
      因?yàn)樵谀承┣闆r(以上選項(xiàng)2.1-5.2)中,胃泌素-17檢查結(jié)果可涉及不止一種實(shí)際臨床情況,需要進(jìn)行少量簡單的后續(xù)措施以便終止于最后的診斷:
      選項(xiàng)2:
      ?該差異在臨床上并不顯著,因而HP-根除治療在兩種情況下都是充足的措施。
      [0030]選項(xiàng)3:
      ?從既往病癥信息中詢問PPI藥物療法,如果有必要應(yīng)該闡明哪些區(qū)分情況3.1和
      3.2。
      [0031].HP根除治療(成功)根除感染,G-17變?yōu)檎#瑥亩C實(shí)情況2.1。
      [0032]選項(xiàng)4:
      ?低的G-17B通過進(jìn)行G-17S而確認(rèn),籍此低的值確定為情況4.2。
      [0033]?備選地,試驗(yàn)1-2周的PPI藥物療法,如果G-17恢復(fù)正常,將情況4.3和4.3排除,籍此證實(shí)為情況4.1。
      [0034]選項(xiàng)5:
      ?僅用胃泌素-17檢查進(jìn)行區(qū)分是不可能的。
      [0035]?進(jìn)行GastroPanel-檢測,證實(shí)或排除情況5.2。
      [0036]?進(jìn)行胃鏡檢查,用活檢證實(shí)診斷。
      [0037]胃竇萎縮和高酸分泌.胃泌素-17檢查通常對禁食血漿樣本實(shí)施(例如在22中)。如果患有幽門螺桿菌感染和低G-17的患者不想進(jìn)行侵入性胃鏡檢查,可通過測定血漿中蛋白刺激的G-17的濃度外加禁食胃泌素-17檢查確認(rèn)或排除
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